ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib

Samenvatting

Chronische lymfatische leukemie is een ziekte die gedurende vele jaren aanwezig kan zijn zonder duidelijke klachten en symptomen te geven. De vooruitzichten van de ziekte zijn van verschillende factoren afhankelijk. Met de recent geregistreerde middelen ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib zijn de behandelmogelijkheden bij chronische lymfatische leukemie toegenomen.

R.W.G. Bruggeman en A.H.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (mei) nr 6

Abstract

Chronic lymphatic leukaemia can be present for a number of years before it gives rise to clear signs and symptoms. Its prognosis is dependent on a number of factors. The recent approval of ibrutinib, obinutuzumab, and idelalisib has increased the treatment possibilities for chronic lymphatic leukaemia.

Pharm Sel 2015;31:34-38.

Inleiding

Chronische lymfatische leukemie (CLL) is de meest voorkomende vorm van leukemie in de westerse wereld. In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer 600 patiënten de diagnose CLL vastgesteld, waarbij de ziekte ongeveer twee maal zo vaak voorkomt bij mannen als bij vrouwen. De ziekte kan zich op alle leeftijden manifesteren, maar komt in driekwart van de gevallen voor bij patiënten boven de vijftig jaar. Bij CLL wordt een sterke toename waargenomen van maligne B-lymfocyten, met expressie van CD5 en CD23 op CD19+/CD20+-B-cellen. De oorzaak van CLL is vooralsnog onduidelijk. De ziekte kan gedurende vele jaren aanwezig zijn zonder aanleiding te geven tot duidelijke klachten en symptomen. Circa 40% van de patiënten met CLL heeft geen symptomen. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kunnen symptomen optreden als vergrote lymfeklieren, vergrote lever en/of milt, vermoeidheid, anemie, trombocytopenie en granulocytopenie. De vooruitzichten bij CLL zijn afhankelijk van een aantal factoren, zoals het stadium waarin de CLL zich bevindt (stadium 0 t/m IV volgens de Rai/Binet indeling), de snelheid waarmee de lymfocyten zich verdubbelen en de chromosoomafwijkingen van de B-lymfocyten, waarbij het met name gaat om 17p-deletie of tumorproteïne 53 (TP53). Bij de behandeling van CLL wordt tot nu toe meestal gebruik gemaakt van chloorambucil of van een combinatietherapie van fludarabine, cyclofosfamide en 

rituximab.1 2 3

Recent zijn de middelen ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib geregistreerd voor de behandeling van CLL. Ibrutinib is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben ondergaan, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie ongeschikt is. Obinutuzumab, in combinatie met chloorambucil, is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met nog niet eerder behandelde CLL en met co-morbiditeiten waardoor zij niet in aanmerking komen voor een behandeling met fludarabine. Idelalisib is geïndiceerd in combinatie met rituximab voor de behandeling van volwassen patiënten met CLL die ten minste één eerdere behandeling hebben ondergaan of als eerstelijnsbehandeling bij aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemo-immunotherapie.

Farmacologie

Dynamiek

Ibrutinib is remmer van Bruton’s tyrosinekinase (BTK). BTK behoort tot de Tec-kinase-familie en speelt een belangrijke rol bij de signaalroutes van de B-cel-antigeenreceptor (BCR) en de cytokinereceptor. De BCR-route speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van diverse soorten B-cel-maligniteiten, waaronder CLL. Ibrutinib vormt een covalente binding met het cysteïneresidu (Cys-481) op de actieve plaats van BTK, waardoor de enzymactiviteit van BTK wordt geremd. Dit leidt tot remming van de proliferatie en overleving van maligne B-cellen en remt de celmigratie en adhesie van substraten.4 

