Samenvatting

Wanneer prostaatcarcinoom progressief wordt, tijdens of na behandeling met docetaxel, zijn er geen standaardbehandelingen. Recent is enzalutamide (Xtandi^®) geregistreerd voor de behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatcarcinoom bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. In de fase 3-studie laat enzalutamide een significant groter effect zien dan placebo op het primaire eindpunt totale overleving en op de secundaire eindpunten PSA-progressie, radiografische progressievrije overleving en tijd tot de eerste skeletgerelateerde gebeurtenis. Er is echtere nog geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar en langetermijnstudies ontbreken. Voorlopig dient de keuze gemaakt te worden op basis van de klinische toestand van de patiënt. 

Pharma Selecta 2014 (mei) nr 4

R.W.G. Bruggeman en J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

There is no standard treatment for prostate carcinoma that progresses during or after treatment with docetaxel; however, enzalutamide (Xtandi^®) has recently been approved for the treatment of men with metastatic, castration-resistant prostate carcinoma in whom docetaxel is no longer effective. A phase III study has shown enzalutamide to have a significantly greater effect than placebo on overall survival (primary endpoint) and on PSA progession, radiographic progression-free survival, and time to first skeletal-related events (secondary endpoints). However, there have been no head-to-head studies or long-term studies. For the moment, treatment choices should be based on the patient’s clinical condition.

Pharm Sel 2014;30:19-21.

Inleiding

Prostaatcarcinoom is bij mannen de meest voorkomende vorm van kanker – vooral boven de zestig jaar. Naast leeftijd spelen genetische factoren en hormonen een rol bij het ontstaan van prostaatcarcinoom. Met de toenemende vergrijzing zal de incidentie verder toenemen.¹

Aanvankelijk zal de behandeling van gemetastaseerde prostaatcarcinoom bestaan uit orchidectomie (het chirurgisch verwijderen van één of beide testes) of medicamenteuze hormonale therapie met luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog of een oestrogeen. Indien er progressie optreedt ondanks castratie, is de tumor castratierefractair geworden en is behandeling met docetaxel en prednison nog een goede mogelijkheid.^{2 3} Als de ziekte progressief wordt tijdens of na behandeling met docetaxel zijn er geen standaardbehandelingen.^{4 5 6}

Recent is het middel enzalutamide (Xtandi^®) geregistreerd voor de behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is tijdens of na behandeling met docetaxel.

Farmacologie

Dynamiek

Enzalutamide remt via een aantal stappen de androgeen-receptorsignaaltransductie. Het remt de binding van androgenen aan androgeenreceptoren en de nucleaire translocatie van geactiveerde receptoren. Daarnaast remt het de verbinding van de geactiveerde androgeenreceptor met DNA, zelfs bij overexpressie van de androgeenreceptor en bij prostaatkankercellen die resistent zijn voor anti-androgenen. Hierdoor vermindert enzalutamide de groei van prostaatcarcinoomcellen en kan celdood en tumorregressie induceren.^{7 8}

Kinetiek

De gemiddelde terminale halfwaardetijd (t_1/2) van enzalutamide, na een enkelvoudige orale dosis, is 5,8 dagen (bereik 2,8 tot 10,2 dagen). Maximale plasmaconcentraties (C_max) worden 1 tot 2 uur na toediening bereikt; steady-state na ongeveer een maand. De orale absorptie van enzalutamide wordt geschat op tenminste 84,2%, waarbij voedsel geen klinisch significant effect heeft op de mate van absorptie. Het gemiddelde schijnbare distributievolume (V/F) van enzalutamide na een enkelvoudige orale dosis is 110 l (29% CV). Enzalutamide wordt voor 97 tot 98% gebonden aan plasma-eiwitten, met name aan albumine.

