Dulaglutide;

meer te kiezen, meer van hetzelfde

Samenvatting

Sinds kort is in Nederland het nieuwe GLP-1-analogon dulaglutide (Trulicity^®) op de markt voor behandeling van diabetes mellitus type 2. Dulaglutide is geregistreerd voor toepassing als monotherapie of als adjuvante therapie. Het wordt eenmaal per week subcutaan toegediend. In klinische studies gaf dulaglutide eenmaal per week als adjuvante therapie een vergelijkbaar of statistisch significant beter bloedglucoseverlagend effect dan exenatide tweemaal daags en liraglutide eenmaal daags. Ook ten opzichte van metformine was dulaglutide als monotherapie eenmaal per week niet inferieur. Op dit moment zien we echter geen meerwaarde van dulaglutide in de behandeling van diabetes mellitus type 2. De toediening eenmaal per week kan voor patiënten een voordeel zijn. Echter, exenatide is eveneens beschikbaar in een formulering die geschikt is voor eenmaal wekelijks gebruik. Er lijkt sprake van een me-too. 

S.F. Harkes-Idzinga en M.A. Bijlstra-Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (april) nr 4

Abstract

Dulaglutide (Trulicity^®), a glucagon-like peptide 1 receptor agonist (GLP-1 agonist), has recently become available in the Netherlands for the treatment of type 2 diabetes, either as monotherapy or as adjuvant therapy. It is administered subcutaneously once weekly. Clinical studies have shown that once-weekly dulaglutide as adjuvant therapy lowers blood glucose levels to a similar extent or significantly more than twice-daily exenatide and once-daily liraglutide, and once-weekly dulaglutide monotherapy is not inferior to metaformin. However, for the moment dulaglutide does not seem to provide additional benefit in the treatment of type 2 diabetes, although its once-weekly administration may be advantageous for patients. Exenatide is also available in a formulation that is suitable for once-weekly use.

Pharm Sel 2015;31:24-28.

Inleiding

Bij diabetes mellitus type 2 is sprake van insulineresistentie in spier-, lever-, en vetweefsel. Ook scheiden de bètacellen onvoldoende insuline af. Daarnaast geeft de dunne darm bij passage van voedsel minder van het incretine glucagonlike peptide-1 (GLP-1) af. Er ontstaat resistentie voor het incretine glucagon dependent insulinotropic peptide (GIP), wat leidt tot hyperglykemie. Incretines remmen namelijk de glucagonsecretie en stimuleren de insulinesecretie. Deze effecten zijn glucose-afhankelijk.¹

Volgens de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 is het doel van de behandeling om klachten en complicaties te voorkomen of te verminderen. Tot deze complicaties behoren onder andere hart- en vaatziekten, neuro- en retinopathie en nierschade. Voor de veneuze plasmaglucosespiegel geldt een streefwaarde van 4,5 tot 8 mmol/l in nuchtere toestand en van minder dan 9 mmol/l twee uur na het eten. De HbA_1c-streefwaarde wordt individueel bepaald. Belangrijke factoren die hierbij een rol spelen zijn: leeftijd, duur van de aandoening en hoe de patiënt behandeld wordt voor diabetes mellitus. In tabel 1 staan de HbA_1c-streefwaarden voor verschillende patiëntengroepen.¹

Metformine is het middel van eerste keus als behandeling met bloedglucoseverlagende middelen nodig is. Bij onvoldoende effect wordt een sulfonylureumderivaat toegevoegd, bij voorkeur gliclazide. Is bij deze therapie sprake van onvoldoende effect, dan start de huisarts met insulinetherapie. Als een van deze drie middelen niet geschikt is vanwege contra-indicaties of bijwerkingen, kiest de arts een van de andere twee middelen. Zijn er daarna nog belangrijke redenen zijn om te wijzigen, dan wordt een ander middel toegepast. Bij de keuze hiervan is het van belang om rekening te houden met de afname in HbA_1c, eventuele gewichtstoename, de kosten, de veiligheid op langere termijn en het risico op hypoglykemieën.¹

Tot de andere middelen die de NHG-standaard noemt, behoren de GLP-1-analogen en de dipeptidylpepdidase-4-remmers.¹ Deze middelen remmen het enzym dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), dat humane incretines snel hydrolyseert.⁴ In Nederland is een nieuw GLP-1-analogon op de markt gekomen, namelijk dulaglutide (Trulicity^®). In dit artikel geven we een plaatsbepaling voor dit middel. 

