Samenvatting

Lixisenatide (Lyxumia^®) is een selectieve GLP-1-receptoragonist die de insulinesecretie stimuleert wanneer na het nuttigen van een maaltijd de bloedglucose toeneemt. De secretie van glucagon wordt hierbij onderdrukt. Net als de overige GLP-1-receptoragonisten remt ook lixisenatide de maaglediging, waardoor gewichtsafname een gunstig bijeffect is van dit middel. Lixisenatide is in verschillende fase 3-studies onderzocht bij patiënten die reeds behandeld werden met orale antidiabetica en is hierbij vergeleken met onder andere liraglutide en exenatide. Lixisenatide laat ten opzichte van deze middelen een vergelijkbare daling van het HbA_1c zien. De gebruikers hebben minder last van misselijkheid dan degenen die exenatide krijgen voorgeschreven. De eenmaal daagse dosering lijkt gemakkelijk wanneer het middel wordt vergeleken met exenatide, maar ook hiervan is inmiddels een preparaat op de markt gekomen dat eens per week kan worden toegediend. Lixisenatide is de derde GLP-1-receptoragonist die niet veel lijkt toe te voegen aan hetgeen er al beschikbaar is.

A.H.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2014 (januari) nr 2

Abstract

Lixisenatide (Lyxumia^®) is a selective GLP-1 receptor agonist that stimulates insulin secretion in response to the rise in blood glucose levels after food, thereby suppressing glucagon secretion. Like other GLP-1 receptor agonists, lixisenatide also delays gastric emptying, so that weight loss is a favourable side effect of treatment. Various phase III studies have compared lixisenatide with, among others, liraglutide and exenatide in patients already treated with oral antidiabetic agents. The decrease in HbA_1c levels was similar with lixisenatide and the other agents, and users had fewer problems with nausea than did the users of exenatide. While the once-daily dosing of lixisenatide compares favourably with the exenatide dosing regimen, a exenatide formulation for once-weekly administration has recently become available. Lixisenatide is the third GLP-1 receptor antagonist that does not appear to be of added benefit compared with available agents. 

Pharm Sel 2014;30:6-9.

Inleiding

Diabetes mellitus type II (DM2) is wereldwijd een toenemend probleem. Ongeveer 15% procent van de mensen van 70 jaar en ouder lijdt aan deze aandoening. Van hen heeft 80-90% last van overgewicht.¹ Door de toenemende prevalentie, variabele pathogenese (genetische en omgevingsfactoren), progressieve aard en complicaties is het noodzakelijk dat de behandelstrategieën worden uitgebreid.²

Glucagonachtige peptide 1 (GLP-1) is een incretinehormoon in de darm dat na het nuttigen van een maaltijd in het ileum en colon wordt afgegeven. GLP-1 stimuleert insulineafgifte, remt glucagonafgifte, vertraagt maagdarmlediging en reduceert de eetlust en voedselinname. GLP-1 wordt geïnactiveerd door dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). GLP-1-receptoragonisten (incretinemimetica) en DDP-4-remmers (incretineversterkers) versterken de werking van incretinehormonen. Drie GLP-1-receptorantagonisten zijn op dit moment in Nederland verkrijgbaar: exenatide, liraglutide en het recent geregistreerde lixisenatide (Lyxumia^®).^{3 4}

In dit artikel wordt een plaatsbepaling gegeven van lixisenatide bij de behandeling van diabetes mellitus type II.

Farmacologie

Dynamiek 

Lixisenatide is een selectieve GLP-1-receptoragonist. De GLP-1-receptor is het aangrijpingspunt voor het lichaamseigen Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), een endogeen incretinehormoon dat de glucose-afhankelijke insulinesecretie door de bètacellen in de pancreas versterkt. Binding van lixisenatide aan de GLP-1-receptor, leidt tot een toename van intracellulair cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Lixisenatide stimuleert de insulinesecretie wanneer de bloedglucoseconcentratie toeneemt. De secretie van glucagon wordt hierbij onderdrukt. Bij het ontstaan van een hypoglykemie wordt de glucagonsecretie niet geremd, waardoor het risico op ernstige hypoglykemieën vermindert. Lixisenatide vertraagt tevens de maaglediging waardoor glucose uit de maaltijd later in de circulatie terecht komt.⁴

