Avanafil; 

me too, me again 

Samenvatting 

Avanafil (Spedra^®) is onlangs geïntroduceerd als vierde fosfodiësterase-5-remmer voor de behandeling van erectiele disfunctie. In placebo-gecontroleerde onderzoeken is de effectiviteit van avanafil aangetoond. Volgens de fabrikant bieden de doseringen van 100 en 200 mg (geldt niet voor 50 mg) reeds hun werking bij inname 15-30 minuten voorafgaand aan seksuele activiteit. Dit is in de fase 3-onderzoeken niet meegenomen. Het innametijdstip was, net als bij de andere fosfodiësteraseremmers, 30 minuten voor de seksuele activiteit. Het secundaire eindpunt in deze onderzoeken, het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen binnen 15 minuten na inname, lag hoger dan bij placebo. De claim van de fabrikant dat ‘het sneller werkt dan elk ander erectiemiddel’, valt te betwijfelen. Avanafil, sildenafil en vardenafil zijn relatief kortwerkend, tadalafil is langer werkzaam, tot 36 uur na inname. Als het geen probleem is het tijdstip van seksuele activiteit te plannen, zijn avanafil, sildenafil en vardenafil geschikte middelen. Is meer vrijheid gewenst, dan kan voor tadalafil worden gekozen.

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (juli / augustus) nr 9

Abstract

Avanafil (Spedra^®) has been recently introduced as fourth phosphodiesterase-5-inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Its effectiveness was demonstrated in placebo-controlled trials. According to the manufacturer, the 100- and 200-mg doses (but not the 50-mg dose) are already effective when taken 15-30 minutes before sexual activity. This has not been evaluated in phase III trials. As with other phosphodiesterase inhibitors, the drug should be taken 30 minutes before sexual activity. The secondary endpoint of these studies, the percentage of attempts resulting in successful intercourse within 15 minutes of dosing, was higher than with placebo. The manufacture’s claim that “it acts quicker than other drugs for erectile dysfunction” can be doubted. Avanafil, sildenafil, and vardenafil are relatively short acting whereas tadalafil is longer acting, up to 36 hours after dosing. If there are no difficulties with the planning or timing of sexual activity, then avanafil, sildenafil, and vardenafil are appropriate agents, but if more freedom is required, then tadalafil should be used.

Pharm Sel 2015;31:54-57.

Inleiding

Bij de medicamenteuze therapie van erectiele disfunctie zijn de fosfodiësterase (PDE-5)-remmers sildenafil, tadalafil en vardenafil volgens de NHG-standaard de middelen van eerste keuze. Welk middel de voorkeur verdient, wordt individueel bepaald. Sildenafil en vardenafil zijn relatief kort- en tadalafil is langer werkend; tadalafil biedt hierdoor meer vrijheid. Behandeling kan worden gestart met een lage dosering van 50 mg sildenafil, 10 mg tadalafil of 10 mg vardenafil. Bij onvoldoende effect en geen bijwerkingen kan de dosering verdubbeld worden. Ook kan worden gestart met de hoogste dosering van 100 mg sildenafil, 20 mg tadalafil of vardenafil. Hiermee wordt direct vertrouwen in het middel gekregen – de middelen zijn hierbij veilig gebleken. Erectiele disfunctie kan ook medicamenteus worden behandeld met urethrale injectie met alprostadil of intracaverneuze injectie met papaverine in combinatie met fentolamine – meestal door een uroloog voorgeschreven.¹

Recent werd in JAMA gepubliceerd dat mannen die een PDE-5-remmer (sildenafil, vardenafil of tadalafil) gebruiken, vaker een melanoom krijgen.² Van de 4065 PDE-5-remmer-gebruikers kregen 435 (11%) een melanoom, tegenover 1713 (8%) van de 20.325 controles (OR 1,21; 95% BI 1,08-1,36). Er bestaat twijfel aan een causaal verband, aangezien het alleen significant was bij mannen die eenmaal een recept voor een PDE-5-remmer inleverden, niet bij herhaaldelijk gebruik. 

Met de introductie van avanafil (Spedra^®) komt het aantal PDE-5-remmers op vier. De fabrikant claimt dat ‘het sneller werkt dan elk ander middel erectiemiddel’.³ In dit artikel gaan we nader in op deze nieuwe PDE-5-remmer en of deze claim terecht is. 