Farmacologie

Dynamiek

Dulaglutide is een GLP-1-analogon, dat bestaat uit twee ketens, die covalent zijn gebonden aan een gemodifceerd zwareketenfragment (Fc) van humaan immunoglobuline 4 (IgG4). De ketens bevatten elk een gemodificeerde humane GLP-1-analogonsequentie. Het GLP-1-analogondeel is voor bijna 90% homoloog met humaan GLP-1. Dulaglutide wordt niet afgebroken door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en heeft daardoor een langere halfwaardetijd dan het natuurlijke GLP-1. Het remt de glucagonsecretie en in aanwezigheid van verhoogde glucoseconcentraties stimuleert het de vorming van cyclisch AMP in de bètacellen van de pancreas, met als gevolg afgifte van insuline. Verder vertraagt het de maaglediging.²

Kinetiek

Dulaglutide wordt subcutaan toegediend. Eenmalige subcutane toediening van 1,5 mg respectievelijk 0,75 mg resulteerde in een gemiddelde biologische beschikbaarheid van 47 en 65%. Het gemiddelde schijnbare distributievolume in steady state was voor 0,75 mg/keer 19,2 L en bij 1,5 mg/keer 17,4 L. C_max na verschillende subcutane doses van 1,5 mg was 114 ng/ml, T_max was 48 uur. Na toediening van 1,5 mg eenmaal per week werd na twee tot vier weken steady state bereikt. Waarschijnlijk wordt dulaglutide afgebroken tot aminozuren via het normale eiwitkatabolisme. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 4,5 dag.²

Klinisch onderzoek

In een open-label, multicenter fase 3-onderzoek werd dulaglutide 1,5 mg eenmaal per week vergeleken met liraglutide 1,8 mg eenmaal per dag, beide subcutaan toegediend. Het onderzoek werd gesponsord door de fabrikant van dulaglutide. Alleen de statisticus, die meewerkte aan de studie, en het medisch personeel van de sponsor waren geblindeerd voor de toewijzing van studiemedicatie aan de patiënten tot de analyses waren afgerond. Er werden volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 geïncludeerd die niet onder controle waren. Inclusiecriteria waren verder HbA_1c tussen 53 en 86 mmol/mol, BMI 45 kg/m² of minder en gebruik van metformine in een dosering van 1500 mg of meer per dag gedurende tenminste drie maanden. Gebruik van andere bloedglucoseverlagende middelen dan metformine, creatinineklaring <60 ml/min, pancreatitis in de voorgeschiedenis en een recente cardiovasculaire gebeurtenis waren exclusiecriteria. Er werden 299 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met dulaglutide en 300 naar behandeling met liraglutide gedurende 26 weken. Per groep stopte 6% vanwege bijwerkingen. In totaal stopte 30% voortijdig met de studie. In de dulaglutidegroep kregen 19 (2%) en 13 (4%) patiënten een ander bloedglucoseverlagend middel. DPP-4-remmers en andere GLP-1-agonisten dan dulaglutide en liraglutide waren niet toegestaan. Het primaire eindpunt was de verandering in HbA_1c na 26 weken ten opzichte van de start van de studie. In de dulaglutidegroep nam de HbA_1c-waarde af met gemiddeld 16 mmol/mol van 65 tot 49. In de liraglutidegroep nam de HbA_1c-waarde af met gemiddeld 15 mmol/mol van 65 tot 50 mmol/mol (p<0,0001 voor non-inferiority).⁵