Kinetiek

De C_max van lixisenatide wordt na 1 - 3,5 uur bereikt. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 55% en het verdelingsvolume ongeveer 100 l. Lixisenatide wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie, gevolgd door tubulaire terugresorptie, waarna metabole afbraak optreedt. Hierbij ontstaan kleine peptiden en aminozuren. De eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2) bedraagt ongeveer 3 uur. Bij een creatinineklaring van 30-50 of <30 ml/min neemt de AUC toe met respectievelijk ongeveer 24 en 46%.⁴

Klinisch onderzoek 

In een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblind en placebogecontroleerde studie is gekeken naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van lixisinatide versus placebo. De primaire uitkomstmaat was de verandering van het HbA_1c, na een behandelperiode van twaalf weken met lixisenatide. Secundaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat aan het eind van de behandelperiode een HbA_1c tussen de 6,5 en 7% wist te behalen. Patiënten werden gedurende twaalf weken ingedeeld in een van de volgende vier behandelgroepen. Groep 1 werd behandeld met lixisenatide 10 mcg per dag, gedurende één week, gevolgd door 15 mcg per dag gedurende één week, gevolgd door 20 mcg per dag, gedurende de rest van de studieperiode. Groep 2 kreeg lixisenatide 10 mcg per dag, gedurende twee weken, gevolgd door 20 mcg per dag gedurende de rest van de studieperiode. De groepen 3 en 4 kregen placebo in behandelstappen, overeenkomend met respectievelijk groep 1 en 2.

Geïncludeerd werden patiënten tussen de 20 en 85 jaar met diabetes type II die nog geen bloedglucose verlagende therapie hadden ontvangen gedurende de drie maanden, voorafgaand aan deelname aan de studie. Exclusiecriteria voor deelname waren het ontvangen van een bloedglucose verlagende therapie in de afgelopen drie maanden, het hebben van gastro-intestinale aandoeningen, periodes van misselijkheid of braken gedurende de afgelopen zes maanden, chronische pancreatitis of een myocardinfarct in de medische voorgeschiedenis.

Er werden 361 patiënten geïncludeerd, waarvan er 331 de studie voltooiden; 30 patiënten zijn vroegtijdig met de studie gestopt, waarvan 8 als gevolg van het optreden van bijwerkingen. Na een behandeling van twaalf weken trad er een significante verlaging van het HbA_1c op ten opzichte van beide placebogroepen (3 en 4), van 0,54 en 0,66% (p<0,0001), in groep 1 en 2. Van de patiënten uit respectievelijk groep 1 en 2 bereikten 52 en 45% een HbA_1c van <7% ten opzichte van 27% van de patiënten uit beide placebogroepen (p<0,01).⁵

In een fase 3, gerandomiseerd, open-label, actief-gecontroleerde studie is gekeken naar de effectiviteit en de veiligheid van lixisenatide, eenmaal daags 20 mcg, versus exenatide, tweemaal daags 10 mcg, bij patiënten met diabetes type II die bij behandeling met metformine de ziekte onvoldoende onder controle krijgen. Primaire uitkomstmaat was de reductie van het HbA_1c na een behandelperiode van 24 weken met lixisenatide of exenatide. Secundaire uitkomstmaten waren het percentage patiënten dat een HbA_1c tussen de 6,5 en 7% wist te behalen en het aantal kg gewichtsverlies ten opzichte van baseline aan het eind van de behandelperiode.

Er werden 634 patiënten geïncludeerd en in de verhouding 1:1 verdeeld over de volgende twee behandelgroepen. Groep 1 werd behandeld met lixisenatide 20 mcg eenmaal daags (n=318); groep 2 kreeg exenatide 10 mcg tweemaal daags (n=316). 

Van de 634 geïncludeerde patiënten voltooiden 560 de studie. Uit de lixisenatidegroep stopten 33 patiënten vroegtijdig met de studie en 41 patiënten uit de exenatidegroep wegens het optreden van bijwerkingen. Na een behandelperiode van 24 weken was het HbA_1c van respectievelijk de lixisenatide- en exenatidegroep ten opzichte van baseline verlaagd met 0,79 en 0,96%. Het aantal patiënten dat een HbA_1c van <7% behaalde, was vergelijkbaar in beide groepen.

Zowel de lixisenatide- als de exenatidegroep liet een significant gewichtsverlies zien, van respectievelijk 2,96 en 3,98 kg, waarbij exenatide gemiddeld meer gewichtsverlies liet zien dan lixisenatide (1,02 kg; 95% CI 0,46-1,58).

