Samenvatting

Bij diabetes type 1 en type 2 is aangetoond dat insuline degludec (Tresiba^®) ten minste even effectief is als insuline glargine. De bewijskracht hiervan is mager, aangezien deze gelijke werkzaamheid gebaseerd is op enkele open label non-inferiority studies. De werkzaamheid van insuline degludec gedurende minimaal 42 uur zou een voordeel kunnen zijn doordat minder vaak doseren tot een gebruiksvriendelijker product zou kunnen leiden. Het advies bij insuline degludec is echter om dagelijks te doseren, waardoor een potentieel voordeel niet tot uiting komt in een gebruiksvriendelijker product.

L.I. van de Ven en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder mede verantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (juni) nr 15

Abstract

Insulin degludec (Tresiba^®) is at least as effective as insulin glargine for the treatment of type 1 and type 2 diabetes. The evidence for this is meagre, coming as it does from a couple of open-label, non-inferiority studies. Insulin degludec is active for minimally 42 hours, which could be an advantage because the need for less frequent dosing could make treatment more user friendly. However, it is recommended that insulin degludec be administered daily, thereby removing the potential advantage of a user friendly product.

Pharm Sel 2012;29:39-41.

Inleiding

De behandeling van patiënten met diabetes mellitus is erop gericht de complicaties op korte termijn (zoals het normaliseren van hypo- of hyperglykemie) en lange termijn (hart- en vaatziekten en nefro-, retino- en neuropathie) te voorkomen. Naast orale bloedsuiker verlagende middelen worden kort-, middellang- en langwerkende insulines gebruikt voor een stabiel bloedglucoseprofiel over een langere termijn. Bij het langwerkende insuline detemir en insuline glargine houdt bij subcutane toediening de werking tot ongeveer 24 uur aan. Het nieuwe insuline degludec (Tresiba^®) heeft een werking ten minste 42 uur. 

De effectiviteit van insuline degludec is onderzocht in studies met non-inferiority opzet. In een non-inferiority onderzoek is men geïnteresseerd in de vraag of de nieuwe behandeling niet minder effectief, ofwel niet-inferieur is dan de standaardbehandeling. Men kijkt daarom slechts naar één kant van het betrouwbaarheidsinterval. Deze studieopzet kan worden gebruikt om geneesmiddelen op de markt te brengen die niet beter zijn dan bestaande middelen en geen aangetoond voordeel hebben. 

Of dit ook het geval is voor insuline degludec zal in dit artikel worden besproken.¹

Farmacologie

Dynamiek

Na subcutane injectie van insuline degludec vormen zich oplosbare multihexameren, die een insulinedepot vormen in het subcutane weefsel. Monomeren van insuline degludec worden geleidelijk afgescheiden van de multihexameren. Insuline degludec wordt geproduceerd door Saccharomyces cerevisiae met behulp van recombinant-DNA-technologie.²

Kinetiek

De steady-state plasmaconcentratie wordt na twee tot drie dagen bereikt. De plasma-eiwitbinding bedraagt meer dan 99%. De afbraak van insuline degludec is vergelijkbaar met die van humane insuline. Geen van de gevormde metabolieten is actief. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 25 uur en wordt bepaald door de absorptiesnelheid vanuit het subcutane weefsel. De werking houdt tenminste 42 uur aan.²

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van insuline degludec is vergeleken met insuline glargine in gerandomiseerde studies, het zogenaamde BEGIN-programma. Het betroffen non-inferiorityonderzoeken met als primair eindpunt de verandering van het HbA_1c. Hiervoor was het behandeldoel in alle studies – het zogenaamde treat to target – een nuchter bloedglucosegehalte tussen 3,9 en 5,0 mml/l. Vanwege de verschillende voorgevulde insulinetoediensystemen, FlexTouch^® en Solostar^®, was bij de patiënten en onderzoekers het geneesmiddel bekend, maar onbekend voor iedereen die de onderzoeksresultaten heeft geanalyseerd. 

