Samenvatting

Lange tijd was imatinib (Glivec^®) de eerste keus in de behandeling van chronische myeloïde leukemie. Sinds enkele jaren vormen nieuwe potentere tweedegeneratie tyrosinekinaseremmers nilotinib (Tasigna^®) en dasatinib (Sprycel^®) een therapeutisch alternatief. Onlangs werden bosutinib (Bosulif^®) en ponatinib (Iclusig^®) aan dit arsenaal toegevoegd. Door het bredere aanbod aan middelen is het nu mogelijk om bij intolerantie en bij falen van de aanvankelijk gekozen therapie voor individuele patiënten een alternatief middel in te zetten. In dit artikel wordt een overzicht gepresenteerd van de vigerende Europese behandelrichtlijn.

J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2014 (februari) nr 3

Abstract

For a long time imatinib (Glivec^®)was the first choice of treatment for chronic myeloid leukemia, but in recent years the newer and more potent second-generation tyrosine kinase inhibitors, nilotinib (Tasigna^®)and dasatinib (Sprycel^®), have become a therapeutic alternative. Bosutinib (Bosulif^®) and ponatinib (Iclusig^®)have also recently been added to the therapeutic arsenal. The availability of a broad selection of drugs makes it possible to switch patients to an alternative if the drug originally chosen proves ineffective or is not tolerated. This article provides an overview of current European treatment guideline. 

Pharm Sel 2014;30:13-15.

Inleiding

Chronische myeloïde leukemie (CML) is een maligniteit uitgaande van hematopoëtische (bloedvormende) stamcellen, waarbij alle cellijnen kunnen zijn aangedaan. De aandoening is relatief zeldzaam: in twintig procent van alle gevallen van leukemie is hiervan sprake. Bij CML ontstaat in het beenmerg een mutatie in het DNA van een stamcel, met als gevolg dat deze cel een groei- en overlevingsvoordeel krijgt ten opzichte van niet aangetaste bloedcellen. Dat leidt tot ongecontroleerde en excessieve groei van abnormale granulocytaire (myeloïde) cellen. 

De meest voorkomende oorzaak van CML is een translocatie tussen het 9e (ABL) en het 22e (BCR) chromosoom. De translocatie leidt tot een uitwisseling van DNA tussen chromosomen 9 en 22. Dit nieuw gevormde gen wordt het Philadelphia (Ph) chromosoom genoemd. Op basis van aan- of afwezigheid van het Ph-chromosoom wordt gesproken van Ph+ of Ph- CML. In circa 95 procent van alle gevallen is sprake van Ph+ CML. 

CML is een ziekte met een duidelijk driefasenverloop. De meeste patiënten zitten in de chronische fase (CML-CP). Later in het ziektebeloop volgt een acceleratiefase (CML-AP) en nog verderop een terminale blastaire fase (BP-CML).¹

CML wordt gekenmerkt door een aanzienlijke toename van het aantal normaal lijkende witte bloedcellen en soms van bloedplaatjes. De behandeling is dan ook gericht op het terugdringen van het aantal witte bloedcellen tot een niveau dat als matig verhoogd wordt beschouwd. CML komt het meest voor bij volwassenen in de leeftijdscategorie vanaf dertig jaar. Van deze patiënten is meer dan de helft ouder dan zestig jaar. De ‘vijf-jaars overleving’ lag vóór het beschikbaar komen van BCR/ABL eiwitspecifieke tyrosinekinaseremmers op circa zestig procent. De introductie van imatinib in 2001 heeft de prognose van patiënten met CML enorm verbeterd. Zo was meer dan negentig procent van de patiënten die werd behandeld met imatinib in de grote gerandomiseerde IRIS-studie na acht jaar nog in leven.²

Jarenlang was imatinib (Glivec^®) de eerste keus in de behandeling van CML. Sinds enkele jaren vormen nieuwe potentere tweedegeneratie tyrosinekinaseremmers nilotinib (Tasigna^®)en dasatinib (Sprycel^®)een therapeutisch alternatief. Onlangs werden bosutinib (Bosulif^®)en ponatinib (Iclusig^®)aan het therapeutisch arsenaal toegevoegd. 

Met het beschikbaar komen van de tyrosinekinaseremmers is de behandeling met interferon alfa (INF-alfa) en de plaats van de allogene beenmergtransplantatie naar de reservebank verdrongen – als derde- of vierdelijns therapie. Sinds 2006 publiceert het European LeukemiaNet (ELN) richtlijnen voor de behandeling van CML. De laatste update is gepubliceerd in 2013. In dit artikel wordt een overzicht gepresenteerd van deze vigerende behandelrichtlijn.³

Farmacologie tyrosinekinaseremmers

Dynamiek

BCR/ABL eiwitspecifieke tyrosinaseremmers blokkeren de ABL-tyrosinekinaseactiviteit van het BCR-ABL-eiwit (dat wordt geproduceerd door het Philadelphia-chromosoom), zowel in cellijnen als in primaire Philadelphia-chromosoompositieve leukemiecellen. De stoffen binden met hoge affiniteit aan de ATP-bindingsplaats op een zodanige manier dat het potente remmers zijn van wild-type BCR-ABL. 