Farmacologie

Dynamiek 

Fosfodiësteraseremmers zijn competitieve remmers van het fosfodiësterase type 5, een enzym dat het cyclisch guanosine monofosfaat (cGMP) afbreekt. Hiermee potentiëren zij het effect van stikstofmonoxide (NO).² PDE-5-remmers zijn alleen effectief als er cGMP wordt gesynthetiseerd. Als gevolg van seksuele stimulatie wordt NO vrijgemaakt in het corpus cavernosum uit zenuwen, spierendotheel en gladde spiercellen. Dit heeft als resultaat dat de bloedvaten in de penis en het corpus cavernosum dilateren, waardoor een erectie ontstaat. Door de afbraak van het cGMP te remmen verlengen PDE-5-remmers het vasodilaterende effect van NO en kunnen er zo voor zorgen dat mannen met erectiele disfunctie weer een erectie kunnen krijgen. Voor de werking is seksuele prikkeling noodzakelijk.⁴

Kinetiek

Na orale inname van avanafil wordt binnen 30-45 minuten de maximale plasmaconcentratie bereikt. Voedsel beïnvloedt de absorptie niet in klinisch significante mate. De eiwitbinding bedraagt 99%. Metabolisatie van avanafil vindt voornamelijk in de lever plaats waarbij het CYP3A4 een grote rol speelt en in mindere mate CYP2C9. De halfwaardetijd van avanafil is 6-17 uur. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de feces (63%) en minder via de urine (21%).⁴

Klinisch onderzoek

Avanafil is onderzocht in drie fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies met een duur van één tot drie maanden in de algemene populatie met erectiestoornissen, bij patiënten met diabetes type 1 of type 2 met erectiestoornissen en bij patiënten met erectiestoornissen na bilaterale zenuwsparende radicale prostatectomie.^{5 6 7} 

De studies hadden een vergelijkbare opzet. Het primaire eindpunt was de verandering van SEP2 en -3. Vraag 2 van de Sexual Encounter Profile – deel uitmakend van de International Index of Erectile Function (IIEF) – luidde: Lukte het u om met uw penis de vagina van uw partner te penetreren? Vraag 3: Duurde uw erectie lang genoeg om een succesvolle geslachtsgemeenschap te hebben? 

Tot op heden is er geen direct vergelijkend onderzoek tussen avanafil, sildenafil, tadalafil en vardenafil gepubliceerd. 

Geïncludeerd werden mannen van 18 jaar of ouder met milde tot zware erectiele disfunctie: het gedurende meer dan zes maanden niet in staat zijn tot het hebben van een erectie voldoende om tot een bevredigende geslachtsgemeenschap te komen. Tevens moesten deze personen in de eerste fase van de studie in tenminste de helft van de gevallen niet in staat zijn geweest tot het vormen van een erectie die voldoende was voor het hebben van geslachtsgemeenschap. Tenslotte moest een poging daartoe in de eerste fase van de studie tenminste vier keer zijn ondernomen. In alle studies was het innametijdstip van avanafil 30 minuten voor seksuele activiteit. 

Het eerste gerandomiseerde en placebo-gecontroleerd onderzoek is in verschillende centra uitgevoerd.⁵ Er werden 646 mannen met erectiestoornissen behandeld met 50, 100 of 200 mg avanafil of placebo gedurende twaalf weken. Het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen (SEP3) was in de 50 mg-groep 41%, in de 100 mg-groep 57%, in de 200 mg-groep 57% en in placebogroep 27% (p<0,001). Voor SEP2 was dit in de 50 mg-groep 64%, in de 100 mg-groep 74%, in de 200 mg-groep 77% en in placebogroep 54% (p<0,001). Secundair eindpunt, het percentage succesvolle geslachtsgemeenschap binnen 15 minuten na inname (totaal 300 pogingen) was hoger in de avanafilgroepen ten opzichte van de placebogroep: 61 tot 70% versus 27%.

Het tweede onderzoek was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie onder 390 type 1 of 2 diabeten, in verschillende centra uitgevoerd.⁶ De diabeten met erectiestoornissen werden behandeld met 100 of 200 mg avanafil of placebo gedurende twaalf weken. Het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen (SEP3) was voor alle behandelde groepen significant beter dan placebo: in de 100 mg-groep 34%, in de 200 mg-groep 40% en in de placebogroep 21% (p<0,001). Voor SEP2 was dit in de 100 mg-groep 22%, in de 200 mg-groep 26% en in placebogroep 8% (p<0,001). Secundair eindpunt, het percentage succesvolle geslachtsgemeenschap binnen 15 minuten na inname (totaal 144 pogingen) was hoger in de avanafilgroepen ten opzichte van placebo: respectievelijk 62 en 36% versus 26%.