In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 52 weken is insuline degludec vergeleken met insuline glargine bij 472 diabetes type 1-patiënten. Patiënten gebruikten reeds insuline en hun dosering werd omgezet naar eenmaal daags insuline degludec of insuline glargine (3:1). Insuline aspart werd gebruikt voor iedere maaltijd. Na 52 weken was de gemiddelde daling van het HbA_1c 0,40% in de insuline degludec-groep en 0,39% in de insuline glargine-groep. Het relatieve verschil was 0,01% (95% BI -0,14 - 0,11).Non-inferiority is hiermee aangetoond. Ook het totaal aantal hypoglykemiën was niet significant verschillend tussen de groepen met een relatief ratio van degludec ten opzichte van glargine van 1,07 (95% BI 0,89 - 1,28). Het aantal nachtelijke hypoglykemiën was significant lager in de insuline degludec-groep met een relatief ratio van 0,75 (95% BI 0,59 - 0,96).³

In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 52 weken is insuline degludec vergeleken met insuline glargine bij 1006 diabetes type 2-patiënten. Patiënten gebruikten reeds insuline en hun dosering werd omgezet naar eenmaal daags insuline degludec of insuline glargine (3:1). Insuline aspart werd gebruikt voor iedere maaltijd. Patiënten continueerden metformine en/of pioglitazon. Na 52 weken was de gemiddelde daling van het HbA_1c in de insuline degludec-groep 1,10% in de insuline glargine-groep 1,18%. Het relatieve verschil was 0,08% (95% BI -0,05 - 0,21).Non-inferiority is hiermee aangetoond. Het aantal hypoglykemiën was significant lager de insuline degludec-groep met relatief ratio van 0,82 (95% BI 0,69 - 0,99). Ook het aantal nachtelijke hypoglykemiën was significant lager in de insuline degludec groep met een relatief ratio van 0,75 (95%BI 0,58 - 0,99).⁴

In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 52 weken is insuline degludec vergeleken met insuline glargine bij 1030 diabetes type 2-patiënten die geen adequate glykemische controle bereikten met metformine en/of sulfonylureumdervaten en/of DPP-4-remmers. Patiënten hadden niet eerder insuline gebruikt en continueerden metformine en/of de DPP-4-remmer. De startdosering was eenmaal daags 10 IE insuline degludec of eenmaal daags bij de avondmaaltijd 10 IE insuline glargine (3:1) en werd getitreerd tot een nuchter bloedglucosegehalte tussen 3,9 en 4,9 mmol/l. Er werd geen significant verschil gevonden in daling van het HbA_1c tussen insuline degludec en insuline glargine. Na 52 weken was het relatieve verschil 0,09% (95% BI -0,4 - 0,22). Non-inferiority is hiermee aangetoond. Ook het aantal hypoglykemiën was niet significant verschillend tussen de groepen met een relatief ratio van degludec ten opzichte van glargine van 0,82 (95% BI 0,64 - 1,04). Het aantal nachtelijke hypoglykemiën was significant lager in de insuline degludec-groep met een relatief ratio van 0,64 (95% BI 0,42 - 0,98).⁵

In een gerandomiseerd open label onderzoek gedurende 26 weken is insuline degludec vergeleken met insuline glargine bij 493 diabetes type 1-patiënten. Patiënten gebruikten reeds insuline en werden omgezet of naar insuline degludec met een flexibel doseerregime of insuline glargine eenmaal daags op een vast tijdstip of insuline degludec op een vast tijdstip eenmaal daags bij de avondmaaltijd. Insuline aspart werd gebruikt voor iedere maaltijd. Het flexibele doseerregime was als volgt gedefinieerd: insuline degludec op maandag-, woensdag- en vrijdagochtend en op dinsdag-, donderdag-, zaterdag- en zondagavond, zodat er minimaal 8 en maximaal 40 uur tussen twee doseringen zat. Na 26 weken was de gemiddelde daling van het HbA_1c in de insuline degludec-flexibelgroep 0,40%, in de insuline glargine-groep 0,58% en in de insuline degludec-groep met vast tijdstip 0,41%. Het relatieve verschil was 0,17% (95% BI -0,04 - 0,30).Non-inferiority is hiermee aangetoond.⁶

Bijwerkingen

Een zeer vaak voorkomende bijwerking (>10%) is hypoglykemie. Vaak (>1% en <10%) worden reacties op de injectieplaats gemeld. Soms (>0,1% en <1%) worden lipodystrofie en perifeer oedeem gemeld en zelden (>0,01% en <0,1%) worden overgevoeligheid en urticaria gemeld.²

Interacties

Orale bloedglucose verlagende middelen, GLP-1-receptoragonisten, monoamino-oxidase-remmers (MAO-remmers), bètablokkers, angiotensine converterend enzym (ACE)-remmers, salicylaten, anabole steroïden en sulfonamiden kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verlagen. Orale anticonceptiva, thiaziden, glucocorticoïden, schildklierhormonen, sympathicomimetica, groeihormoon en danazol kunnen de insulinebehoefte van de patiënt verhogen. 

