Leefstijl- en farmacologische interventies bij prediabetes;
de cost gaet voor de baet uyt
Samenvatting
Vroege diagnose en preventie van diabetes type 2 kunnen grote voordelen opleveren. Therapie van prediabetes, het voorstadium van diabetes, lijkt voor de hand te liggen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de verschillende mogelijkheden. Leefstijlinterventies, in het bijzonder gewichtsverlies en fysieke activiteit, zijn doeltreffend en hebben geen nadelige effecten, maar continuering op de lange termijn blijkt moeilijk. Diverse geneesmiddelen zijn ook effectief, maar bijwerkingen zijn een nadeel. De keuze moet daarom afgestemd worden op de individuele patiënt, waarbij beide vormen van interventie, of een combinatie daarvan, een plaats kunnen hebben.
L. M. L. Stolk, J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2015 (juni) nr 8
Abstract
Prevention or early diagnosis of diabetes type 2 can be beneficial. This article provides an overview of various treatments for pre-diabetes, the stage before diabetes. Lifestyle interventions, and in particular weight loss and exercise, are effective and have no side effects, but long-term adherence appears to be a problem. Various medicines are also effective but have the disadvantage of side effects. The choice of either or both of these interventions in combination should be tailored to the individual patient.
Pharm Sel 2015;31:47-49.
Inleiding
Diabetes type 2 is een van de meest voorkomende chronische ziekten in de wereld geworden. De prevalentie en incidentie zijn veel hoger dan een aantal jaren geleden werd voorspeld. De hoeveelheid type 2 diabetespatiënten zou in het jaar 2000 wereldwijd de honderd miljoen bereiken. In werkelijkheid was het 171 miljoen. De prognose voor 2035 is 592 miljoen, wat neerkomt op ongeveer één op de tien volwassenen.1 Mogelijk is ook dit een onderschatting. Met name in India en China neemt, door een meer sedentaire levenstijl en overgewicht, de prevalentie van type 2 diabetes snel toe.2 Prediabetes (intermediaire hyperglycemie) is een risicostadium vóór diabetes, dat wordt gedefinieerd door bloedsuikerwaarden die hoger zijn dan normaal, maar lager dan de grens voor diabetes. Per jaar zal vijf tot tien procent van de prediabetici diabetisch worden. De prevalentie van prediabetes stijgt en er wordt voorspeld dat in 2030 meer dan 470 miljoen mensen zich in dit stadium bevinden.3 Prediabetes is omkeerbaar naar normoglycemie.3 In dit overzichtsartikel worden de verschillende therapeutische mogelijkheden besproken om de progressie van prediabetes en diabetes type 2 te voorkomen en zo mogelijk naar normoglycemie terug te keren.
Wat is prediabetes?
Bij gezonde personen wordt de concentratie glucose in het bloed strikt gereguleerd: nuchtere glucosewaarden liggen tussen 3,9 en 5,6 mmol/l, na de maaltijd stijgen de glucoseconcentraties zelden met meer dan 3 mmol/l. Bij prediabetes zijn bloedglucoseconcentraties hoger dan normaal, maar lager dan de grenswaarden voor diabetes. Er is kritiek op de term prediabetes omdat niet alle mensen in die categorie diabetes krijgen. De Wereldgezondheidsorganisatie gebruikt de term intermediate hyperglycemia. Volgens de WHO zijn dit mensen met impaired fasting glucose (IFG) of impaired glucose tolerance (IGT) of een combinatie van die twee.4 IFG betekent een nuchtere plasmaglucosewaarde >6,1 en <7,0 mmol/l zonder IGT. Onder IGT wordt verstaan een nuchtere glucosewaarde <7,0 en een glucosewaarde van >7,8 en <11,1 mmol/l twee uur na een standaard orale belastingstest met 75 gram glucose (zie tabel 1). De American Diabetes Association hanteert dezelfde waarden voor IGT, maar een lagere afkapwaarde voor IFG (nuchter glucose 5,6-6,9 mmol/l) en voegt ook de hoeveelheid versuikerd hemoglobine in bloed, de HbA1c, toe (39-46 mmol/mol of 5,7-6,4%) als criterium. Het HbA1c geeft het percentage rode cellen aan waaraan glucose is geplakt. Het weerspiegelt het gemiddelde glucosegehalte in de voorafgaande twee tot drie maanden. De prevalentie in de Verenigde Staten van IFG wordt geschat op 26%, IGT op 15% en het risico om uiteindelijk diabetes te ontwikkelen op 70%.5 Uit longitudinale studies blijken zowel IFG en IGT geassocieerd te zijn met een licht verhoogd risico op hartziekten (HR 1,1-1,4). Ook is er een verhoogd risico op nefropathie, neuropathie en retinopathie. De pathofysiologie van IFG en IGT is verschillend. Mensen met alleen IFG hebben voornamelijk hepatische insulineresistentie en met IGT voornamelijk insulineresistentie in het spierweefsel. In beide gevallen is er sprake van bètaceldysfunctie.