Het aantal symptomatische hypoglykemiën dat optrad bij de lixisenatide- en de exenatidegroep was respectievelijk 2,5 en 7,9% (p<0,05). Misselijkheid trad significant minder vaak op bij de lixisenatidegroep ten opzichte van de exenatidegroep (24,5 versus 35,1%; p<0,05).⁶

In een fase 3 gerandomiseerde, open-label, actief-gecontroleerde studie is gekeken naar het effect van lixisenatide en liraglutide op het postprandiale plasma glucose (PPG).

Primaire uitkomstmaat was de verandering van het PPG ten opzichte van baseline, na een behandeling van 28 dagen met lixisenatide of liraglutide. 

Inclusiecriteria waren: patiënten met diabetes type II met een leeftijd van 37-74 jaar, die een stabiele dosering metformine ontvingen van >1,5 g per dag en met een HbA_1c van 6,5-9%. Exclusiecriteria waren het hebben van een gastro-intestinale aandoening, een creatinineklaring <60 ml/min of het gebruik van andere bloedglucose verlagende middelen, binnen drie maanden voorafgaand aan de start van de studie. Er werden 148 patiënten geïncludeerd, van wie 144 de studie voltooiden. Patiënten werden volgens een verhouding 1:1 ingedeeld om een eenmaal daagse behandeling te ontvangen met lixisenatide (n=77) of liraglutide (n=71). Patiënten in de lixisenatidegroep ontvingen in de eerste twee weken 10 mcg eenmaal daags en in de laatste twee weken 20 mcg eenmaal daags. Patiënten in de liraglutidegroep ontvingen, eenmaal daags, in de eerste week 0,6 mg, in de tweede week 1,2 mg en 1,8 mg in de laatste twee weken. Patiënten ontvingen op dag één en op dag 28 een standaardmaaltijd. Na het nuttigen van deze maaltijden werd ieder half uur de glucoseconcentratie in plasma bepaald. De AUC werd berekend over een periode van vier uur, na het nuttigen van de maaltijd, voor bepaling van het eindpunt. Het PPG was significant meer verlaagd in de lixisenatidegroep in vergelijking met de liraglutidegroep, namelijk -12,6 versus -4,0 mmol/l (p<0,0001).

De HbA_1c was na 28 dagen significant verlaagd met respectievelijk 7,2 en 6,9% in de lixisenatide- en de liraglutidegroep. Een significante daling in lichaamsgewicht trad op in beide behandelgroepen (-1,6 kg versus -2,4 kg), in respectievelijk de lixisenatide- en liraglutidegroep. Vier patiënten stopten vroegtijdig met de studie vanwege het optreden van bijwerkingen, waarvan twee door het optreden van een allergische reactie (lixisenatidegroep) en twee door het optreden van diarree en misselijkheid (liraglutidegroep).⁷

Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen (>10%) zijn misselijkheid, braken en diarree. Daarnaast treden hypoglykemie (in combinatie met sulfonylureumderivaten en/of een basale insuline) en hoofdpijn op. Van de patiënten heeft 1-10% last van duizeligheid, slaperigheid, dyspepsie, griep, jeuk op de plaats van injectie, infecties in de bovenste luchtweg of blaasontstekingen. Tevens heeft 1-10% last van hypoglykemieën wanneer er gelijktijdig behandeld wordt met metformine. Allergische reacties zijn gemeld bij 0,4% van de patiënten.⁴

Interacties 

Lixisenatide is een peptide en wordt niet gemetaboliseerd door cytochroom P450, waardoor interacties met andere geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via dit enzymsysteem, niet optreden.

De vertraging van de maaglediging door lixisenatide kan de absorptiesnelheid van oraal toegediende geneesmiddelen verminderen. 