In een andere studie die was gesponsord door de fabrikant, werd dulaglutide als toevoeging aan metformine en pioglitazon vergeleken met exenatide als toevoeging aan deze middelen. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met een BMI tussen 23 en 45 kg/m² en een HbA_1c-waarde tussen 53 en 97 mmol/mol tijdens behandeling met één bloedglucoseverlagend middel of een HbA_1c-waarde tussen 53 en 86 mmol/mol tijdens behandeling met een combinatie van bloedglucoseverlagende middelen. Exclusiecriteria waren gebruik van GLP-1-agonisten in de drie maanden voorafgaand aan screening en insulinetherapie voor langere tijd. Na een opstartperiode van twaalf weken gebruikten alle deelnemers metformine in de maximaal verdraagbare dosis (1500-3000 mg/dag) en pioglitazon (30-45 mg/dag). Er werden 279 patiënten gerandomiseerd naar dulaglutide 1,5 mg per week, 280 naar dulaglutide 0,75 mg per week en 276 naar exenatide tweemaal per dag.⁵ Er was ook een placebogroep, maar die laten we in dit artikel buiten beschouwing. De exenatidegroep begon met vier weken 5 mcg tweemaal per dag en gebruikte verder 10 mcg tweemaal per dag. Het primaire eindpunt was de verandering in HbA_1c na 26 weken ten opzichte van de start van de studie. Na 26 weken werden de patiënten uit de placebogroep gerandomiseerd naar dulaglutide 1,5 mg of 0,75 mg per week. Een secundair eindpunt was de verandering in HbA_1c na 52 weken. In de dulaglutide 1,5 mg-groep was de HbA_1c-waarde na 26 weken afgenomen met gemiddeld 16,5 mmol/mol van 65 tot 48,5. In de dulaglutide 0,75 mg-groep was deze waarde na 26 weken gedaald met gemiddeld 14,2 mmol/mol van 65 tot 50,8. In de exenatidegroep was de HbA_1c-waarde na 26 weken gedaald met gemiddeld 10,8 mmol/mol van 65 tot 54,2. Het verschil in afname in HbA_1c na 26 weken was voor beide dulaglutidegroepen superieur ten opzichte van exenatide. Na 52 weken was de HbA_1c-waarde in de dulaglutide 1,5 mg-groep ten opzichte van de beginwaarde afgenomen met gemiddeld 14,9 mmol/mol, in de dulaglutide 0,75 mg-groep met gemiddeld 11,7 mmol/mol en in de exenatidegroep met gemiddeld 8,8 mmol/mol. Ook het verschil in afname in HbA_1c na 52 weken was voor de dulaglutidegroepen superieur ten opzichte van exenatide.⁶

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, gesponsord door de fabrikant, werd dulaglutide vergeleken met metformine. Geïncludeerd werden volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2 gedurende tenminste drie maanden, maar maximaal vijf jaar. De patiënten hadden een HbA_1c tussen 48 en 80 mmol/mol en werden behandeld met een dieet of met een bloedglucoseverlagend middel in een dosering van maximaal 50% van de maximaal toegestane dosis gedurende minstens drie maanden voorafgaand aan de studie. Exclusiecriteria waren gebruik van een GLP-1-agonist of thiazolidinedion in de drie maanden voorafgaand aan de studie en chronisch gebruik van insuline. Patiënten die voorafgaand aan de studie een oraal bloedglucoseverlagend middel gebruikten, hadden een wash out periode van twee weken. In de metforminegroep werd, indien mogelijk, de dosis in vier weken langzaam verhoogd tot 2000 mg per dag en anders tenminste 1500 mg per dag, afhankelijk van hoe goed de patiënten dit middel verdroegen. Er werden 269 patiënten gerandomiseerd naar subcutaan dulaglutide 1,5 mg per week, 270 naar dulaglutide 0,75 mg per week en 268 naar metformine. Het primaire eindpunt was de verandering in HbA_1c na 26 weken ten opzichte van de start van de studie. Een secundair eindpunt was de verandering in HbA_1c na 52 weken. In de dulaglutide 1,5 mg-groep was de HbA_1c-waarde na 26 weken afgenomen met 8,5 mmol/mol van 59,6 tot 51,1. In de dulaglutide 0,75 mg-groep was de HbA_1c-waarde na 26 weken gedaald met 7,8 mmol/mol van 59,6 tot 51,8. In de metforminegroep was de HbA_1c-waarde na 26 weken gedaald met 6,1 mmol/mol van 59,6 tot 53,5. De afname in HbA_1c was voor zowel in de dulatglutide 1,5 mg-groep als in de 0,75 mg-groep significant groter dan de afname in HbA_1c in de metforminegroep (respectievelijk gecorrigeerde p=0,002 en p=0,020). Na 52 weken was de HbA_1c-waarde in de dulaglutide 1,5 mg-groep afgenomen met 7,7 mmol/mol, in de dulaglutide 0,75 mg-groep met 6 mmol/mol en in de metforminegroep met 5,6 mmol/mol. De uitkomst van de statistische analyse naar het effect op de HbA_1c-waarde in de tijd was dat na 26 weken dulaglutide 1,5 mg/week superieur was aan metformine en dulaglutide 0,75 mg/week niet inferieur. Na 52 weken waren beide doses dulaglutide niet inferieur aan metformine. Zowel metformine als dulaglutide 1,5 mg per week gaven en vergelijkbare gewichtsafname. Dulaglutide 0,75 mg per week gaf minder gewichtsafname dan metformine.⁷