Obinutuzumab is een recombinant monoklonaal gehumaniseerd en glyco-geëngineerd type II anti-CD20 antilichaam van het isotype IgG1. Obinutuzumab bindt zich specifiek aan de extracellulaire lus van het CD20 transmembrane antigeen op het oppervlak van niet-maligne en maligne voorloper B- en rijpe B-lymfocyten. Door glycosylering van het Fc-gedeelte van obinutuzumab is er een hogere affiniteit voor Fc-gamma-RIII-receptoren op immuuneffectorcellen, zoals naturalkillercellen, macrofagen en monocyten. Obinutuzumab induceert directe celdood en medieert de antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose via activatie van Fc-gamma-RIII-positieve immuuneffectorcellen en medieert een lage graad van complement-afhankelijke cytotoxiciteit.5

Idelalisib is een selectieve remmer van de binding van adenosine-5-trifosfaat (ATP) aan fosfatidylinositol 3-kinase p110-delta (PI3K-delta). Dit leidt tot remming van de fosforylering van fosfatidylinositol en van Akt (proteïnekinase B). Door remming van deze signaaltransductieroutes wordt de proliferatie, overleving, homing en retentie van maligne cellen in lymfoïde weefsels en beenmerg geremd en induceert idelalisib apoptose.6

Kinetiek

Ibrutinib wordt na orale toediening snel geabsorbeerd met een Tmax van 1 tot 2 uur. De absolute biologische beschikbaarheid in nuchtere toestand is 2,9% en verdubbelt in combinatie met een maaltijd. De binding van ibrutinib aan plasma-eiwit is 97%. Het schijnbare verdelingsvolume in de steady state (Vd, ss/F) is ongeveer 10.000 liter. Ibrutinib wordt hoofdzakelijk omgezet door CYP3A4, waarbij een dihydrodiolmetaboliet wordt gevormd met een activiteit op BTK die circa 15 maal lager is. De schijnbare klaring (CL/F) is ongeveer 1.000 liter per uur. De eliminatiehalfwaardetijd is 4 tot 13 uur. Het grootste deel (80%) wordt uitgescheiden met de feces en minder dan 10% via de urine.4 

Obinutuzumab wordt intraveneus toegediend, waardoor het aspect absorptie niet relevant is. De geschatte mediane Cmax-waarde na de infusie op dag 1 van cyclus 6 bij CLL-patiënten is 473,2 mcg/ml en de AUC(τ)-waarde 9516 mcg•d/ml. Na intraveneuze toediening benadert het distributievolume van het centrale compartiment (2,76 l) het serumvolume. Dit duidt erop dat de distributie hoofdzakelijk beperkt blijft tot het plasma en het interstitiële vocht. Antilichamen worden hoofdzakelijk geklaard door katabolisme. De klaring van obinutuzumab in cyclus 6 bij CLL-patiënten is ongeveer 0,083 l/dag met een mediane eliminatiehalfwaardetijd van 30,3 dagen. 

De eliminatie van obinutuzumab verloopt via een in de tijd variërende klaringsroute. Tijdens het begin van de behandeling is de niet-lineaire, in tijd variërende klaringsroute dominant. Naarmate de behandeling voortduurt, wordt de lineaire klaringsroute dominant. Dit wordt veroorzaakt door een doel-gemedieerde geneesmiddeldispositie, waarbij de initiële overvloed aan CD20-cellen een snelle depletie van obinutuzumab teweegbrengt. Wanneer de meerderheid van de CD20-cellen aan obinutuzumab is gebonden, is de invloed van de doel-gemedieerde geneesmiddeldispositie op populatie-farmacokinetiek echter beperkt.5

Idelalisib geeft na orale toediening van een enkele dosis een piekplasmaconcentratie na 2 tot 4 uur en in nuchtere toestand na 0,5 tot 1,5 uur. Idelalisib wordt voor circa 93% gebonden aan plasma-eiwitten. Het gemiddelde schijnbare distributievolume is 96 l. Idelalisib wordt voornamelijk gemetaboliseerd via aldehydeoxidase en in mindere mate via CYP3A en glucuronidatie (UGT1A4). De belangrijkste metaboliet is het niet werkzame GS-563117. Idelalisib en GS-563117 zijn substraten van P-gp en BCRP. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van idelalisib is 8,2 (bereik: 1,9- 37,2) uur. Ongeveer 78% wordt uitgescheiden via de feces en 15% via de urine.6 

