Samenvatting

Tijdens het verouderingsproces verzwakt in het oog onder andere de adhesie tussen het glasachtig lichaam en het netvlies. Uiteindelijk is het glasachtig lichaam achterin het oog niet meer verbonden met het netvlies. Tijdens dit proces blijft soms vitreomaculaire adhesie bestaan tussen een deel van het glasachtig lichaam en de gele vlek (macula). Daarbij kan vitreomaculaire tractie optreden, wat kan resulteren in maculagaten en symptomen als verminderde gezichtsscherpte en metamorfopsie. Tot voor kort was de enige behandeling chirurgisch. Inmiddels is ocriplasmine (Jetrea^®) voor intravitreaal gebruik geregistreerd. Dit is een recombinante, verkorte versie van humaan plasmine. Na intravitreale toediening werkt ocriplasmine proteolytisch op eiwitcomponenten van het glasachtig lichaam en het vitreoretinale oppervlak. Zo wordt de pathologische vitreomaculaire adhesie ongedaan gemaakt. In klinische studies verdween de vitreomaculaire adhesie na 28 dagen bij ongeveer een kwart van de patiënten in de ocriplasminegroep en bij ongeveer tien procent in de placebogroep. Daarentegen bleek er na zes maanden nauwelijks verschil in het percentage patiënten dat alsnog een oogoperatie had ondergaan. Verder is ocriplasmine zeer prijzig. Kortom, slechts een kleine groep patiënten heeft mogelijk baat bij intravitreale toediening van ocriplasmine. 

S.F. Harkes-Idzinga en M. Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2014 (januari) nr 1

Abstract

As humans age, the adhesion between the vitreous and the retina weakens, and eventually the vitreous separates from the retina. During this process, the vitreous sometimes adheres to the macula (vitreomacular adhesion), causing vitreomacular traction, which can result in macular holes and symptoms such as diminished visual acuity and metamorphosia. Until recently, surgery was the only treatment, but now ocriplasmin (Jetrea^®) has been approved for intravitreal use. Ocriplasmin is recombinant truncated version of human plasmin. After its intravitreal administration, ocriplasmin acts proteolytically against protein components of the vitreous and the vitreoretinal surface, disrupting the pathological vitreomacular adhesion. In clinical studies, after 28 days vitreomacular adhesion had resolved in about a quarter of patients in the ocriplasmin group but in only about 10% of patients in the placebo group; however, after six months there was hardly any difference in the proportion of patients in the treatment groups who underwent eye surgery. In addition, ocriplasmin is expensive. In summary, only a small group of patients may benefit from intravitreal administration of ocriplasmin. 

Pharm Sel 2014;30:3-5.

Inleiding

Het glasachtig lichaam in het oog bestaat uit een gel met in het midden collageenvezels, die achterin het oog uitmonden in de vitreuze cortex. De vitreuze cortex bestaat uit dicht opeenliggende collageenvezels die oppervlakkig vastzitten aan het interne beperkende membraan van het netvlies en ligt over de gele vlek (macula). De collageenvezels zijn aan het netvlies gebonden met adhesiemoleculen zoals laminine, fibronectine en een bepaald type proteoglycanen. De ruimte tussen de collageenvezels wordt in stand gehouden door het eiwit opticine en chondroïtinesulfaat. Deze ruimte is gevuld met water en hyaluronzuur. De eerder genoemde adhesiemoleculen hebben interactie met opticine in de vitreuze gel (deel van het glasachtig lichaam). Tijdens het verouderingsproces treden fysiologische veranderingen op in de vitreuze gel. Zo wordt de gel vloeibaarder en verzwakt onder andere de adhesie tussen de vitreuze gel en het netvlies. Uiteindelijk treedt totale collaps van de collageenvezels op en is het glasachtig lichaam achterin het oog niet meer verbonden met het netvlies.¹ Tijdens dit proces blijft soms vitreomaculaire adhesie bestaan tussen de vitreuze cortex en de gele vlek en het gebied daaromheen.¹ Als er sprake is van symptomatische vitreomaculaire adhesie, dan is deze het sterkst aan de gele vlek. Daarbij kan vitreomaculaire tractie optreden, wat kan resulteren in maculagaten en symptomen als verminderde gezichtsscherpte en metamorfopsie (vervormd zien van voorwerpen, verkeerd inschatten van afstanden en grootte van voorwerpen).²

