Empagliflozine;

de derde SGLT₂-remmer bij diabetes mellitus type 2 op de markt geraakt

Samenvatting

Empagliflozine (Jardiance^®) is de derde natriumglucose-cotransporter-2-remmer (SGLT₂) die in Nederland op de markt is gebracht. In vergelijking met glimepiride vertoonde empagliflozine als duotherapie met metformine vergelijkbare afname van het HbA_1c. In vergelijking met placebo vertoonde empagliflozine als tripletherapie, met metformine en een sulfonylureumderivaat, een grotere afname in HbA_1c dan placebo. Bij een creatinineklaring kleiner dan 60 ml/min mag empagliflozine niet worden gestart. In de empagliflozinegroepen was een verhoogde kans op genitale en urineweginfecties. Gezien de beperkte ervaring en het ontbreken van langetermijngegevens is empagliflozine slechts een keuze wanneer niet wordt uitgekomen met de bestaande therapie.

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (april) nr 5

Abstract

Empagliflozin (Jardiance^®) is the third inhibitor of sodium-glucose co-transporter-2 to be introduced in the Netherlands. In combination therapy with metaformin, empaglifloxin produced a similar decrease in HbA_1c as glimepride. When used in triple therapy with metaformin and a sulphonylurea, empaglifloxin caused a greater decrease in HbA_1c levels than placebo. Empaglifloxin should not be used if the creatinine clearance is less than 60 ml/min. Studies have shown empaglifloxin-treated individuals to have a higher risk of genital and urinary tract infections. Given the limited experience with this drug to date and the lack of long-term data, empaglifloxin should only be used if existing treatments prove not suitable or effective. 

Pharm Sel 2015;31:29-31.

Inleiding

Na dapagliflozine en canagliflozine is empagliflozine de derde zogenaamde natriumglucose-cotransporter-2-remmer (SGLT₂₎ die in Nederland op de markt is gebracht. SGLT₂-remmersverlagen de bloedglucosespiegel door verhoging van de uitscheiding van glucose via de urine door remming van de natriumglucose-cotransporter-2. 

Wat weten we inmiddels van de SGLT₂-remmers? Veiligheidsgegevens over langere termijn of het effect op micro- of macrovasculaire complicaties van deze middelen ontbreken vooralsnog. Een recente meta-analyse laat een gemiddelde HbA_1c-daling zien van 0,78% (95% BI -0,86 tot -0,69).¹ 

In de analyse waren gepoolde data van 26 studies met canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine en ipragliflozine meegenomen waarbij 4811 diabeten type 2 een van genoemde SGLT₂-remmers in klinisch onderzoek hebben gebruikt. Dapaglifozine en canagliflozine werden geassocieerd met genitale infecties (OR=3,07; 95%BI 2,32-4,05 respectievelijk OR=3,42; 95% BI 1,86-6,28) en dapagliflozine tevens met urineweginfecties (OR=1,32; 95% BI 1,06-1,63). Het aantal patiënten met een ernstige bijwerking verschilde niet met placebo (OR=0,83; 95% BI 0,65-1,05).

Empagliflozine (Jardiance^®) is als monotherapie geregistreerd bij diabetes mellitus type 2 bij onvoldoende effect van dieet en lichamelijke inspanning indien metformine ongeschikt is vanwege intolerantie, of in combinatie met andere bloedglucoseverlagende middelen indien deze middelen onvoldoende effect hebben.²

Farmacologie

Dynamiek

Empagliflozine is een selectieve SGLT₂- remmer. SGLT₂ bevindt zich in de membraan van een proximale niertubuluscel en zorgt voor heropname van vrijwel al het gefilterde glucose. Naast elk glucosemolecuul wordt een molecuul natrium heropgenomen. Het glucosetransporteiwit zorgt vervolgens voor de afgifte van glucose aan het bloed. De energie die hiervoor nodig is, komt vrij doordat de natrium-kalium ATPase-pomp het opgenomen natrium-ion uitwisselt voor een kalium-ion. Empagliflozine remt het SGLT₂ waardoor de glucose-uitscheiding door de nieren wordt verhoogd en de plasmawaarden zullen dalen.²

Kinetiek

De C_max van empagliflozine wordt na ongeveer 1,5 uur bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 12,4 uur. Het wordt voor ongeveer 41% uitgescheiden met de feces, waarvan het grootste deel in onveranderde vorm. Het wordt voor ongeveer 54% uitgescheiden met de urine, waarvan ongeveer de helft in onveranderde vorm.²