Klinische studies

In de multicentrische open-labelstudie PCYC-1102-CA werden veiligheid en werkzaamheid van ibrutinib onderzocht. Er werden 51 patiënten met gerecidiveerd of refractair CLL, die eenmaal daags 420 mg ibrutinib kregen, opgenomen in de studie. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad. De gemiddelde leeftijd was 68 jaar. De gemiddelde tijd die was verlopen sinds het stellen van de diagnose was 80 maanden en het gemiddelde aantal eerdere behandelingen was 4 (bereik 1 tot 12 behandelingen). Van de patiënten was 92,2% eerder behandeld met een nucleoside-analoog, 98,0% met rituximab, 86,3% met een alkylerend middel, 39,2% met bendamustine en 19,6% met ofatumumab. Bij aanvang van de studie had 39,2% van de patiënten Rai stadium IV, terwijl 45,1% een tumordiameter ≥5 cm had, 35,3% een 17p-deletie had en 31,4% een 11q-deletie.

Het algehele responspercentage (ORR) werd behalve door de onderzoekers ook door een onafhankelijke commissie beoordeeld. Dit gebeurde volgens de criteria van de International Workshop on CLL (IWCLL) uit 2008. Na een mediane follow-upduur van 16,4 maanden was de ORR 64,7% (95% BI 50,1-77,6%) en de overall partiële respons met lymfocytose was 70,6%. De gemiddelde tijd tot respons was 1,9 maanden. De responsduur varieerde van 3,9 tot 24,2 maanden en meer.7

In een ander gerandomiseerd, multicentrisch, open-label fase III-onderzoek (PCYC-1112-CA) werd ibrutinib met ofatumumab vergeleken bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire CLL. Er werden 391 patiënten 1:1 gerandomiseerd. De patiënten ontvingen ofwel ibrutinib 420 mg per dag tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optrad, ofwel ofatumumab tot maximaal 12 doses (300/2.000 mg). Er stapten 57 patiënten, die gerandomiseerd waren naar ofatumumab, na progressie over op ibrutinib. De gemiddelde leeftijd was 67 jaar, 68% was man en 90% was blank. Alle patiënten hadden op baseline een ECOG-performancestatus van 0 of 1 (een scorelijst volgens de Eastern Cooperative Oncology Group). De gemiddelde tijd sinds het vaststellen van de diagnose was 91 maanden en het gemiddelde aantal eerdere behandelingen was 2 (bereik 1 tot 13 behandelingen). Bij aanvang van de studie had 58% van de patiënten minstens één tumor van ≥5 cm. Bij 32% van de patiënten was een 17p-deletie aanwezig en bij 31% een 11q-deletie. De progressievrije overleving gaf voor patiënten behandeld met ibrutinib een statistisch significante afname aan van 78% (hazard ratio: 0,215: 95% BI 0,146-0,317) in het risico op overlijden of op progressie. De algehele overleving gaf een statistisch significante afname van 57% (hazard ratio: 0,434: 95% BI 0,238-0,789) in het risico op overlijden voor patiënten behandeld met ibrutinib.8

In een multicenter, open-label, gerandomiseerd klinisch fase III-onderzoek in twee stadia is de werkzaamheid en veiligheid van obinutuzumab met chloorambucil vergeleken met rituximab plus chloorambucil of chloorambucil alleen, bij patiënten met niet eerder behandelde CLL met co-morbiditeiten. De patiënten hadden aangetoonde CD20+ CLL en daarnaast een co-morbiditeitsscore (CIRS) hoger dan 6 en/of een verminderde nierfunctie (CrCl <70 ml/min). Patiënten met onvoldoende leverfunctie (leverfunctietests in graad 3 volgens de National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (ASAT, ALAT >5 x ULN), upper limit of normal, gedurende >2 weken en patiënten met bilirubine >3 x ULN en een verminderde nierfunctie (CrCl <30 ml/min) werden uitgesloten. Patiënten met een score van 4 op 1 of meer individuele orgaan/systeemfuncties volgens de CIRS-definitie, met uitzondering van de orgaansystemen ogen, oren, neus, keel en larynx, werden eveneens uitgesloten. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving.