De geschatte prevalentie van vitreomaculaire tractie zonder idiopathische maculagaten in de algemene populatie is 22,5 per honderdduizend personen per jaar. De incidentie wordt geraamd op 0,6 per honderdduizend. De gemiddelde leeftijd van de patiënten met deze diagnose is 65 tot 75 jaar. Idiopathische maculagaten komen vooral voor bij patiënten ouder dan 65 jaar. De prevalentie wordt geschat op 0,1-0,8% voor volwassenen ouder dan veertig jaar. De incidentie in de algemene populatie, gecorrigeerd voor leeftijd, is 7,8 per honderdduizend per jaar.¹

De behandeling van vitreomaculaire tractie bestond tot voor kort uit een afwachtend beleid met chirurgische behandeling bij progressie. Chirurgische behandeling gaat gepaard met risico’s, zoals incomplete scheiding van glasachtig lichaam en netvlies of bloedingen. Postoperatieve risico’s zijn onder andere intraoculaire infectie, veranderingen in de intraoculaire druk, macula-oedeem en cataractvorming. Bovendien moeten patiënten met een maculagat na chirurgische behandeling soms tot veertien dagen na de operatie het gezicht omlaag houden.² Inmiddels is het middel ocriplasmine (Jetrea^®) geregistreerd voor behandeling van vitreomaculaire tractie, al dan niet geassocieerd met een maculagat met een diameter van 400 micrometer of kleiner.³ 

In dit artikel bespreken we de effectiviteit en veiligheid van dit geneesmiddel en geven we een plaatsbepaling. 

Farmacologie

Dynamiek

Ocriplasmine is een recombinante, verkorte versie van humaan plasmine. Het verbreekt in proteïnen en peptiden selectief de peptidebinding aan het carboxyluiteinde van arginine- of lysineresiduen. Na intravitreale toediening werkt ocriplasmine proteolytisch op eiwitcomponenten van het glasachtig lichaam en het vitreoretinale oppervlak, zoals collageen, fibronectine en laminine. Het induceert zo het vloeibaarder worden van het glasachtig lichaam en het loslaten van het netvlies. Daardoor wordt de pathologische vitreomaculaire adhesie ongedaan gemaakt.²

Kinetiek

Na intravitreale injectie van 0,125 microgram ocriplasmine in een klinische studie, was de theoretische beginconcentratie 29 microgram/ml glasvocht. De gemiddelde ocriplasmineconcentratie 2 tot 4 uur na injectie was 9% van de theoretische beginconcentratie. Na zeven dagen was deze waarde gedaald tot onder de detectielimiet. Eliminatie verloopt via het endogene eiwitkatabolisme. Via interacties met de proteaseremmer alfa-2-antiplasmine of alfa-2-macroglobuline_wordt ocriplasmine snel geïnactiveerd. De halfwaardetijd voor eliminatie van het inactieve complex van ocriplasmine en alfa-2-antiplasmine bedraagt enkele uren. In de systemische circulatie worden geen detecteerbare niveaus verwacht. In de SPC wordt niet vermeld of dit gemeten is.³

Klinische studies

De effectiviteit en veiligheid van ocriplasmine zijn onderzocht in twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies die waren opgezet, gecoördineerd en gefinancierd door de fabrikant. Op aanbeveling van de FDA werd de verhouding tussen het aantal patiënten dat werd gerandomiseerd naar behandeling met ocriplasmine of placebo in de eerste studie gewijzigd van 3:1 in 2:1. Voor de tweede studie was deze verhouding 3:1. Inclusiecriteria waren: leeftijd van achttien jaar of ouder, focale vitreomaculaire adhesie in een oog en een maximale (gecorrigeerde) gezichtsscherpte van 20/25 of minder in het te behandelen oog en 20/800 of meer in het goede oog. De genoemde waarden voor de gezichtsscherpte waren ontleend aan de gezichtsscherptekaart uit de Early Treatment Diabetic Retinopathy (ETDRS)-studie. Exclusiecriteria waren: proliferatieve diabetische retinopathie, neovasculaire leeftijdgebonden maculadegeneratie, vasculaire occlusie in het netvlies, afakie (ontbreken van de ooglens), ernstige bijziendheid, glaucoom dat niet onder controle was, een maculagat met een diameter van meer dan 400 micrometer, vitreuze troebeling, instabiliteit van de ooglens, of netvliesloslating in een van beide ogen in de anamnese. Verder waren patiënten geëxcludeerd die in de voorgaande drie maanden oculaire chirurgie, intravitreale injecties, of een retinale laserbehandeling hadden ondergaan. De geïncludeerde patiënten kregen eenmalig intravitreaal 125 microgram = 0,10 ml ocriplasmine of 0,10 ml fysiologisch zout als placebo-injectie.⁴