Er zijn nog geen studies beschikbaar waarin dulaglutide eenmaal per week direct wordt vergeleken met exenatide eenmaal per week – de andere langwerkende GLP-1-agonist die in Nederland op de markt is. Wel zijn recent de resultaten gepubliceerd uit de verlenging van het onderzoek DURATION-1 naar de effectiviteit van exenatide eenmaal per week. Dit onderzoek werd financieel gesteund door onder andere de fabrikant van dulaglutide. Er namen 258 patiënten met diabetes mellitus type 2 uit de genoemde studie deel aan een verlenging van vijf jaar, waarin ze exenatide 2 mg eenmaal per week gebruikten in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen. Hiervan rondden 153 de verlengingsperiode af. De HbA_1c-waarde was voor deze patiënten ook na vijf jaar nog significant verlaagd ten opzichte van de start van de studie. De auteurs concluderen dat exenatide eenmaal per week ook na vijf jaar nog een significante verbetering van de bloedglucosewaarden geeft en goed wordt verdragen.⁸

Bijwerkingen

In klinische studies kwamen hypoglykemie, misselijkheid, diarree, braken en buikpijn bij meer dan 10% van de patiënten voor. Hypoglykemie trad bij meer dan 10% van de patiënten op bij gebruik van dulaglutide in combinatie met insuline, metformine, of metformine en glimepiride. 

Bij gebruik als monotherapie, of in combinatie met metformine en pioglitazon trad hypoglykemie bij 1-10% van de patiënten op. Braken en buikpijn kwamen alleen voor bij een dosis van 1,5 mg/week bij meer dan 10% op, bij een dosis van 0,75 mg/week traden deze bijwerkingen op bij 1-10% van de patiënten. De genoemde gastro-intestinale bijwerkingen waren meestal licht of matig en hielden niet aan.

Verder kwamen bij 1-10% van de patiënten voor: sinustachycardie (dulaglutide 0,75 mg: 1,3%, dulaglutide 1,5 mg: 1,4%), eerstegraads atrioventriculair blok (dulaglutide 0,75 mg: 1,5%, dulaglutide 1,5 mg: 2,4%), vermoeidheid, gasto-oesofageale refluxziekte, dyspepsie, verminderde eetlust, opgezette buik, flatulentie, obstipatie en oprispingen. Reacties op de injectieplaats kwamen voor bij 0,1-1% van de patiënten en acute pancreatitis bij 0,01-0,1%.

De EMA onderwerpt dulaglutide aan aanvullende monitoring. In de SmPC roept de fabrikant zorgverleners op om bijwerkingen te melden.²

Interacties

Dulaglutide kan de absorptiesnelheid van orale geneesmiddelen beïnvloeden, omdat het de maaglediging vertraagt. Alleen met sitagliptine is een mogelijk klinisch relevante interactie waargenomen. Bij gelijktijdige toediening nam de biologische beschikbaarheid van dulaglutide toe met ongeveer 38% en de mediane T_max met ongeveer 24 uur. Dit zou het effect van dulaglutide op de bloedglucoseconcentratie kunnen versterken. Overigens had toediening van twee opeenvolgende doses dulaglutide in combinatie met sitagliptine tot gevolg dat de C_max en AUC van sitagliptine werden verlaagd met respectievelijk ongeveer 23,1 en 7,4%. T_max van sitagliptine nam toe met ongeveer 0,5 uur.²

Contra-indicaties

Behandeling van diabetes mellitus type 1 of diabetische ketoacidose zijn geen indicaties voor dulaglutide. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie moet rekening worden gehouden met gastro-intestinale bijwerkingen van dulaglutide die kunnen leiden tot dehydratie; hierdoor kan de nierfunctie verder afnemen. Met dulaglutide is beperkte ervaring bij patiënten met congestief hartfalen.²

Zwangerschap en lactatie

De fabrikant beveelt gebruik van dulaglutide tijdens de zwangerschap niet aan, omdat uit dieronderzoek reproductietoxiciteit is gebleken. Er zijn geen of slechts beperkte gegevens hierover bij mensen. Of dulaglutide wordt uitgescheiden in de moedermelk, is niet bekend. Het mag niet worden gebruikt tijdens de lacatieperiode, omdat een risico voor het kind niet kan worden uitgesloten.²

Voorlichting aan de patiënt

Dulaglutide moet subcutaan worden toegediend in buik, dij of bovenarm.² Voor patiënten die voor het eerst starten met parenterale diabetesmedicatie zoals dulaglutide, is een toedieningsinstructie nodig. 