De verschillende BCR/ABL tyrosinekinaseremmers lopen onderling uiteen in hun affiniteit voor andere oncogenetische kinasen. Imatinib remt ook de activiteit van de platelet-derived growth factor (PDGF) alfa- en bèta-receptor, de stamcelfactor (SCF)-receptor en de c-Kit-receptor.⁴ Dasatinib remt ook kinasen van de SRC-familie, de PDGF-bèta-receptor, de c-Kit-receptor en de ephrine (EPH)-receptor.⁵ Nilotinib remt tevens de PDGF-receptor, de c-Kit-receptor en de EPH-receptor.⁶ Bosutinib remt ook kinasen van de SRC-familie, zoals Src, Lyn en Hck, maar antagoneert nauwelijks de PDGF-receptor en de c-Kit-receptor.⁷ Ponatinib vertoont eveneens remmende activiteit op RET-, FLT3-, KIT-, PDGF-receptoren en VEGF-receptoren.⁸

Behandelrichtlijn

Diagnostiek en classificatie

Klinisch kunnen een drietal stadia van CML worden onderscheiden. Vanuit een relatief klachtenvrije chronische fase ontwikkelt de ziekte zich via een versnellingsfase tot een acute leukemie. De acute fase wordt gekenmerkt door een groot aantal onrijpe bloedcellen in de bloedbaan; deze fase wordt ook wel blastaire crisis genoemd.⁹

Alvorens de therapie te starten vindt uitgebreid onderzoek plaats naar bloedbeeld, beenmergcytologie, histologie, cytogenetica en moleculaire diagnostiek voor BCR-ABL1-kwantificering. Met de gegevens uit deze onderzoeken kunnen de zogenaamde Sokal- en Euro/Hasford-risicoscores worden bepaald. De score blijkt voorspellend voor de behandeling met imatinib.² 

Op dit moment zijn er voor de eerstelijnsbehandeling van CML drie TK-remmers geregistreerd: imatinib, dasatinib en nilotinib. Deze middelen zijn tevens geregistreerd voor tweedelijns- en vervolgtherapie. Bosutinib en ponatinib zijn geregistreerd voor behandeling van CML bij resistentie of intolerantie voor eerdere therapie. 

Behandeling chronische fase

In een tweetal klinische studies is de superioriteit van de tweede generatie TK-remmers dasatinib en nilotinib versus imatinib aangetoond met betrekking tot initiële respons, maar niet op overleving. Dasatinib en nilotinib verdienen dus wel een plaats in de eerstelijnsbehandeling, maar niet ten koste van imatinib.³

Bij patiënten met een laag risicoprofiel is imatinib eenmaal daags 400 mg de eerste keuze. Bij patiënten met een intermediair of hoog risico wordt gestart met dasatinib eenmaal daags 100 mg of nilotinib tweemaal daags 300 mg.

De behandeling wordt gemonitord door een groot aantal parameters te vervolgen. Zowel de hematologische, cytogenetische en moleculaire respons worden gemeten. Bij een suboptimale respons, falen van de behandeling, bijwerkingen, geneesmiddelinteracties of het vermoeden van therapieontrouw moet het meten van geneesmiddelspiegels worden overwogen.¹⁰

Bij intolerantie voor de gekozen therapie of bij uitblijven van respons wordt overgegaan op een (ander) tweedegeneratiemiddel. De keuze van de tweede generatie TK-remmer hangt af van eventuele co-morbiditeit. Dasanitib heeft niet de voorkeur bij pre-existente hart- of longproblemen, pulmonale hypertensie en hartfalen. Nilotinib geniet niet de voorkeur bij pancreatitis in de voorgeschiedenis of bij ‘brittle’ diabetes mellitus. De langetermijneffecten van bosutinib en ponatinib zijn nog onvoldoende bekend.^{2 3}

Na falen op twee TK-remmers moet, naast een eventuele derde TK-remmer, ook allogene beenmergtransplantatie worden overwogen. Indien bij moleculaire diagnostiek de T315I-mutatie in BCR-ABL1 is aangetoond, verdient behandeling met ponatinib de voorkeur, ongeacht behandelfase.³

Behandeling versnellingsfase en blastencrisis

Indien de situatie van de patiënt het toelaat, kan worden gestart met inductiebehandeling met hooggedoseerd dasatinib (eenmaal daags 140 mg) of nilotinib (tweemaal daags 400 mg). Aanvullende chemotherapie kan worden overwogen en voorbereiding voor allogene beenmergtransplantatie zal worden gestart. Dit valt verder buiten het bestek van dit artikel.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van TK-remmers zijn misselijkheid, spierkrampen, oedeem, hoofdpijn, vermoeidheid, gewrichtsklachten, rash, leverfunctiestoornissen, en hypofosfatemie met laag osteocalcine.

