Samenvatting

Trastuzumab emtansine, T-DM1, (Kadcyla^®) is een van de eerste antibody-drug-conjugates (ADC’s) die klinisch hun intrede doen. ADC’s vormen een nieuwe klasse van oncolytica, waarbij een klassiek cytostaticum, gekoppeld via een ‘linker’ aan een antilichaam, doelgericht naar de tumor(en) wordt getransporteerd. Gemeten met de gangbare uitkomstmaten als mediane progressie vrije overleving of totale mediane overleving, is de effectiviteit van T-DM1 op basis van de eerste gegevens, beter dan de gebruikelijke behandeling. Mede gezien het relatief milde bijwerkingenprofiel van T-DM1 lijkt dit oncolyticum een meerwaarde te hebben.

S. Croes*, L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

* Dr. Sander Croes is verbonden als ziekenhuisapotheker aan de apotheek van het Maastricht Universitair Medisch Centrum met als aandachtsgebied oncologie.

Pharma Selecta 2013 (november) nr 13

Abstract

Trastuzumab emtansine, T-DM1 (Kadcyla^®), is one of the first antibody-drug conjugates (ADCs) to be in clinical use. ADCs are a new class of anticancer drugs by which a cytostatic agent is linked by a €˜linker€™ to an antibody, to enable its targeted delivery to tumour cells. Preliminary data show that T-DM1 is more effective than usual treatments in terms of median overall survival or median progression-free survival. Given its relatively mild side effect profile, T-DM1 would seem to be a very promising cytostatic agent. 

Pharm Sel 2012;29:75-77.

Inleiding

Ondanks veel intensief onderzoek is een gunstige prognose voor kankerpatiënten over het algemeen nog matig.¹ De klassieke cytotoxische antikankermiddelen zijn gericht op het ontregelen van stappen in de celcyclus of van routes die de normale celgroei en maligne transformatie sturen.² Deze oncolytica maken geen expliciet onderscheid tussen kankercellen en normale cellen. Dit gebrek aan specificiteit is de reden voor de toxiciteit van deze middelen / ze kunnen daarom vaak slechts in suboptimale doses gebruikt worden. Onderzoek werd daarom gericht op meer specifiek aangrijpende middelen. Sinds de negentiger jaren zijn monoklonale antilichamen als eerste vorm van doelgerichte (targeted) therapie verschenen. Deze middelen hebben als voordeel dat zij specifiek binden aan het target antigeen. Nadelen van de antilichamen zijn echter de slechte penetratie in de tumor, resistentieontwikkeling en de geringe cytotoxiciteit. Door antilichaam gemedieerde therapie doodt kankercellen niet direct, maar door middel van een indirect mechanisme. De binding met antigeen leidt tot herkenning van de kankercel door het immuunsysteem, maar kan ook eiwitten op de celmembraam van kankercellen uitschakelen die de groei stimuleren, met cytotoxiciteit tot gevolg of het in gang zetten van apoptose. De combinatie van cytotoxische middelen met antilichamen lijkt daarom zeer interessant: antibody-drug-conjugates.^{1 3}

Het concept is het selectief transporteren van zeer cytotoxische middelen naar de kankercel, zodat het therapeutisch venster veel groter wordt. Er worden zeer sterke cytotoxinen toegepast die op de microtubulus of op DNA aangrijpen. Deze worden gebonden aan specifieke antilichamen (meestal IgG1) via een €˜linker€™. Van belang is dat de link tussen cytotoxische middel en antilichaam stevig genoeg is om het vrijkomen tijdens transport in het lichaam te verhinderen, maar wel loslaat in de kankercel en daar de cytotoxische stof afgeeft. Er zijn verschillende soorten linkers, zoals de hydrazon, disulfide, peptide en de thioether linker. De laatste jaren is met dit concept grote vooruitgang geboekt, vooral doordat de koppeling tussen antilichaam en cytostaticum aanzienlijk is verbeterd. Onlangs is een nieuw oncolyticum, dat op dit uitgangspunt is gebaseerd, na een versnelde registratieprocedure door de FDA geregistreerd.⁴ De registratieaanvraag bij de EMA is in behandeling. Het gaat om het trastuzumab emtansine (T-DM1) onder de merknaam Kadcyla^® van de fabrikanten Genentech en Hofmann-LaRoche. T-DM1 is een conjugaat van een HER2-antilichaam en een microtubulusremmer. De indicatie is de behandeling van HER2-positief gemetastaseerd borstkanker bij patiënten die eerder alleen of in combinatie met trastuzumab en een taxaan behandeld zijn. De patiënten moeten eerder therapie hebben gehad voor gemetastaseerde borstkanker of een recidief van de ziekte hebben gedurende of binnen zes maanden na voltooien van de adjuvante therapie. HER2-eiwit-overexpressie of amplificatie van het HER2-gen is aanwezig bij vijftien tot twintig procent van de invasieve mammacarcinomen.

