Samenvatting

Linaclotide (Constella^®) is een nieuw geneesmiddel voor de symptomen van het prikkelbaredarmsyndroom met obstipatie. Linaclotide werkt volgens een geheel nieuw werkingsmechanisme. Uit twee klinische fase 3-onderzoeken blijkt dat linaclotide significant beter werkzaam is dan placebo. Een vergelijking met de bestaande middelen, die overigens beperkt in aantal zijn, ontbreekt echter. De belangrijkste bijwerking is diarree. De andere bijwerkingen zijn mild. Voor een definitieve plaatsbepaling van linaclotide is er meer onderzoek en is er ook meer ervaring nodig.

L.M.L. Stolk en S.F. Harkers-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (juni) nr 16

Abstract

Linaclotide is a new drug for the treatment of the symptoms of irritable-bowel syndrome (IBS) accompanied by constipation. It has a novel mechanism of action. Two, phase III studies have shown linaclotide to be significantly more effective than placebo; however, there have been no comparisons with the limited number of drugs that are currently available. The most important side effect is diarrhoea; other side effects are mild. More needs to be known about linaclotide before its role in the treatment of IBS plus constipation can be established. 

Pharm Sel 2012;29:42-44.

Inleiding

Het prikkelbare darmsyndroom (irritable-bowel syndrome; IBS) is een aandoening die vaak met pijnlijke spasmen van de darmen gepaard gaat. Het ziektebeeld is moeilijk te definiëren en een goed inzicht in het ontstaansmechanisme ontbreekt. Hetzelfde geldt ook voor de diagnostiek en de therapie.¹ Er worden drie subtypen onderscheiden: IBS met diarree (IBS-D), IBS met constipatie (IBS-C) en het gemengde type IBS (IBS-M).² De incidentie is 10-15% in de Noord-Amerikaanse en Europese bevolking.² IBS is meer prevalent bij vrouwen en de diagnose wordt meestal voor het vijftigste levensjaar gesteld. Er is sprake van het prikkelbaredarmsyndroom als een patiënt gedurende langere tijd intermitterend of continu buikpijn heeft met een of meer van de volgende klachten: een opgeblazen gevoel in de buik, een wisselend ontlastingspatroon, slijm in de ontlasting zonder bloedbijmenging, flatulentie en, bij palpatie, een drukpijnlijke colon.¹ De diagnose is moeilijk te stellen en wordt bepaald door symptomen bij de patiënt, waarbij de ‘Rome 2-criteria’ worden toegepast.³ Farmacotherapie is symptomatisch: als pijnstiller wordt diclofenac toegepast. Verder worden er spasmolytica gebruikt: musculotrope spasmolytica zoals mebeverine en anticholinergica zoals butylscopolamine. Onlangs is er een geheel nieuw geneesmiddel ontwikkeld en geregistreerd, linaclotide (Constella^®), dat is geïndiceerd bij de symptomatische behandeling van een matige tot ernstige vorm van het prikkelbare darmsyndroom met constipatie (IBS-C) bij volwassenen.^{3 4 6} In dit artikel worden de farmacologie en de plaats in de therapie met linaclotide besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Linaclotide is een guanylaatcyclase-C-receptoragonist (GC-C-receptoragonist) met een viscerale, analgetische en secretorische werking. Linaclotide is een uit 14 aminozuren bestaand peptide. Zowel linaclotide als de metaboliet bindt zich aan de GC-C-receptor op het luminale oppervlak van het darmepitheel. De activering van GC-C leidt tot verhoogde concentraties van cyclisch guanosinemonofosfaat, hetgeen vermindering van de pijn en een versnelde darmpassage tot gevolg heeft.^{3 4 5}

Kinetiek

Linaclotide was na therapeutische, orale doses minimaal detecteerbaar en er konden geen standaard farmacokinetische parameters worden berekend. In de twee belangrijkste fase 3-onderzoeken waarbij linaclotide eenmaal daags werd gegeven in een dosis van 290 microgram, kon bij slechts twee van de achttien patiënten twee uur na de initiële dosis linaclotide gedetecteerd worden (0,241-0,239 ng/ml).^{6 7} Linaclotide wordt lokaal in het maagdarmkanaal gemetaboliseerd tot zijn actieve metaboliet destyrosine. Linaclotide bleek bij in vitro onderzoek geen invloed uit te oefenen op transporteiwitten en CYP450-enzymen.

De kinetiek bij een verminderde lever- en nierfunctie is in verband met de geringe absorptie niet onderzocht.^{3 4 5}

Klinische studies 

De effectiviteit van linaclotide is onderzocht in twee grote, onlangs gepubliceerde fase 3-trials.^{6 7} 