Het middel kan los van de maaltijden worden gebruikt. 

Als de patiënt merkt dat een dosis vergeten is, moet deze zo snel mogelijk alsnog toegediend worden. Voorwaarde hiervoor is dat de eerstvolgende dosis over drie dagen of meer gepland is. Als de eerstvolgende dosis over minder dan drie dagen zou zijn, moet de patiënt de vergeten dosis overslaan. In dat geval dient met verder te gaan met de eerstvolgende geplande dosis. De patiënt hervat in alle gevallen het toedieningsschema van eenmaal per week. Indien gewenst kan de dag van toediening worden veranderd, mits tussen twee doses een interval van minimaal drie dagen aangehouden wordt.²

Een voorgevulde pen is slechts geschikt voor eenmalig gebruik. De pen mag niet worden gebruikt als er deeltjes zichtbaar zijn, of als de oplossing troebel of verkleurd is – van zichzelf is de oplossing kleurloos. Ook mag de pen met dulaglutide niet worden gebruikt als deze bevroren is geweest. De pennen moeten bewaard worden in de koelkast of bij kamertemperatuur. De houdbaarheidstermijn bij kamertemperatuur bedraagt 14 dagen.²

Verder dient men te wijzen op symptomen van een ontstoken alvleesklier (acute pancreatitis). Als deze symptomen optreden, moet de patiënt contact opnemen met een arts. Daarnaast is het van belang dat (vermoedelijke) bijwerkingen, die niet in de bijsluiter staan gemeld, worden bij arts of apotheker.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Fabrikant Eli Lilly breng dulaglutide op de markt onder de naam Trulicity^®. De aanbevolen dosering is bij monotherapie 0,75 mg per week en bij adjuvante therapie 1,5 mg per week. Bij kwetsbare patiënten kan de voorschrijver een startdosis van 0,75 mg per week overwegen. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten van 75 jaar en ouder. Dulaglutide wordt geleverd in wegwerppennen.² De kosten (AIP) van de verschillende GLP-1-agonisten staan in tabel 2. 

Conclusie en plaatsbepaling

In klinische studies gaf dulaglutide eenmaal per week een vergelijkbaar of statistisch significant beter bloedglucoseverlagend effect dan de GLP-1-agonisten exenatide en liraglutide. Ook ten opzichte van metformine was dulaglutide eenmaal per week niet inferieur. Als een GLP-1-agonist is geïndiceerd, is de doseerfrequentie van eenmaal per week een voordeel van dulaglutide. GLP-1-agonisten worden subcutaan toegediend. Een zo laag mogelijke doseerfrequentie lijkt dan het meest patiëntvriendelijk. In Nederland zijn momenteel twee GLP-1-agonisten op de markt die eenmaal per week worden gedoseerd: dulaglutide en exenatide. Direct vergelijkend onderzoek is (nog) niet beschikbaar. Wel zijn voor exenatide eenmaal per week onderzoeksresultaten over een periode van vijf jaar bekend. Voor dulaglutide is de effectiviteit en veiligheid op de langere termijn nog niet aangetoond. Het is duurder dan exenatide eenmaal per week, maar de prijs ligt in dezelfde orde van grootte. Op dit moment zien we geen meerwaarde van dulaglutide in de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2. Er lijkt sprake van een me-too. Of dulaglutide op de langere termijn voordelen heeft ten opzichte van andere GLP-1-agonisten met een lange werkingsduur, zal de tijd leren. 

Literatuur

1  Rutten GEHM, De Grauw WJC et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde herziening). Huisarts Wet 2013;56:512-525.

2  SmPC Trulicity, rev. 0, 19-12-2014.

3  G-Standaard maart 2015. Geraadpleegd 24-3-2015 op KNMP Kennisbank, Prijs en Logistiek, Handelsproducten.

4  Informatorium medicamentorum op KNMP Kennisbank. Geraadpleegd maart 2015.

5  Dungan KM, Povedano ST et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2014;384:1349-1357.

6  Wysham C, Blevins T et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care 2014;37:2159-2167.

7  Umpierrez G, Povedano ST et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care 2014;37:2168-2176.

8  Wysham CH, MacConell LA et al. Five-year efficacy and safety data of exenatide once weekly. Mayo Clin Proc 2015;90:356-365 (Abstract).