Op basis van ernst, duur en tijdstip van presentatie kunnen de bijwerkingen van de TK-remmers ingedeeld worden in drie categorieën:³

De eerste categorie betreft graad 3/4 bijwerkingen die kunnen optreden bij aanvang van de behandeling. Meestal zijn deze bijwerkingen hanteerbaar, maar kunnen wel aanleiding geven tot tijdelijke onderbreking van de behandeling en/of dosisreductie. Een voorbeeld hiervan is graad 3/4 neutropenie bij 20-30% van de behandelde patiënten of graad 3/4 trombopenie bij 10-20%. Bij circa 10% van de patiënten is er sprake van intolerantie die aanleiding geeft tot staken van de therapie.

De tweede categorie betreft minder ernstige graad 1/2 bijwerkingen die persisteren en chronisch worden. Voorbeelden hiervan zijn oedeem, rash of chronische gewrichtsklachten. Deze bijwerkingen hebben een negatief effect op de kwaliteit van leven en dat kan de therapietrouw doen verslechteren, wat een belangrijke oorzaak is van therapiefalen. 

De derde categorie betreft de late, zogenaamde ‘off target’ complicaties, die zich openbaren na langdurige behandeling. Het gaat om effecten op bijvoorbeeld het cardiovasculaire systeem, longen, lever, pancreas, calcium- en glucosehuishouding en lipidenmetabolisme.

Interacties

Bosutinib, dasatinib, nilotinib en ponatinib hebben een pH-afhankelijke oplosbaarheid. Daarom zou de absorptie kunnen worden verlaagd door geneesmiddelen die de maagzuursecretie onderdrukken. Het gelijktijdig gebruik met antacida, H₂-blokkers of protonpompremmers wordt daarom afgeraden.^5-8

TK-remmers hebben een variabele farmacokinetiek en zijn gevoelig voor interacties met geneesmiddelen die het CYP3A4 remmen of induceren. Ketoconazol, itraconazol, erythromycine en clarithromycine zijn remmers van CYP3A4 en zouden het metabolisme van TK-remmers kunnen verlagen en doordoor aanleiding kunnen geven tot hogere plasmaconcentraties. Dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital en sint-janskruid induceren CYP3A4, waardoor de blootstelling aan TK-remmers kan verminderen.^4-8

Contraïndicaties

Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen.

Zwangerschap en borstvoeding

Hoewel ongecompliceerde zwangerschappen regelmatig zijn beschreven bij vrouwen die imatinib gebruikten, zijn diverse geboortedefecten opgetreden bij kinderen die in de foetale fase zijn blootgesteld aan dit middel. Vrouwen die een TK-remmer gebruiken, dienen daarom zorg te dragen voor adequate anticonceptie. Ondanks het algemene advies om niet zwanger te worden tijdens gebruik van TK-remmers, bestaat bij een aanzienlijk deel van jonge vrouwen met CML een sterke kinderwens. Bij vrouwelijke patiënten met een diepe moleculaire respons op de therapie is onderbreking van de behandeling gedurende de zwangerschap te overwegen, eventueel ondersteund door behandeling met interferon-alfa. Bij patiënten met een minder optimale respons blijft ontmoedigend beleid het meest verstandig. 

Mannen die TK-remmers gebruiken zijn waarschijnlijk normaal vruchtbaar en van teratogeniciteit lijkt geen sprake.^{2 3}

Preparaten, dosering en prijzen

Conclusie

Er is in het afgelopen decennium heel veel veranderd met betrekking tot de behandeling van CML. De perspectieven voor de patiënt zijn aanzienlijk verbeterd. Voor de subgroep patiënten met een blijvende diepe respons is CML een chronische aandoening geworden en is een normale levensduur doel geworden van de therapie. In deze groep is het beperken van bijwerkingen, die de kwaliteit van leven ongunstig beïnvloeden, van groot belang. Door het bredere aanbod aan middelen is het nu mogelijk om bij intolerantie en bij falen van de gekozen therapie voor individuele patiënten een betere match te vinden.

Literatuur

1Bosman J, Maring JG. Nilotinib en dasatinib, imitaties imatinib met veelbelovend imago. Pharm Sel 2009;25:52-55.

2Ossenkoppele GJ, Janssen JJWM, Posthuma EFM et al. Aanbevelingen voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie 2011. Ned Tijdschr Hematol 2011;8:237-247.

3European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122:872-884.

4SmPC Glivec^®. Novartis bv.

5SmPC Sprycel^®. Bristol-Myers Squibb bv.

6SmPC Tasigna^®. Novartis bv.

7SmPC Bosulif^®. Pfizer bv.

8SmPC Iclusig^®. Ariad Pharmaceuticals Europe bv.

9Maring JG, Schimmel K. Imatinib, bestrijdt leukemie, ontstaan na chromosomaal ‘pootje over’. Pharm Sel 2002;18:37-40.

10Wilhelm AJ, Erp NP van, Janssen JJWM. Therapeutic drug monitoring van tyrosinekinaseremmers bij chronische myeloïde leukemie: noodzaak of nodeloos? Ned Tijdschr Hematol 2013;10:254-259.