Risicofactoren voor diabetes en predictie van het ontwikkelen van diabetes
Er worden veel risicofactoren voor diabetes beschreven. Dit zijn vooral obesitas en fysieke inactiviteit. Verder worden genoemd voeding, leeftijd, geslacht, etniciteit, body mass index, bloeddruk, diabetes in de familie, cholesterolspiegel, roken en de bloedglucosewaarden.4 Er zijn vele risicomodellen voor diabetes ontwikkeld, maar er is geen algemeen aanvaard model. Voor de klinische praktijk lijkt een proces van twee stappen geschikt. De eerste stap is het toepassen van een diabetespredictiemodel met niet-invasieve variabelen zoals leeftijd, geslacht, BMI, bloeddruk, familiegeschiedenis en informatie over leefstijl. Een dergelijk onderzoek kan op eenvoudige wijze, met minimale kosten uitgevoerd worden. In de tweede stap kunnen, bij diegenen met een verhoogd risico, de glucosewaarden worden bepaald. Omdat hogere waarden ook een hoger risico betekent, verdient het aanbeveling om de glucosewaarden als continue variabelen in de beoordeling mee te nemen.3
Leefstijlinterventies
Interventies gebaseerd op dieet en fysieke activiteit leiden tot significante vermindering van gewicht en ook tot minder ontstaan van diabetes.6 In een systematisch review en meta-analyse van zeven gerandomiseerde klinische onderzoeken werd in alle geïncludeerde studies een reductie van de incidentie van diabetes 2 door leefstijlinterventies bij patiënten met IGT aangetoond, variërend van 4 tot 21,7% in vergelijking met de controlegroep.6 In een meta-analyse werd een ‘pooled hazard ratio’ gevonden van 0,49 (95% BI 0,40-0,59) van het effect van fysieke activiteit en dieet in vergelijking met placebo.7 Er werd geen vermindering van morbiditeit en mortaliteit aangetoond. Sommige studies keken ook naar het effect na verloop van tijd.6 Het gunstige effect van de leefstijlinterventies lijkt in de tijd te verminderen. Er waren grote verschillen in effectiviteit tussen de studies. Dit kan verklaard worden door onder andere variabiliteit in etniciteit, verschillen in classificatie van IGT, leeftijd, BMI en vervolgduur van de geïncludeerde populaties. Ook werden er geen gestandaardiseerde protocollen gevolgd; de leefstijlinterventies waren per studie verschillend.
Voorbeelden van leefstijlinterventies:
– tenminste 150 minuten per week matig intensieve activiteit zoals wandelen en fietsen;
– een dieet bestaande uit 10% minder voedselinname;
– het eten van grote hoeveelheden groenten en minder vet.
De begeleiding van de interventies varieerde van intensieve coaching of instructies tot regelmatig telefonisch contact.6 Er zijn indicaties dat dieet en fysieke activiteit alléén – los van de invloed op lichaamsgewicht – een positief effect op de insulineresistentie en progressie tot type 2 diabetes kunnen hebben.8
Interventies met geneesmiddelen
In een meta-analyse werden de resultaten van negen gerandomiseerde klinische onderzoeken met orale antidiabetica geanalyseerd en samengevoegd. Er werd een statistisch significante verlaging van de kans op type 2 diabetes gevonden: hazard ratio 0,70 (95% BI 0,62-0,79).7 De onderzochte geneesmiddelen waren al wat ouder: acarbose, metformine en twee andere biguaniden alsmede een sulfonylureumderivaat, te weten glipizide. In twee onderzoeken werd een middel tegen obesitas onderzocht (orlistat): hazard ratio 0,44 (95% BI 0,28-0,69).7 Hiermee vergeleken zijn leefstijlinterventies, met een gecombineerde hazard ratio van zeven studies van 0,49 (95% BI 0,40-0,59), tenminste even effectief. Wel werden meer en ernstiger bijwerkingen gemeld in de interventiestudies met geneesmiddelen dan in de onderzoeken met leefstijlinterventies.7
Nieuwere antidiabetesmiddelen, zoals thiazolidinedionen en GLP-1-receptorantagonisten, lijken effectiever te zijn bij prediabetes dan metformine en acarbose. In interventiestudies werden, in vergelijking met placebo, de volgende relatieve risicoreducties gevonden van de incidentie van type 2 diabetes: voor thiazolidinedionen van 55 tot 75%, voor liraglutide 84%, voor metformine 26 en 31% en voor acarbose 36%.9 Thiazolidinedionen en GLP-1-receptoragonisten verbeteren de bètacelfunctie, terwijl metformine de achteruitgang van de activiteit van bètacellen niet vermindert.9 GLP-1-receptoragonisten kunnen bovendien ook gewichtsverlies bewerkstelligen.9 Nadelen van GLP-1-receptoragonisten zijn toediening per injectie en de hoge prijs.