Het effect van de vertraagde maaglediging op de t_max en C_max van paracetamol, orale anticonceptiva, digoxine, ramipril, atorvastatine en warfarine zijn onderzocht. Vertraagde maaglediging door lixisenatide heeft geen klinisch relevant effect op de opname en werkzaamheid van bovenstaande geneesmiddelen, waardoor een dosisaanpassing bij gelijktijdig gebruik niet noodzakelijk is. Wel is in alle gevallen een toename van de C_max en vertraging van de t_max waarneembaar, indien een van de bovenstaande middelen binnen 4 uur na toediening van lixisenatide wordt ingenomen.⁴

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de vermelde hulpstoffen. Lixisenatide dient uitsluitend te worden gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type II en niet voor type I.⁴

Zwangerschap en lactatie

De fabrikant adviseert om lixisenatide niet te gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat er onvoldoende gegevens over het gebruik van lixisenatide bij zwangere vrouwen beschikbaar zijn. Indien een patiënt zwanger wil worden of zwanger wordt, dient de behandeling met lixisenatide stopgezet te worden. Behandeling van de patiënt kan gecontinueerd worden met insuline.

Het is niet bekend of lixisenatide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege het ontbreken van gegevens adviseert de fabrikant om lixisenatide niet te gebruiken in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.⁴

Voorlichting aan de patiënt

Lyxumia^® wordt geleverd als pen zonder naalden voor injectie. De apotheek kan bij het afleveren van de pen een doosje met naalden met een dikte van 29G - 32G leveren. 

Het middel moet tot het eerste gebruik in de koelkast worden bewaard. Nadat de patiënt voor het eerst de pen gebruikt heeft, kan deze bij kamertemperatuur bewaard worden. De pen is hierna veertien dagen houdbaar. Lyxumia^® moet subcutaan worden geïnjecteerd, één uur voor het ontbijt of avondeten, in de dij, buik of bovenarm.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Lixisenatide wordt door de fabrikant Sanofi op de markt gebracht onder de naam Lyxumia^®. Het middel zal verschijnen als voorgevulde pen met injectievloeistof voor subcutaan gebruik. De dosering van lixisenatide is 10 mcg eenmaal daags, één uur voor het ontbijt of avondeten. Na twee weken wordt de dosering verhoogd naar 20 mcg eenmaal daags. Op het moment van schrijven is de prijs van Lyxumia^® niet bekend.⁴

Conclusie

Met de komst van lixisenatide is de tweede GLP-I-receptoragonist op de markt gekomen die eenmaal daags kan worden gedoseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat lixisenatide eenmaal per dag, net als exenatide en liraglutide – toegevoegd aan een bestaande behandeling – een daling geeft in HbA_1c, een verbetering van de postprandiale bloedglucosewaarden en een reductie van het lichaamsgewicht.

De daling in HbA_1c en de verbetering van nuchtere bloedglucosewaarden waren significant ten opzichte placebo en vergelijkbaar met exenatide en liraglutide. Het gewichtsverlies was vergelijkbaar met liraglutide, maar minder in vergelijking met exenatide. Remming van de maaglediging, met als gevolg een versterkt verzadigingsgevoel, is een voordeel, horend bij alle GLP-receptorantagonisten. Lixisenatide is hierop geen uitzondering. Misselijkheid, braken en het ontstaan van onverwachte hypoglykemiën (bij duotherapie met sulfonylureumderivaten of metformine) zijn vaak voorkomende bijwerkingen.

Lixisenatide is een middel van keuze bij diabetes type II-patiënten met overgewicht, bij wie behandeling met alleen metformine of sulfonylureumderivaten onvoldoende effect heeft. De veelvuldig optredende misselijkheid kan een bezwaar zijn, evenals de subcutane toediening. 

Lixisenatide wordt bij ernstig overgewicht en na falen van orale therapie vergoed door de verzekeraar. Het middel lijkt in het licht van de eerder verschenen GLP-1-receptoragonisten, een me-too preparaat dat net een jaartje te laat is om mee te spelen in de basisselectie, waardoor het is aangewezen op een plaats op de reservebank.

Literatuur

1Merck Manual - Medisch handboek. Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2003, 970.

2Tahrani AA et al. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 2011;378:182-197.

3Drucker DJ, Nauck M. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-1705.

4Summary of Product Characteristics Lyxumia^®. http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002445/WC500140401.pdf. Geraadpleegd 30-12-2013.

5Fonseca VA, Alvarado-Ruiz R et al. Efficacy and Safety of the Once-Daily GLP-1 Receptor Agonist Lixisenatide in Monotherapy. Diabetes Care 35(2012):1225-1231.

6Rosenstock J, Raccah D et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequetely controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X). Diabetes Care (2013)Oct;36(10):2945-2951.

7Kapitza C, Forst T et al. Pharmacodynamic characteristics of lixisenatide once daily versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2013;15:642-649.