In totaal werden 781 patiënten geïncludeerd in het onderzoek en gerandomiseerd in een verhouding 2:2:1 voor  obinutuzumab plus chloorambucil, rituximab plus chloorambucil of chloorambucil alleen. Van de patiënten was 95% blank en 61% was manlijk. De gemiddelde leeftijd was 73 jaar en 44% was 75 jaar of ouder. Bij baseline had 22% van de patiënten Binet-stadium A, 42% had Binet-stadium B en 36% had Binet-stadium C.

De gemiddelde co-morbiditeitsscore was 8 en 76% van de geïncludeerde patiënten had een co-morbiditeitsscore hoger dan 6. De gemiddelde CrCl was 62 ml/min. Van alle patiënten had 66% een CrCl <70 ml/min, terwijl 42% van de geïncludeerde patiënten zowel een CrCl <70 ml/min had als een co-morbiditeitsscore van >6. Van alle geïncludeerde patiënten werd 34% alleen op de co-morbiditeitsscore en 23% alleen op de nierfunctiestoornis geïncludeerd. De meest gemelde co-morbiditeiten waren: bloedvataandoeningen (73%), hartaandoeningen (46%), aandoeningen aan het maagdarmstelsel (38%), voedings- en stofwisselingsstoornissen (40%), nier- en urinewegaandoeningen (38%) en aandoeningen van het spierskeletstelsel en van het bindweefsel (33%).

In stadium 1a werd bij 356 patiënten obinutuzumab plus chloorambucil (n=238) vergeleken met chloorambucil alleen (n=118). In stadium 2 werd bij 663 patiënten -obinutuzumab plus chloorambucil (n=333) vergeleken met rituximab plus chloorambucil (n=330). In de meerderheid van de gevallen werd obinutuzumab intraveneus toegediend als een initiële dosis van 1.000 mg op dag 1, dag 8 en dag 15 van de eerste behandelcyclus. Om het aantal infusiereacties bij de patiënten te verminderen, werd er een wijziging aangebracht en kregen 140 patiënten de eerste dosis obinutuzumab toegediend over twee dagen (100 mg op dag 1 en 900 mg op dag 2). Voor iedere volgende behandel-cyclus (cycli 2 tot 6) kregen de patiënten alleen op dag 1 1.000 mg obinutuzumab. Chloorambucil werd oraal toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg lichaamsgewicht op dag 1 en op dag 15 van alle behandelcycli (1 tot 6). De progressievrije overleving was in stadium 1a voor obinutuzumab plus chloorambucil 26,7 maanden en voor chloorambucil alleen 11,1 maanden: hazard ratio 0,18 (95% BI 0,13 - 0,24) (p<0,0001). Het percentage responders was 77,3% en het aantal non-responders was 22,7% voor obinutuzumab plus chloorambucil. Het percentage responders was 31,4% en het aantal non-responders was 68,6% voor chloorambucil alleen. De progressievrije overleving was in stadium 2 voor obinutuzumab plus chloorambucil 26,7 maanden en voor rituximab plus chloorambucil 15,2 maanden: hazard ratio 0,39 (95% BI 0,31-0,49). Het percentage responders was 78,4% en het aantal non-responders was 21,6% voor obinutuzumab plus chloorambucil. Het percentage responders was 65,0% en het aantal non-responders was 35,0% voor rituximab plus chloorambucil.9