Klinisch onderzoek

Empagliflozine is onderzocht als toevoeging aan metformine, als toevoeging aan metformine plus een sulfonylureumderivaat, vergeleken met glimepiride bij metforminegebruikers en vergeleken met sitagliptine bij diabetes mellitus type 2-patiënten ouder dan 18 jaar.^3-6 De studies hadden een vergelijkbare opzet. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Inclusiecriteria waren onder andere een HbA_1c-waarde tussen de 7,0 en 10% (≥53 tot ≤86 mmol/mol) en een BMI ≤40 kg/m². Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis werden uitgesloten. Gedurende de studies kregen de patiënten advies over dieet en bewegen.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferiority onderzoek gedurende 104 weken is empagliflozine vergeleken met glimepiride bij 1549 patiënten die metformine gebruikten.³ Patiënten werden behandeld met eenmaal daags 25 mg empagliflozine of 1 tot 4 mg glimepiride. Het verschil in behandeling tussen de twee groepen na 104 weken was 0,11% (95%BI -0,19 tot -0,02; p=0,0153) ten gunste van de empagliflozine 25 mg-groep. Daarmee is aangetoond dat empagliflozine niet inferieur is aan glimepiride.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is empagliflozine vergeleken met placebo bij 546 patiënten die metformine (≥1500 mg per dag) gebruikten.⁴ Patiënten werden behandeld met eenmaal daags 10 of 25 mg empagliflozine of placebo. Ten opzichte van placebo was na 24 weken het HbA_1c gedaald met 0,57% (95% BI -0,70 tot -0,43) in de empagliflozine 10 mg-groep en met 0,64% (95% BI -0,77 tot -0,50) in de empagliflozine 25 mg-groep. De dalingen van de HbA_1c-waarde in de empagliflozinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep. 

Als secundair eindpunt werd gekeken naar gewichtsverlies, hypoglykemiën en genitale of urineweginfecties na 24 weken. In de empagliflozinegroepen lag de gewichtsdaling tussen 2,08-2,46 kg. In de placebogroep was het gewichtsverlies 0,45 kg. Hypoglykemiën zijn gemeld in 0,5, 1,8 en 1,4% voor respectievelijk placebo-, empagliflozine 10 mg- en 25 mg-groep. Urineweginfecties zijn gemeld in 4,9, 5,1 en 5,6% en genitale infecties in 0, 3,7, en 4,7% voor de respectievelijke groepen.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is empagliflozine vergeleken met sitagliptine of placebo bij 899 patiënten.⁵ Patiënten werden behandeld met eenmaal daags empagliflozine 10 of 25 mg, eenmaal daags sitagliptine 100 mg of placebo. 

Ten opzichte van placebo was na 24 weken het HbA_1c gedaald met 0,74% (95% BI -0,88 tot -0,59; p<0,0001) in de empagliflozine 10 mg-groep, met 0,85% (-0,99 tot -0,71; p<0,0001) in de empagliflozine 25 mg-groep en met 0,73% (-0,88 tot -0,59; p<0,0001) in de sitagliptinegroep. De dalingen van de HbA_1c-waarden in de empagliflozine- en sitagliptinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep, waarbij het verschil tussen empagliflozine en sitagliptine niet significant was. 

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is empagliflozine vergeleken met placebo bij 666 patiënten die metformine (≥1500 mg/dag) plus een sulfonylureumderivaat (≥helft van aanbevolen dosis) gebruikten.⁶ De patiënten werden behandeld met eenmaal daags 10 of 25 mg empagliflozine of placebo. Ten opzichte van placebo was na 24 weken het HbA_1c gedaald met 0,64% (95% BI -0,77 tot -0,51) in de empagliflozine 10 mg-groep en met 0,59% (95% BI -0,73 tot -0,46) in de empagliflozine 25 mg-groep. De dalingen van de HbA_1c-waarden in de empagliflozinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep. 

Urineweginfecties zijn gemeld door vrouwen: 13,3, 18,0 en 17,5% voor respectievelijk placebogroep, empagliflozine 10 mg- en 25 mg-groep en voor mannen respectievelijk 2,7, 2,7 en 0%. Genitale infecties zijn gemeld door vrouwen 0,9, 4,5 en 3,9% voor de respectievelijke groepen en door mannen 0,9% voor alle groepen.