Hoe is momenteel in Nederland preventie van type 2 diabetes georganiseerd?10
Preventie van diabetes type 2 richt zich vooral op leefstijlfactoren. De preventie van diabetes type 2 is in de Zorgstandaard Diabetes opgenomen. In 2013 is het Addendum Geïndiceerde preventie van diabetes type 2 verschenen, waarin geïndiceerde preventie wordt beschreven.11 Deze preventie richt zich op individuen die nog geen gediagnosticeerde ziekte hebben, maar wel risicofactoren bij zich dragen. Het doel van geïndiceerde preventie is het ontstaan van de ziekte of verdere gezondheidsschade te voorkomen door interventie en/of behandeling. Voor het opsporen van personen met een verhoogd risico op diabetes heeft de Diabetes Risicotest de voorkeur. In 2011 is deze test herzien en omgezet in een eenvoudig te interpreteren Diabetes Risico Tabel.12 In Nederland vindt geen systematische screening op diabetes plaats. In 2004 bracht de Gezondheidsraad een advies uit tegen structurele populatiescreening. De reden was onvoldoende wetenschappelijk bewijs. Wel adviseert de herziene NHG-Standaard Diabetes mellitus huisartsen om driejaarlijks bloed te prikken bij patiënten met verhoogd risico op diabetes.13 Dit zijn mensen ouder dan 45 jaar, met type 2 diabetes mellitus in de directe familie, een etnische belasting, overgewicht, hoge bloeddruk, hart- en vaatziekten, of vetstofwisselingsstoornissen.
Discussie en conclusies
Type 2 diabetes is wereldwijd een steeds groter wordend probleem. Vroege diagnose en preventie kunnen grote voordelen opleveren. Therapie in het stadium van prediabetes lijkt voor de hand te liggen om het ontstaan van type 2 diabetes te voorkomen en zelfs de verminderde glucosetolerantie te normaliseren. Leefstijlinterventies, in het bijzonder gewichtsvermindering en fysieke activiteit, zijn effectief en zijn vrij van bijwerkingen. Echter continuering van de interventie en handhaven van de resultaten blijken op langere termijn moeilijk. Diverse geneesmiddelen zijn ook effectief, maar bijwerkingen en medicalisering zijn nadelen. De uiteindelijke keuze moet daarom afgestemd worden op de individuele patiënt, waarbij één van beide vormen van interventie, of een combinatie daarvan, een plaats kunnen hebben.
Literatuur
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas update poster, 6th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2014.www.diabetesatlas.org.
2. Chan J, Malik V, Jia W, Kadowaki T et al. Diabetes in Asia. Epidemiology, risk factors and pathophysiology. JAMA 2009;301:2129-2140.
3. Tabak A, Herder C, Rathmann W et al. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet 2012;379:2279-2287.
4. World Health Organisation IDF. Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia: a report of WHO/IDF consultation. Geneva; 2006:3.
5. Nathan D, Davidson M, Defronzo R et al. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance. Diabetes Care 2007;30:753-759.
6. Yoon U, Kwok L, Maykidis A. Efficacy of lifestyle interventions in reducing diabetes in patients with impaired glucose tolerance: a systematic reviw of randomized controlled trials. Metabolism 2013;62:303-314.
7. Gillies C, Abrams K, Lambert P et al. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: a systematic review and meta-analysis. Br Med J 2007;334(7588):299.
8. Pan X, Hu Y, Wang J et al. Effects of diets and exercise in preventing NDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and diabetes study. Diabetes Care 1997;20:537-544.
9. Daniele G, Abdul Ghani M, Defronzo R. What are the pharmacotherapy options for treating prediabetes? Exp Opin Pharmacother 2014;15:2003-2018.
10. Diabetes mellitus: hoe zijn preventie en zorg georganiseerd? Nationaal Kompas Volksgezondheid. http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-en-aandoeningen/endocriene-voedings-en-stofwisselingsziekten-en-immuniteitsstoornissen/diabetes-mellitus/diabetes-mellitus-preventie-en-zorg Geraadpleegd 17-05-2015.
11. Nederlandse Diabetes Federatie. NDF Zorgstandaard. Addendum Geïndiceerde preventie van diabetes type 2. Amersfoort: NDF, 2012. http://www.actieprogrammadiabetes.nl/images/stories/downloads/Preventie/addendum%20preventie.pdf Geraadpleegd 17-05-2015.
13. Nederlands Huisartsen Genootschap. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2#idp20984720 Geraadpleegd 17-05-2015.