In een twaalf weken durende placebo gecontroleerde trial bij 803 IBS-C patiënten is linaclotide 290 microgram (406 patiënten) eenmaal daags per os vergeleken met placebo (397 patiënten).⁶ Het primaire eindpunt voor een responder was het FDA-eindpunt. Dit betekent dat er gedurende ten minste 50% van de behandelweken sprake moest zijn van zowel meer dan 30% vermindering van pijnscore van de ergste buikpijn als van een toename van een of meer complete, spontane ontlastingen per week. Van de met linaclotide behandelde patiënten voltooiden 312 en van de placebogroep 335 het onderzoek van twaalf weken. Het FDA-eindpunt werd bereikt door 33,6% van de patiënten in de linaclotidegroep en door 21,0% van de placebopatiënten (p<0,0001). Het number needed to treat (NNT) was 8 (CI 5,4-15,5). Na de behandelperiode was er een gerandomiseerde withdrawal period. Van de linaclotidepatiënten kregen er 158 linaclotide en 154 placebo toegediend. De 335 placebopatiënten kregen allemaal linaclotide. Bij de placebopatiënten die linaclotide kregen, nam de buikpijn af en het aantal spontane ontlastingen toe. Bij de patiënten die het gebruik van linaclotide continueerden, bleef de eerder waargenomen verbetering van de symptomen bestaan. Maar bij de linaclotidepatiënten die overgingen op placebo keerden de symptomen terug. Deze werden echter niet erger dan voor de start van het onderzoek. Als bijwerking kwam diarree het vaakst voor. Dit was bij 5,7% van de deelnemers in de linaclotidegroep en bij 0,3% in de placebogroep aanleiding om te stoppen.

In een tweede, zesentwintig weken durende studie werd linaclotide 290 microgram eenmaal daags in vergelijking met placebo onderzocht bij 805 IBS-C patiënten, 402 in de linaclotidegroep en 403 in de placebogroep.⁷ Uiteindelijk voltooiden respectievelijk 294 en 305 patiënten de studie. Het FDA-responder-eindpunt werd bereikt bij 32,4% van de patiënten in de linaclotidegroep en bij 13,2% van de patiënten in de placebogroep (p<0,0001). Het NNT was 5,1 (CI 4,0-7,3). De bijwerkingen waren in beide groepen gelijk, met uitzondering van diarree. In de linaclotidegroep stopten 4,5% van de patiënten en in de placebogroep 0,2%, steeds vanwege de diarree. In beide studies zijn in de berekeningen ook de uitvallers meegenomen (intention to treat analysis).

Bijwerkingen

Linaclotide werd in gecontroleerde klinische onderzoeken aan 1166 patiënten toegediend. Zeer vaak (meer dan 10%) kwam diarree voor. Vaak (>1%) kwamen buikpijn, winderigheid, virale gastro-enteritis en duizeligheid voor.⁴

Interacties

Er is geen onderzoek gedaan naar interacties tussen linaclotide en andere geneesmiddelen. Linaclotide is zelden aantoonbaar in plasma en in vitro onderzoek gaf geen wisselwerking te zien met CYP450-enzymen en transporteiwitten.⁴

Contra-indicaties 

Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of een van de hulpstoffen.⁴

Bijzondere voorzorgen

Linaclotide is niet onderzocht bij chronische ontstekingsaandoeningen zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn en gebruik bij deze patiënten wordt afgeraden. Bij langdurige diarree (langer dan een week) moet er advies worden ingewonnen en met linaclotide worden gestopt.⁴

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens over de werking van linaclotide bij zwangerschap. De resultaten van dieronderzoek wijzen niet op schadelijke effecten. Uit voorzorg wordt aangeraden het gebruik bij zwangerschap te vermijden. Aangezien de systemische blootstelling van linaclotide minimaal is, is uitscheiding in de moedermelk niet waarschijnlijk. Dit is echter niet onderzocht. Uit voorzorg wordt gebruik bij borstvoeding ontraden.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Linaclotide wordt in de handel gebracht door Almirall in capsules van 290 g onder de merknaam Constella^®. De dosering is eenmaal daags een capsule. Artsen dienen regelmatig de behoefte aan verdere behandeling te evalueren. Indien een patiënt na vier weken behandeling geen verbetering vertoont, moet de patiënt opnieuw worden onderzocht en voordelen en nadelen van verdere behandeling worden afgewogen. De prijs is op dit moment nog niet bekend.

Conclusies

Het arsenaal aan geneesmiddelen bij het prikkelbaredarmsyndroom is zeer beperkt. Linaclotide is een nieuw geneesmiddel met een geheel nieuw werkingsmechanisme. Uit klinische onderzoeken blijkt dat linaclotide significant beter werkzaam is dan placebo. Vergelijking met het beperkte aantal bestaande middelen ontbreekt echter. De bijwerkingen zijn mild. Diarree komt als bijwerking het meest voor. Meer onderzoek en ervaring zijn voor een meer definitieve plaatsbepaling noodzakelijk.

Literatuur

1 www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.

2 Wensel T, Luthin D. Linaclotide: a novel approach to the treatment of irritabel bowel syndrome. Ann Pharmacother 2011;45;1535-1543.

3 Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain. Gut 1999;45:(Suppl 2):1143-1147.

4 Constella^®. Summary of product characteristics.

5 McWilliams V, Whiteside G, McKeage K. Linaclotide first global approval. Drugs. 2012;72:2167-2175.

6 Rao S, Lembo A, Shiff S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrom with constipation. Am J Gastroenterology 2012;107:1714-1724.

7 Chey W, Lembo A, Lavins B et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterology 2012;107:1702-1712.