Bijwerkingen

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) zijn hypoglykemie bij combinatie met sulfonylureumderivaten of insuline. Vaak voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn genitale infecties, zoals vaginale candidiasis, vulvovaginitis en balanitis, urineweginfecties, vaker plassen en jeuk. Bij minder dan 1% is volumedepletie en dysurie gemeld.²

Interacties

Empagliflozine kan het diuretisch effect van thiazidediuretica en lisdiuretica versterken. 

Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met bloeddrukverlagende middelen vanwege het hypotensieve effect. 

Empagliflozine is substraat voor de transporters OAT3, OATP1B1 en OATP1B3. 

De AUC en C_max nemen toe door gemfibrozil, probenecide en rifampicine maar niet relevant bevonden. In de literatuur in onvoldoende onderbouwing voor interactie met digoxine.²

Contra-indicaties

Bij een creatinineklaring van 60 ml/min of minder mag empagliflozine niet worden gestart. Bij patiënten die empagliflozine goed verdragen en bij wie de creatinineklaring 45-60 ml/min wordt, is de dosering maximaal 10 mg eenmaal per dag. Als de creatinineklaring kleiner wordt dan 45 ml/min moet empagliflozine worden gestaakt. 

Gebruik bij ernstige leverfunctiestoornis wordt ontraden vanwege een verhoogde blootstelling en onvoldoende gegevens. 

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten bij wie bloeddrukdaling risicovol is, zoals bij cardiovasculaire aandoeningen, bij hypotensie in de anamnese en bij ouderen van 75 jaar en ouder, vanwege het risico op volumedepletie.²

Zwangerschap en borstvoeding

Over gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend. In dierproeven is het schadelijk gebleken. Het is niet bekend of het overgaat in de moedermelk. In dierproeven is dit wel aangetoond.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Empagliflozine is op de markt gebracht door fabrikant Boerhinger Ingelheim onder de naam Jardiance^®. De tabletten bevatten 10 mg of 25 mg empagliflozine. Dosering voor volwassenen is 10 mg eenmaal per dag, zo nodig verhogen naar 25 mg eenmaal per dag. In combinatietherapie kan verlaging van de dosering van het sulfonylureumderivaat worden overwogen.² Zie voor prijzen de tabel.

Conclusie

Het werkingsmechanisme van empagliflozine is gebaseerd op de remming van natriumglucose-cotransporter-2 (SGLT₂). Deze SGLT₂-remmer verbetert de glucoseregulatie zonder gewichtstoename of een toename van hypoglykemiën. In vergelijking met glimepiride liet empagliflozine als duotherapie met metformine een overeenkomstige afname zien van het HbA_1c. In de studie, waarin empagliflozine werd vergeleken met sitagliptine, vertoonde empagliflozine een soortgelijke afname in HbA_1c als sitagliptine. Vergeleken met placebo gaf empagliflozine, als tripletherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat, een grotere afname in HbA_1c dan placebo te zien. In de empagliflozinegroepen was een verhoogde kans op genitale en urineweginfecties. Bij een creatinineklaring kleiner dan 60 ml/min mag empagliflozine niet worden gestart.

Gezien de beperkte ervaring en het ontbreken van langetermijngegevens is empagliflozine slechts een keuze wanneer niet wordt uitgekomen met de bestaande therapie.

Literatuur

1  Berhan A et al. Sodium glucose co-transport 2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. BMC Endocr Disord 2013;13:58. Published online 2013 December 17. doi: 10.1186/1472-6823-13-58.

2  Epar Jardiance^® www.ema.eu. Geraadpleegd maart 2015.

3  Ridderstråle M et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014 Sep;2(9):691-700. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70120-2. Epub 2014 Jun 16.

4  Häring H et al. Empagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014 Jun;37(6):1650-9. doi: 10.2337/dc13-2105. Epub 2014 Apr 10.

5  Roden M et al. Empagliflozin monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 Nov;1(3):208-19. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70084-6. Epub 2013 Sep 9.

6  Häring H et al. Empagliflozin as Add-on to Metformin Plus Sulfonylurea in Patients With Type 2 Diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013 November; 36(11): 3396-3404. Published online 2013 October 15. doi: 10.2337/dc12-2673.