Enzalutamide wordt voornamelijk door CYP2C8 en in mindere mate door CYP3A4/5 gemetaboliseerd. Hierbij ontstaan twee belangrijke metabolieten in menselijk plasma: het actieve N-desmethyl-enzalutamide en het niet-actieve carboxylzuurderivaat. De actieve metaboliet N-desmethyl-enzalutamide wordt voor 95% gebonden aan plasma-eiwitten. Na orale toediening van 14C-enzalutamide werd 84,6% van de radioactiviteit 77 dagen na toediening teruggevonden: 71,0% in de urine, voornamelijk als de niet actieve metaboliet, 13,6% in de feces en 0,39% van de dosis werd teruggevonden als onveranderde enzalutamide.⁷

Klinische studies

In de gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, multicentrische klinisch fase 3-studie AFFIRM is de werkzaamheid en veiligheid van enzalutamide onderzocht bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatcarcinoom, die behandeld zijn met docetaxel en een gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-analoog gebruikten of een orchidectomie hebben ondergaan.⁹ In totaal werden 1199 patiënten gerandomiseerd. Hiervan kregen 800 160 mg enzalutamide oraal eenmaal daags en 399 placebo eenmaal daags. De gemiddelde leeftijd was 69 jaar (bereik 41-92). De etnische verdeling was 92,7% blank, 3,9% zwart, 1,1% Aziatisch en 2,1% overig. De ECOG performance score (een gestandaardiseerde scorelijst van de Eastern Cooperative Oncology Group) was 0-1 bij 91,5% en 2 bij 8,5% van de patiënten. Van de onderzoeksgroep had 28,4% een gemiddelde Brief Pain Inventory-score van ≥4 (gemiddelde van de door de patiënt gemelde ergste pijn gedurende de voorgaande 24 uur berekend over zeven dagen vóór randomisatie). Het merendeel – 91,2% van de patiënten – had botmetastasen en 23,2% had een viscerale aandoening van de longen en/of de lever. Bij opname in de studie had 41% van de gerandomiseerde patiënten alleen PSA (prostaat specifieke antigen)-progressie, terwijl 59% radiografische progressie had. Van de patiënten gebruikte 51% op baseline bisfosfonaten. Patiënten waren vrij om prednison te gebruiken, met een maximale toegestane dagelijkse dosis van 10 mg of equivalent. Patiënten waren uitgesloten van deelname aan de studie bij medische aandoeningen, waardoor zij gepredisponeerd waren voor insulten of geneesmiddelen gebruikten die de insultdrempel verlagen. Patiënten werden ook uitgesloten voor deelname bij klinisch significante cardiovasculaire ziektes, zoals ongecontroleerde hypertensie, recente voorgeschiedenis van myocardinfarct of onstabiele angina, hartfalen klasse III of IV van de New York Heart Association (behalve bij een ejectiefractie van ≥45%), klinisch significante ventriculaire aritmieën of AV-blok (zonder permanente pacemaker). 

Het primaire eindpunt was totale overleving. Secundaire eindpunten waren PSA-progressie, radiografische progressievrije overleving en tijd tot het eerste skeletgerelateerde event. De studie werd gestaakt bij de in het protocol vooraf gespecificeerde interimanalyse na 520 sterfgevallen. De mediane overleving in maanden bij patiënten behandeld met enzalutamide was 18,4 (95% BI 17,3 - not yet reached, NR) versus 13,6 (95% BI 11,3-15,8) bij placebo, hazard ratio (HR) 0,631 (95% BI 0,529-0,752) p<0,0001. 