In dit artikel wordt de farmacologie en de plaats van trastuzumab emtansine besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Trastuzumab emtansine is een conjugaat van een HER2-antilichaam en een cytotoxine. Het antilichaam is gehumaniseerd anti-HER2-IgG1, trastuzumab. Het cytotoxine, mertansine (DM1) genaamd, is een klein molecuul dat fungeert als een microtubulusremmer. In combinatie met de linker noemt men het emtansine. Na binding aan het subdomein-IV van de HER2-receptor, wordt trastuzumab emtansine geïnternaliseerd en ondergaat vervolgens lysosomale degradatie, hetgeen resulteert in intracellulaire afgifte van DM1 bevattende cytotoxische katabolieten. Binding van DM1 aan tubuline maakt het tubulinenetwerk van de cel kapot, wat leidt tot het tot stilstand komen van de celcyclus en apoptotische celdood.⁵

Kinetiek 

Maximumconcentraties aan het einde van de infusie van T-DM1 en DM1 waren respectievelijk 83,4 en 4,61 ng/ml. Het centraal distributievolume was 3,13 L, de halfwaardetijd ongeveer vier dagen. DM1 wordt gemetaboliseerd door CYP 3A4 en -5. De farmacokinetiek wordt niet beïnvloed door lichte tot matige vermindering van de nierfunctie (CLcr >30 ml/min). Leeftijd en ras beïnvloeden de kinetiek niet.⁵

Klinische studies 

Er is één groot gerandomiseerd fase 3 open-label multicenter onderzoek (EMILIA) gepubliceerd.⁶ Geïncludeerd werden 991 patiënten met HER2-positieve, inoperabele, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die eerder behandeld waren met trastuzumab en een taxaan. Patiënten kregen (1:1) of T-DM1 of lapatinib plus capecitabine als tweedelijnsbehandeling. Primaire eindpunten waren progressievrije overleving, overleving en veiligheid. Demografische eigenschappen en ziektekenmerken van de groepen kwamen overeen. De behandeling met T-DM1 verbeterde significant de mediane progressievrije overleving in vergelijking met lapatinid + capecitabine: respectievelijk 9,6 tegen 6,4 maanden. Hazard ratio 0,65 (95% CI 0,55-0,77; p<0,001). De mediane overleving bereikte de stopgrens van de studie voor effectiviteit bij de tweede tussentijdse analyse: 30,9 versus 25,1 maanden. Hazard ratio voor overlijden was 0,68 (95% CI 0,55-0,85; p<0,001). Ernstige bijwerkingen werden gezien bij 88 patiënten (18%) van de lapatinib + capecitabinegroep en bij 76 patiënten van de T-DM1-groep. De incidentie van bijwerkingen van graad 3 of hoger waren in de lapatinib + capecitabinegroep hoger dan in de T-DM1-groep: 57 tegen 40,8%.² Hierbij moet wel de volgende kanttekening worden gemaakt. Vanwege het bijwerkingenprofiel wordt de combinatie van lapatinib plus capecitabine in Nederland nauwelijks toegepast. De hier gebruikte schema€™s worden geassocieerd met minder bijwerkingen. Tevens bevatten ze continue HER-2-blokkade met trastuzumab, waardoor de vergeleken effectiviteit van T-DM1 in deze studie mogelijk een te rooskleurig beeld geeft. 

Er wordt ook onderzoek gedaan naar de eerstelijnsbehandeling, waarvoor T-DM1 (nog) niet is geregistreerd. Voor deze behandeling van gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom heeft een directe vergelijking plaatsgevonden door Hurvitz et al. tussen de gangbare keuze van docetaxel + trastuzumab versus T-DM1.⁷ In deze studie toonde men een verbetering aan in de mediane progressievrije overleving: respectievelijk 9,2 versus 14,2 maanden; hazard ratio 0,59 (95% CI 0,36-0,97). Na 23 maanden onderzoek viel de mediane overleving nog niet vast te stellen. Het percentage overleden patiënten was in beide groepen ongeveer 20%. Ernstige bijwerkingen kwamen substantieel minder voor in de T-DM1-groep: graad 3 en 4 bijwerkingen kwamen bij respectievelijk 46,4 en 5,8% van de patiënten met T-DM1 voor en respectievelijk bij 90,9 en 57,6% van de behandelden met docetaxel plus trastuzumab. Trombocytopenie en verhoogde leverenzymwaarden waren de enige bijwerkingen die vaker voor kwamen bij T-DM1, echter deze waren beheersbaar en niet (zeer) ernstig van aard. 