In de eerste studie werden 219 patiënten gerandomiseerd naar ocriplasmine en 107 naar placebo; in de tweede studie 245 patiënten naar ocriplasmine en 81 naar placebo. In beide studies samen werden in totaal 464 patiënten gerandomiseerd naar ocriplasmine en 188 naar placebo. De patiënten in beide behandelgroepen hadden grotendeels vergelijkbare demografische kenmerken. Ook kenmerken met betrekking tot hun aandoening kwamen grotendeels overeen aan het begin van de studie. In de ocriplasminegroep bevonden zich meer vrouwen dan in de placebogroep: voor beide studies samen respectievelijk 67,7 en 61,2%. Ook kwam pseudofakie (aanwezigheid van een kunstlens) vaker voor in de ocriplasminegroep dan in de placebogroep, voor beide studies samen bij respectievelijk 37,1 en 28,2%. 

Het primaire eindpunt van beide studies was het percentage ogen waarin de vitreomaculaire adhesie op dag 28 was verdwenen zonder chirurgisch ingrijpen. In de eerste studie bereikte 27,9% (61 van 219) van de patiënten in de ocriplasminegroep deze klinische uitkomst, tegenover 13,1% (14 van 107) in de placebogroep (OR 2,56; 95% BI 1,32-5,24). 

In de tweede studie bereikte 25,3% (62 van 245) van de patiënten deze uitkomst, tegenover 6,2% (5 van 81) in de placebogroep (OR 5,13; 95% BI 1,97-17,00). Als de resultaten van beide studies samen worden genomen, dan is het percentage patiënten met deze klinische uitkomst 26,5% (123 van 464) in de ocriplasminegroep en 10,1% (19 van 188) in de placebogroep (OR 3,28; 95% BI 1,93-5,84). Voor het bereiken van het primaire eindpunt (verdwijnen van vitreomaculaire adhesie) was het van belang of er sprake was van een kunstlens in het oog. Bij het samenvoegen van de resultaten van beide studies werd in ogen zonder kunstlens het primaire eindpunt bereikt bij 34,2% in de ocriplasminegroep en bij 12,6% in de placebogroep (OR 3,75; 95% BI 2,09-7,07). In ogen met kunstlens werd het primaire eindpunt bereikt bij 13,4% in de ocriplasminegroep en bij 3,8% in de placebogroep (OR 3,96; 95% BI 0,92-35,89).⁴ 
Het belangrijkste secundaire eindpunt was het percentage ogen waarin op dag 28 sprake was van totale achterste glasvochtmembraanloslating. In de eerste studie werd dit eindpunt bereikt door 16,4% (36 van 219) van de patiënten in de ocriplasminegroep en 6,5% (7 van 107) in de placebogroep (OR 2,80; 95% BI 1,17-7,74). In de tweede studie waren deze percentages respectievelijk 10,6% (26 van 245) en 0 (van 81) (OR 13,55; 95% BI 2,35 - oneindig). Als de resultaten van beide studies samen worden genomen, dan werd dit secundaire eindpunt bereikt door 13,4% (62 van 464) van de patiënten in de ocriplasminegroep en 3,7% (7 van 188) in de placebogroep (OR 4,27; 95% BI 1,89-11,32).⁴
Een ander secundair eindpunt was het percentage patiënten dat zes maanden na toediening van de studiemedicatie een chirurgische behandeling had ondergaan. In de eerste studie was dit 20,5% (45 van 219) in de ocriplasminegroep en 29,0% (31 van 107) in de placebogroep (OR 0,64; 95% BI 0,36-1,12). In de tweede studie waren deze percentages respectievelijk 15,1% (37 van 245) en 23,1% (19 van 81) (OR 0,58; 95% BI 0,30-1,15). Bij combineren van de resultaten van beide studies waren deze percentages respectievelijk 17,7 (82 van 464) en 26,6 (50 van 188) (OR 0,61; 95% BI 0,40-0,94).⁴ 