Bevestigde PSA-afname van 50 of 90% was respectievelijk 54,0 en 24,8% voor patiënten behandeld met enzalutamide en respectievelijk 1,5 en 0,9% voor patiënten die placebo kregen (p<0,0001). De mediane tijd tot PSA-progressie was 8,3 maanden voor patiënten behandeld met enzalutamide en 3,0 maanden voor patiënten die placebo kregen [HR=0,248 (95% BI 0,204-0,303); p<0,0001]. Radiografische progressievrije overleving was 8,3 maanden voor patiënten behandeld met enzalutamide en 2,9 maanden voor patiënten die placebo kregen [HR=0,404 (95% BI 0,350-0,466); p<0,0001]. De analyse betrof 216 sterfgevallen zonder gedocumenteerde progressie en 645 gevallen met gedocumenteerde progressie waarvan 303 (47%) kwam door progressie in weke delen, 268 (42%) door progressie van botlaesies en 74 (11%) door zowel weke delen als botlaesies. De mediane tijd tot de eerste skeletgerelateerde gebeurtenis was 16,7 maanden voor patiënten behandeld met enzalutamide en 13,3 maanden voor patiënten die placebo kregen [HR=0,688 (95% BI 0,566-0,835); p<0,0001]. Een skeletgerelateerd event werd gedefinieerd als bestraling of operatie van het bot, pathologische botbreuk, compressie van het ruggenmerg of verandering van de anti-neoplastische behandeling voor de therapie van botpijn. De analyse omvatte 448 skeletgerelateerde gebeurtenissen, waarvan 277 (62%) bestraling van het bot waren, 95 (21%) compressie van het ruggenmerg, 47 (10%) een pathologische botfractuur, 36 (8%) verandering in anti-neoplastische behandeling voor de behandeling van botpijn en 7 (2%) operaties van het bot.

Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen (meer dan 1 op de 10) bij patiënten die enzalutamide kregen waren hoofdpijn en opvliegers. Daarnaast kwamen vaak voor (bij maximaal 1 op de 10) vallen, botbreuken, hallucinaties, angst, droge huid, jeuk, hoge bloeddruk en neutropenie. Soms (bij maximaal 1 op de 100) traden de bijwerkingen vergeetachtigheid, verminderde concentratie en leukopenie op. Daarnaast kwam een insult voor bij 0,8% van de patiënten die enzalutamide kregen.⁷

Interacties

Enzalutamide is een enzyminductor van CYP3A, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 en uridine-5’-difosfaat-glucuronosyltransferase (UGT’s – glucuronideconjugerende enzymen). Daarnaast kan enzalutamide het transporteiwit P-gp induceren en waarschijnlijk ook andere transporters, zoals multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2), breast cancer resistant protein (BCRP) en de organische anion-transporterende polypeptide 1B1 (OAT1B1). De dosis enzalutamide dient verlaagd te worden naar 80 mg eenmaal daags bij patiënten die tevens een sterke CYP2C8-remmer krijgen toegediend. Als het gelijktijdig toedienen van de CYP2C8-remmer wordt stopgezet, dient de dosis enzalutamide weer teruggebracht te worden naar de dosis zoals deze was voorafgaand aan het toedienen van de sterke CYP2C8-remmer. Extra controle van de INR (International Normalised Ratio) dient te worden uitgevoerd wanneer enzalutamide wordt gegeven samen met een anticoagulans dat wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 zoals acenocoumarol of warfarine. Voorzichtigheid en mogelijke dosisaanpassingen zijn nodig bij geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp, zoals colchicine, digoxine en dabigatran. CYP3A4 speelt een kleine rol bij het metabolisme van enzalutamide. Een dosisaanpassing is niet noodzakelijk wanneer enzalutamide gelijktijdig wordt gegeven met CYP-3A4-remmers of -inductoren.⁷

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Enzalutamide wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte is voorzichtigheid geboden. Voorzichtigheid is ook geboden wanneer enzalutamide wordt toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren zoals onderliggend hersenletsel, beroerte, primaire hersentumoren of -metastasen of alcoholisme en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die de insultdrempel verlagen. Het preparaat met enzalutamide bevat sorbitol (E420). Patiënten met een zeldzame erfelijke fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.⁷

Zwangerschap en lactatie

Enzalutamide is alleen geïndiceerd voor mannen. Uit dieronderzoek is gebleken dat enzalutamide het voortplantingssysteem beïnvloedt bij mannelijke ratten en honden. Het is niet bekend of enzalutamide of de metabolieten ervan aanwezig zijn in sperma. Als de patiënt geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden moeten een condoom en een andere vorm van anticonceptie worden gebruikt tijdens en tot drie maanden na behandeling. Een condoom is noodzakelijk tijdens en tot drie maanden na behandeling met enzalutamide als de patiënt geslachtsgemeenschap heeft met een zwangere vrouw.⁷