De werkzaamheid en veiligheid van idelalisib is onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3-onderzoek bij 220 personen met eerder behandelde CLL, die niet in aanmerking kwamen voor behandeling met cytotoxische chemotherapie. Personen werden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar 8 cycli met rituximab: de eerste cyclus met 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, de daaropvolgende cycli met 500 mg/m2 in combinatie met een orale placebo tweemaal daags of met 150 mg idelalisib tweemaal daags. De behandeling werd voortgezet totdat progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optrad. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar, waarbij 78,2% van de patiënten ouder was dan 65 jaar, 65,5% manlijk was en 90,0% blank; 64,5% had een Rai-stadium III of IV en 55,9% had een Binet-stadium C. Van de geïncludeerde patiënten had 43,2% een chromosoom-17p-deletie en/of een TP53-mutatie. De mediane tijd van diagnose van CLL tot randomisatie was 8,5 jaar. Personen hadden een mediane Cumulative Illness Rating Score (CIRS) van 8. Het gemiddelde aantal voorafgaande therapieën was 3,0. Van de deelnemers had 95,9% eerder monoklonale anti-CD20-antilichamen gekregen. De gemiddelde progressievrije overleving was 5,5 maanden in de rituximab plus placebo groep. Deze was niet bereikt in de rituximab plus idelalisib groep (hazard ratio 0,18: 95% BI 0,10-0,32). Patiënten die rituximab plus idelalisib ontvingen versus rituximab plus placebo hadden een overall respons van 81% versus 13% (odds ratio 29.92%, p<0,001) en een overall overleving na 12 maanden van 92% versus 80% (hazard ratio 0,28; p=0,02). Ernstige bijwerkingen traden op bij 40% van de patiënten met idelalisib en rituximab en bij 35% met placebo en rituximab.10

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen bij ibrutinib (≥ 20%) waren diarree, spierpijn, infectie aan de bovenste luchtwegen, blauwe plekken, rash, nausea, pyrexie, neutropenie en constipatie. De meest ernstige bijwerkingen (≥5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie.4

De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met obinutuzumab waren infusie-gerelateerde reacties (IRR’s), die voornamelijk optraden tijdens infusie van de eerste 1.000 mg. Patiënten die medicatie ontvingen ter preventie van IRR’s hadden een lagere incidentie van alle graden van IRR’s. Bij de meerderheid van de patiënten was de ernst van de IRR’s licht tot matig ernstig. Deze konden onder controle worden gehouden door het vertragen of tijdelijk stoppen van de eerste infusie. De incidentie van IRR`s daalde aanzienlijk, van 65% bij de infusie van de eerste 1.000 mg obinutuzumab tot minder dan 3% bij de volgende infusies. De meest voorkomende symptomen geassocieerd met een IRR waren misselijkheid, rillingen, hypotensie, pyrexie, braken, dyspneu, blozen, hypertensie, hoofdpijn, tachycardie en diarree. In het hoofdonderzoek werden als ernstige bijwerkingen neutropenie en trombocytopenie gemeld bij respectievelijk 41% en 15% van de patiënten, met een incidentie van infecties van graad 3-5 van 16% in de groep met obinutuzumab plus chloorambucil.5

De meest gemelde bijwerkingen bij behandeling met idelalisib zijn infecties, neutropenie, diarree, colitis, verhoogde transaminasen, pyrexie en verhoogde triglyceriden.6

Interacties

Ibrutinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van ibrutinib met sterke of matige CYP3A4-remmende of -inducerende middelen dient te worden vermeden en alleen te worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s. Het risico op bloeding kan toenemen bij gelijktijdig gebruik van ibrutinib en anticoagulantia of plaatjesremmende middelen. Daarnaast moeten supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten vermeden worden.4

Obinutuzumab is geen substraat, remmer of inductor van CYP450, UGT-enzymen en transporteiwitten zoals P-glycoproteïne. Er worden daarom geen interacties verwacht met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze door deze enzymsystemen worden gemetaboliseerd.5