Momenteel loopt er wereldwijd nog een andere eerstelijnsstudie bij vrouwen met HER2-positief gemetastaseerd mammacarcinoom, de MARIANNE-studie, waarin T-DM1 plus pertuzumab vergeleken wordt met trastuzumab plus een taxaan.^{8 9} 

Bijwerkingen 

Bijwerkingen zijn beschreven in de EMILIA-studie.⁶ 

Neutropenie (6,7%), anemie (14,3%) en trombocytopenie (31,2%); linker ventrikel dysfunctie 1,8%; oogklachten (3,3-4,5%); maagklachten (9,2-39,8%); vermoeidheid 36,3%; infusie gerelateerde reactie 1,4% en blaasontsteking 9,4%; stijging leverenzymen (28,8%); hypokaliemie 10,2%; spierpijn (14,1-36,1%); duizeligheid en hoofdpijn (8-28,2%); dyspneu en hoesten (tot 22,5%); jeuk en uitslag (tot 11,6%).⁵

Interacties

Er zijn geen interactiestudies gedaan. In vitro onderzoeken wijzen op metabolisme van DM1 door CYP3A. Gelijktijdig gebruik van CYP3A-remmers wordt daarom afgeraden.⁵

Contra-indicaties 

Er worden geen contra-indicaties aangegeven.⁵ Vanzelfsprekend geldt een contra-indicatie voor overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de injectie.

Zwangerschap en lactatie

T-DM1 valt onder zwangerschapscategorie D (FDA: onveilig, maar de voordelen van gebruik kunnen opwegen tegen de risisco€™s). 

Het is onbekend of T-DM1 wordt uitgescheiden in de moedermelk maar van IgG is uitscheiding in de moedermelk bekend.⁵ Borstvoeding wordt niet aangeraden bij gelijktijdig gebruik van T-DM1.

Handelspreparaat, dosering en prijs 

Kadcyla^® wordt geproduceerd door Genentech en Hoffmann-LaRoche in injectieflacons met 100 of 160 mg als een gevriesdroogd poeder voor injecties. De dosering is maximaal 3,6 mg/kg per intraveneus infuus eenmaal per drie weken. De eerste infusie moet in 90 minuten worden toegediend. De patiënten moeten tijdens de infusie en 90 minuten daarna worden geobserveerd in verband met infusie gerelateerde reacties. Volgende infusies kunnen in 30 minuten worden toegediend gevolgd door 30 minuten observatie. In het geval van een infusie gerelateerde reactie moet de infusie worden gestopt. Schema€™s voor dosisreductie ingeval van bijwerkingen worden aangegeven in de prescribing information.⁵

T-DM1 moet met aseptisch toedieningsgereed worden gemaakt door middel van reconstitutie met water voor injecties tot een basisoplossing van 20 mg/ml. De benodigde hoeveelheid basisoplossing wordt toegevoegd aan een infusiezak van 250 ml NaCl 0,9%. Geen glucose 5% gebruiken! De oplossing kan uiterlijk vier uur in de koelkast bewaard worden. Toediening moet plaatsvinden via een 0,2 micron polyethersulfonfilter dat geen eiwit absorbeert.⁵

Wat de prijs wordt is nog niet bekend.

Andere middelen in ontwikkeling

De tot dusver eerste positieve resultaten, geboekt met T-DM1, hebben aanleiding gegeven tot verdere ontwikkeling van nieuwe ADC€™s. Momenteel zitten er ongeveer 25 van deze middelen voor diverse oncologische aandoeningen in de pijplijn.³

Conclusies

T-DM1 is een veelbelovend middel voor patiënten met gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom. De effectiviteit lijkt op basis van de eerste gegevens beter te zijn dan bij van de gangbare behandeling. Mede gezien het milde bijwerkingenprofiel van T-DM1, ziet het ernaar uit dat dit oncolyticum een meerwaarde oplevert, òf het is op zijn minst een goed alternatief voor de gangbare therapie. 

Literatuur

1Iyer U, Kadambi V. Antibody drug conjugates - Trojan horses in the war on cancer. J Pharmacol Toxicol Methods 2011;64:207-212.

2www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.

3Lambert J. Drug-conjugated antibodies for the treatment of cancer. Br J Clin Pharmacol 2012;76:248-262.

4Ballantyne A, Dhillon S. Trastuzumab emtansine: first global approvement. Drugs 2013;73:755-765.

5Kadcyla^® full prescribing information. Genentech. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/125427lbl.pdf. Benaderd 11-08-2013.

6Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab emtansine for Her2-positive avanced breast cancer. New Engl J Med 2012;367:1783-1791.

7Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, Bianchi GV, Lu J, Vinholes J, Guardino E, Song C, Tong B, Ng V, Chu YW, Perez EA. Phase II randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2013;31:1157-1163.

8A Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Plus Pertuzumab/Pertuzumab Placebo Versus Trastuzumab [Herceptin] Plus a Taxane in Patients With Metastatic Breast Cancer (MARIANNE). 
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01120184.

9Hurvitz SA, Kakkar R. The potential for trastuzumab emtansine in human epidermal growth factor receptor 2 positive metastatic breast cancer: latest evidence and ongoing studies. Ther Adv Med Oncol 2012;4(5):235-245.