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosering van enzalutamide is eenmaal daags vier capsules van 40 mg, elke dag op hetzelfde tijdstip. De capsule in zijn geheel inslikken, bij voorkeur met een glas water. Enzalutamide kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Indien de patiënt een dosis is vergeten, dient de vergeten dosis zo dicht mogelijk op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen. Als een patiënt een dosis van een hele dag mist, dient de behandeling de volgende dag met de gebruikelijke dagelijkse dosis te worden hervat. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen. Bij een teveel ingenomen dosis dient de patiënt te stoppen met enzalutamide en contact op te nemen met de voorschrijvende arts. Ook als de patiënt last krijgt van een onverdraaglijke bijwerking of toxiciteit moet de patiënt stoppen met enzalutamide en contact opnemen met de voorschrijvende arts. De behandeling dient dan gestopt te worden gedurende één week of tot de symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Vervolgens dient de behandeling, indien gerechtvaardigd, hervat te worden op dezelfde of een verlaagde dosis (120 of 80 mg). Enzalutamide kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen, aangezien psychiatrische en neurologische voorvallen, waaronder insulten, zijn gemeld.⁷

Handelspreparaat, dosering en prijs

Enzalutamide wordt door Astellas Pharma Europe bv op de markt gebracht onder de naam Xtandi^®. Elke zachte capsule bevat 40 mg enzalutamide. De hulpstoffen zijn caprylocaproylmacrogol-8 glyceriden, butylhydroxyanisol (E320), butylhydroxytolueen (E321), gelatine, sorbitol-sorbitanoplossing, glycerol, titaniumdioxide (E171), gezuiverd water, zwart ijzeroxide (E172) en polyvinylacetaatftalaat. De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis. Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat wordt, is nog niet bekend.⁷

Conclusie en plaatsbepaling

In de fase 3-studie laat enzalutamide een significant groter effect zien op het primaire eindpunt totale overleving 18,4 maanden versus 13,6 maanden bij placebo (verschil 4,8 maanden). Ook op de secundaire eindpunten PSA-progressie, radiografische progressievrije overleving en tijd tot het eerste skeletgerelateerde event liet enzalutamide een significant groter effect zien. Er is echter nog geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar met andere middelen. Daarnaast ontbreken langetermijnstudies. Gezien de beperkte ervaring met enzalutamide en het ontbreken van direct vergelijkend onderzoek, dient de keuze voorlopig te worden gemaakt op basis van de klinische toestand van de patiënt en eventuele eerder ondervonden bijwerkingen onder behandeling met docetaxel.

Literatuur

1RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid. www.rivm.nl. Geraadpleegd maart 2014.

2CBO. Richtlijn Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Richtlijn prostaatcarcinoom www.oncoline.nl. Geraadpleegd maart 2014.

3College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2014. www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd maart 2014.

4Beld KHM, Maring JG. Cabazitaxel en abirateronacetaat; wat gaat het worden? Pharm Sel 2012;28:9-13.

5Omlin A et al. Sequential use of novel therapeutics in advanced prostate cancer following docetaxel chemotherapy. Ther Adv Urol 2014, Vol 6(1) 3-14.

6Zustovich F et al. Therapeutic opportunities for castration-resistant prostatecancer patients with bone metastases. Crit Rev Oncol/Hematol 2014.01.003.

71B-tekst Xtandi^®. www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd maart 2014.

8Rathkopf D et al. Androgen Receptor Antagonists in Castration-Resistant Prostate Cancer. Cancer J 2013;19(1):43-49. doi:10.1097/PPO.0b013e318282635a.

9Scher HI et al. Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-97. DOI: 10.1056/NEJMoa1207506.