De belangrijkste metaboliet van idelalisib, GS-563117, is een krachtige CYP3A4-remmer. Daarom dient gelijktijdige toediening van idelalisib met sterke of matige CYP3A4-remmende of inducerende middelen te worden vermeden en alleen te worden overwogen wanneer de mogelijke voordelen opwegen tegen de mogelijke risico’s.6

Contra-indicaties

Ibrutinib dient niet te worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Toediening van ibrutinib aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) wordt afgeraden.4 

Obinutuzumab dient niet te worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.5 

Idelalisib dient niet te worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Idelalisib is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van idelalisib aan deze patiënten.6

Zwangerschap en lactatie

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met ibrutinib. Het is niet bekend of ibrutinib en/of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Borstvoeding moet daarom worden gestaakt gedurende de behandeling met ibrutinib.4 

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met obinutuzumab en hiermee doorgaan tot 18 maanden na de behandeling met dit middel. Tijdens blootstelling aan obinutuzumab gedurende de zwangerschap kan B-celdepletie worden verwacht bij de neonaten. Daarom moet de B-celdepletie bij neonaten in de gaten gehouden worden en dient vaccinatie met levende vaccins worden uitgesteld tot het aantal B-cellen van het kind hersteld is. In dieronderzoeken is aangetoond dat obinutuzumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vrouwen dienen daarom tijdens de behandeling met obinutuzumab en gedurende 18 maanden na de laatste dosis obinutuzumab geen borstvoeding te geven.5 

Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling en hiermee tot 1 maand na de behandeling met idelalisib doorgaan. Het is niet bekend of idelalisib en/of zijn metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Vrouwen dienen daarom tijdens de behandeling met idelalisib geen borstvoeding te geven.6

Voorlichting aan de patiënt

Ibrutinib moet eenmaal daags, in de vorm van drie capsules, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip te worden ingenomen. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Ibrutinib mag niet worden ingenomen met grapefruitsap, pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). Als een dosis is vergeten, dient de overgeslagen dosis op dezelfde dag zo spoedig mogelijk alsnog te worden ingenomen, waarbij de patiënt de volgende dag weer terugkeert naar het normale schema. Er dient geen dubbele dosis te worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen. Stop niet met ibrutinib, tenzij de arts zegt dit te doen.

Obinutuzumab wordt toegediend onder de supervisie van een arts die ervaring heeft met dit soort behandelingen. Het wordt intraveneus toegediend als een druppelinfuus gedurende meerdere uren. In totaal bestaat de behandeling uit zes cycli. Elke cyclus duurt 28 dagen. Voor elke cyclus krijgt de patiënt geneesmiddelen om mogelijke infusiereacties of tumorlysissyndroom te verminderen.

De aanbevolen dosis van idelalisib voor de behandeling van CLL is tweemaal daags 150 mg. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd of fijngemaakt. De tablet kan met of zonder voedsel worden ingenomen met een glas water. Wanneer de patiënt een dosis idelalisib heeft overgeslagen en dit binnen zes uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, moet hij de overgeslagen dosis zo snel mogelijk innemen en hierna doorgaan met het normale doseringsschema. Wanneer een patiënt een dosis heeft overgeslagen en dit later dan zes uur na het gebruikelijke tijdstip van innemen bemerkt, mag hij de overgeslagen dosis niet meer innemen en moet worden doorgegaan met het gebruikelijke doseringsschema. Stop niet met idelalisib, tenzij de arts zegt dit te doen.

Handelspreparaat, dosering en prijs. 

Ibrutinib wordt door Janssen-Cilag International NV op de markt gebracht onder de naam Imbruvica®. Een capsule bevat 140 mg ibrutinib. De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. De kosten voor behandeling met ibrutinib bedragen circa 6084,61 euro per maand (KNMP kennisbank, geraadpleegd april 2015).