Bijwerkingen

Bij gebruik van ocriplasmine kunnen oculaire bijwerkingen optreden. De meeste zijn licht van aard en verdwijnen binnen enkele weken. Zeer vaak zijn gemeld zwevers (floaters), oogpijn en conjunctivale bloeding. Onder andere visuele stoornissen (waaronder verminderde gezichtsscherpte), verhoogde intraoculaire druk en maculadegeneratie komen vaak voor.³

Interacties

Systemische interacties worden niet verwacht. Indien andere geneesmiddelen als ocriplasmine vrijwel gelijktijdig worden toegediend in hetzelfde oog, kan de werking van beide geneesmiddelen worden beïnvloed. De fabrikant beveelt dit daarom niet aan.³

Contra-indicaties

Ocriplasmine is gecontraïndiceerd bij actieve oculaire of perioculaire infecties of een vermoeden hiervan. Bij behandeling van patiënten met non-proliferatieve diabetische retinopathie, bij uveïtis in de anamnese of bij significant oogtrauma is voorzichtigheid geboden vanwege de beperkte ervaring met toepassing van ocriplasmine bij deze patiënten.³

Zwangerschap en lactatie

Na intravitreale injectie is de systemische blootstelling aan ocriplasmine waarschijnlijk zeer laag. Alleen als het klinische voordeel opweegt tegen de risico’s, mag ocriplasmine tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Dit geldt ook voor gebruik tijdens borstvoeding, omdat niet bekend is of ocriplasmine overgaat in de moedermelk. Er is geen informatie bekend over het effect van ocriplasmine op de vruchtbaarheid.³

Handelspreparaat, dosering en prijs

Ocriplasmine wordt als Jetrea^® in de handel gebracht door het Belgische ThromboGenics NV, in de vorm van een concentraat voor oplossing voor injectie. Het concentraat wordt geleverd in flacons met per stuk 0,5 mg ocriplasmine in 0,2 ml-oplossing. Dit moet vóór toediening worden verdund met 0,2 ml van een 0,9% natriumchlorideoplossing voor injectie. De aanbevolen dosering is eenmalig 0,125 mg ocriplasmine (0,1 ml-oplossing) intravitreaal in het aangetaste oog.³ Zowel de inkoopprijs als de vergoedingsprijs per stuk bedraagt 3100 euro (exclusief BTW, taxe januari 2014).⁵

Conclusie en plaatsbepaling

In twee klinische studies had ocriplasmine ten opzichte van placebo een significant effect op het doen verdwijnen van vitreomaculaire adhesie zonder chirurgische behandeling. Ook trad bij meer patiënten totale achterste glasvochtmembraanloslating op na behandeling met ocriplasmine. In beide studies afzonderlijk werd na zes maanden geen significant verschil waargenomen in het percentage patiënten dat alsnog chirurgische behandeling had ondergaan, Bij samenvoegen van de resultaten van beide studies was dit verschil nauwelijks significant. 

Ocriplasmine is het eerste geneesmiddel dat geregistreerd is voor behandeling van vitreomaculaire tractie. Bij een groep patiënten zal toediening van dit geneesmiddel chirurgisch ingrijpen overbodig maken. In de beschreven klinische studies verdween de vitreomaculaire adhesie na 28 dagen bij ongeveer een kwart van de patiënten in de ocriplasminegroep en bij ongeveer tien procent in de placebogroep. Daarentegen bleek er na zes maanden nauwelijks verschil in het percentage patiënten dat alsnog een oogoperatie had ondergaan. Verder is ocriplasmine zeer prijzig. Kortom, slechts een kleine groep patiënten heeft mogelijk baat bij intravitreale toediening van ocriplasmine. Of dit geneesmiddel een waardevolle toevoeging is aan de behandelmogelijkheden, zal de tijd moeten leren. 

Literatuur

1Steel DHW, Lotery AJ. Idiopathic vitreomacular traction and macular hole: a comprehensive review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eye 2013;27:S1-S21.

2Syed YY, Dhillon S. Ocriplasmin: a review of its use in patients with symptomatic vitreomacular adhesion. Drugs 2013;73:1617-1625.

3SPC Jetrea, 18-4-2013.

4Stalmans P, Benz MS et al. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes. N Engl J Med 2012;367:606-615.

5Handelsproductinformatie op KNMP Kennisbank, geraadpleegd 23 december 2013.