Bètablokkers kunnen de symptomen van hypoglykemie maskeren. Octreotide en lanreotide kunnen de insulinebehoefte verhogen of verlagen en alcohol kan het hypoglykemisch effect van insuline versterken of verminderen.²

Contra-indicaties

Insuline degludec mag niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof.²

Zwangerschap en borstvoeding

Er is geen ervaring met het gebruik van insuline degludec tijdens zwangerschap. Het advies is om insuline degludec niet toe te passen tijdens de zwangerschap. Het is onbekend of insuline degludec in de moedermelk overgaat.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Insuline degludec wordt door Novo Nordisk op de markt gebracht onder de naam Tresiba^®. De voorgevulde 3 ml-pen (FlexTouch^®) is beschikbaar in twee sterktes. 

De dosisstappen verschillen tussen de twee sterktes. Met Tresiba^® 100 eenheden/ml kan een dosis van 1 tot 80 eenheden per injectie, in stappen van één eenheid, worden toegediend. Met Tresiba^® 200 eenheden/ml kan een dosis van 2 tot 160 eenheden per injectie, in stappen van twee eenheden, worden toegediend. De dosering voor volwassenen bij diabetes type 2 is aanvankelijk 10 E, vervolgens individueel, eenmaal per dag op een vast tijdstip. Elke dosis wordt subcutaan in de dij, buik of bovenarm geïnjecteerd. 

Ongeopend is de houdbaarheid dertig maanden in de koelkast. Na aanbreken de pen niet in de koelkast bewaren en de houdbaarheid is na aanbreken acht weken buiten de koelkast beneden de 30 °C. Novofine^®-naalden passen op de pen.²

Voorlichting aan de patiënt

Bij de eerste uitgifte van insuline geeft de apotheker uitleg over specifieke bijwerkingen zoals gewichtstoename, hypoglykemie, urticaria, rash, huiduitslag, tijdelijke verslechtering van het gezichtsvermogen en lipodystrofie bij herhaalde injectie op dezelfde plaats. Indien orale therapie gehandhaafd blijft naast de insulinetherapie, geeft de apotheker duidelijk uitleg over het nut en de meerwaarde van deze combinatie. De apotheker vraagt na hoeveel eenheden insuline(s) per dag gespoten wordt en legt dit vast. De patiënt krijgt uitleg over het bewaren van de onaangebroken en aangebroken pen.¹

Conclusie

Insuline degludec is het derde langwerkende insuline dat op de markt verschijnt. Bij diabetes type 1 en type 2 is aangetoond dat insuline degludec ten minste even effectief is als insuline glargine. De bewijskracht hiervan is mager, aangezien deze gelijke werkzaamheid gebaseerd is op enkele open label non-inferioritystudies. Ook is de effectiviteit op het voorkomen van complicaties op de lange termijn niet aangetoond. 

De werkzaamheid van insuline degludec gedurende minimaal 42 uur zou een voordeel kunnen zijn doordat minder vaak doseren tot een gebruiksvriendelijker product zou kunnen leiden. In praktijk zou de patiënt op een flexibel doseerschema uitkomen met minimaal acht uur en maximaal veertig uur tussen twee doseringen, wat niet voor iedere patiënt is weggelegd. Het advies bij insuline degludec is om dagelijks te doseren, waardoor een potentieel voordeel niet tot uiting komt in een gebruiksvriendelijker product. 

Literatuur

1 KNMP richtlijn Diabetes www.knmp.nl.

2 EPAR Tresiba^® www.cbg-meb.nl.

3 Heller S et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012 Apr 21;379(9825):1489-97. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60204-9. 

4 Garber AJ et al. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012 Apr 21;379(9825):1489-1497. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60204-9.

5 Zinman B et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naive patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care 2012 Dec;35(12):
 2464-2471. doi: 10.2337/dc12-1205. Epub 2012 Oct 5.

6 Mathieu C et al. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension. J Clin Endocrinol Metab 2013 Mar;98(3):1154-1162. doi: 10.1210/jc.2012-3249. Epub 2013 Feb 7.