Obinutuzumab wordt door Roche Registration Limited op de markt gebracht onder de naam Gazyvaro®. Een flacon Gazyvaro bevat 1.000 mg/40 ml obinutuzumab concentraat voor oplossing voor infusie. Het bevat daarnaast de hulpstoffen L-histidine, L-histidine-hydrochloridemonohydraat, trehalosedihydraat, poloxameer 188 en water voor injecties.

Obinutuzumab is bestemd voor intraveneus gebruik. Het moet, na verdunning, worden toegediend als een intraveneuze infusie via een aparte intraveneuze lijn. Obinutuzumab-infusies mogen niet worden uitgevoerd als een intraveneuze push of bolusinjectie. De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is 1000 mg toegediend op dag 1 en dag 2, en op dag 8 en dag 15 van de eerste 28-daagse behandelcyclus. Er moeten twee infusiezakken worden klaargemaakt voor de infusie op dag 1 en dag 2 (100 mg voor dag 1 en 900 mg voor dag 2). Indien de eerste zak zonder wijzigingen in de infusiesnelheid of zonder onderbrekingen in zijn geheel kan worden toegediend, mag de tweede zak op dezelfde dag worden toegediend (geen uitstel van de dosis nodig, geen herhaling van de premedicatie), op voorwaarde dat voldoende tijd, juiste omstandigheden en medisch toezicht beschikbaar zijn gedurende de hele infusie. Indien er wijzigingen worden aangebracht in de infusiesnelheid of er onderbrekingen zijn tijdens de eerste 100 mg, moet de tweede zak op de volgende dag worden toegediend.

De dosis van cyclus 2 tot 6 is 1000 mg op dag 1. De totale behandelingsduur is zes behandelcycli van elk 28 dagen. De kosten per infusie zijn 4139,43 euro (KNMP kennisbank, geraadpleegd april 2015). 

Idelalisib wordt door Gilead Sciences International Ltd op de markt gebracht onder de naam Zydelig®. Een tablet bevat 100 mg of 150 mg idelalisib. De aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is tweemaal daags 150 mg. De behandeling moet worden voortgezet tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. De kosten voor behandeling met idelalisib bedragen circa 4028,00 euro per maand (KNMP kennisbank, geraadpleegd april 2015).

Conclusie en plaatsbepaling

Met de komst van ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib zijn de behandelmogelijkheden bij chronische lymfatische leukemie toegenomen. In de klinische studie van ibrutinib versus ofatumumab gaf ibrutinib een statistisch significante afname aan van 78% in het risico op overlijden of op progressie en een afname van 57% in het algehele risico op overlijden.

In de klinische studie waarbij obinutuzumab met chloorambucil werd vergeleken met rituximab plus chloorambucil of chloorambucil alleen, liet behandeling met obinutuzumab een aanzienlijke progressievrije overleving zien. Daarnaast was het aantal responders hoger. 

Het fase-3 onderzoek van idelalisib toonde een langere progressievrije overleving, een hogere overall respons en een hogere overall overleving na 12 maanden op rituximab plus idelalisib versus rituximab plus placebo. 

De effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van ibrutinib, obinutuzumab en idelalisib dienen nog verder onderzocht te worden om een definitieve plaats te kunnen bepalen bij de behandeling van CLL.

Literatuur

1  Ghia P et al. Management of chronic lymphocyic leukemia. Haematologica. 2014 Jun;99(6):965-972.

2  Nederlandse Vereniging voor Hematologie. www. hematologienederland.nl Geraadpleegd april 2015.

3  College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd april 2015.

4  SPC-tekst Imbruvica®. www. http://www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd april 2015.

5  SPC-tekst Gazyvaro®. www. http://www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd april 2015.

6  SPC-tekst Zydelig®. www. http://www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd april 2015.

7  Byrd JC et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia N Engl J Med. 2013 July 4;369(1):32–42.

8  Byrd JC. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med. 2014 July 17; 371(3):213–223.

9  Goede V et al. Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-1110.

10  Furman RR et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007.