Het derde onderzoek was gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd onder 298 mannen met erectiestoornissen na bilaterale zenuwsparende radicale prostatectomie.⁷ Deze mannen werden behandeld met 100 of 200 mg avanafil of kregen de placebo gedurende twaalf weken. Het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen (SEP3) was voor alle behandelde groepen significant hoger dan placebo: in de 100 mg-groep 39%, 200 mg-groep 40% en placebogroep 22% (p<0,001). Voor SEP2 was de uitkomst in de 100 mg-groep 50%, in de 200 mg-groep 62% en in placebogroep 44% (p<0,01). Secundair eindpunt, het percentage succesvolle geslachtsgemeenschap binnen 15 minuten na inname, totaal 121 pogingen, was hoger in de avanafilgroepen ten opzichte van de placebogroep, 36 versus 5%.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, blozen en verstopte neus. Minder dan 1% meldde duizeligheid, slaperigheid, sinushoofdpijn, wazig zien, hartkloppingen, opvliegers, sinusverstopping, dyspneu bij inspanning, dyspepsie, misselijkheid, braken, rugpijn, spierstijfheid, vermoeidheid, stijging van de leverenzymwaarden, afwijkend ECG en tachycardie.⁴

Interacties

Avanafil is een substraat van CYP3A4 en wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van avanafil en krachtige CYP3A4-remmers is gecontraïndiceerd. Bij combinatie met erytromycine of matige CYP3A4-remmers, wordt geadviseerd de dosering te verlagen (zie Handelsreparaat, dosering en prijs). Niet gelijktijdig innemen met grapefruitsap, omdat dit de plasmaconcentratie van avanafil kan doen toenemen. Gelijktijdig gebruik van avanafil en alcohol verhoogt de kans op hypotensie, duizeligheid of syncope. Gelijktijdig gebruik van alfablokkers en avanafil kan bij sommige patiënten leiden tot symptomatische hypotensie als gevolg van het additieve vaatverwijdende effect.⁴

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor avanafil of een van de hulpstoffen, gelijktijdige toediening van avanafil en nitraten of stoffen die stikstofmonoxide afgeven zijn gecontraïndiceerd, ongeacht de toedieningsvorm. Verder: levensbedreigende aritmie in de afgelopen zes maanden en hypertensie (bloeddruk in rust hoger dan 170/100 mmHg). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met obstructie van de uitstroom van het linkerventrikel (bijvoorbeeld bij aortastenose en idiopathische hypertrofische subaortische stenose), omdat zij gevoelig kunnen zijn voor de werking van vasodilatoren, en ook bij bloedingsstoornissen of een actieve maagzweer vanwege het ontbreken van gegevens. Overgevoeligheid, visusverlies in één oog als gevolg van niet-arterieel anterieur ischemisch ooglijden en bij toepassing bij pulmonale arteriële hypertensie, tevens sikkelcelanemie. Voorzichtigheid is geboden bij anatomische afwijkingen aan de penis, bij leukemie en bij multiple myeloom, vanwege een verhoogd risico op priapisme. Bij toepassing bij erectiestoornis is tevens voorzichtigheid geboden bij sikkelcelanemie vanwege een risico op het uitlokken van een sikkelcelcrisis.

De fabrikant ontraadt het gebruik bij hypotensie, recent doorgemaakt myocardinfarct of beroerte, ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) en erfelijke degeneratieve retinale stoornissen, omdat de veiligheid hierbij niet is vastgesteld. Er is een gering cardiaal risico verbonden aan seksuele activiteit. Daarom ontraadt de fabrikant het gebruik bij erectiestoornis door mannen voor wie seksuele activiteit wordt afgeraden, zoals bij angina pectoris en ernstig hartfalen.⁴

Zwangerschap en lactatie

Avanafil is niet geïndiceerd voor gebruik door vrouwen.⁴

Handelsreparaat, dosering en prijs

Avanafil is door de firma Menarini op de markt gebracht onder de naam Spedra^® in de sterktes 50, 100 en 200 mg. Volwassenen aanvankelijk 100 mg per keer, zo nodig de dosering aanpassen naar 50-200 mg per keer. Voor de 50 mg-dosering adviseert de fabrikant dit 30 minuten voorafgaand aan seksuele activiteit in te nemen; voor de 100-200 mg-dosering wordt geadviseerd dit 15 tot 30 minuten voorafgaand in te nemen. Maximaal 200 mg per keer en ten hoogste eenmaal per dag. In combinatie met een CYP3A4-remmer maximaal 100 mg per keer met een tussenpoos van tenminste 48 uur, of maximaal 50 mg eenmaal per 24 uur.⁴

Prijzen zijn exclusief BTW. 

De hierboven genoemde middelen worden niet vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Avanafil moet circa 30 minuten voor de verwachte seksuele activiteit worden ingenomen. Er hoeft geen rekening te worden gehouden met inname van voedsel. De maximaal aanbevolen doseringsfrequentie is eenmaal per dag. Geadviseerd wordt 24 uur vóór inname van avanafil geen grapefruitsap te drinken.⁴

Conclusie

Avanafil (Spedra^®) is onlangs geïntroduceerd als vierde fosfodiësterase-5-remmer voor de behandeling van erectiele disfunctie. Avanafil is onderzocht in drie fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies met een duur van één tot drie maanden in de algemene populatie met erectiestoornissen, bij patiënten met diabetes type 1 of type 2 en bij patiënten met erectiestoornissen na bilaterale zenuwsparende radicale prostatectomie. Het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen (SEP3) was voor alle behandelde groepen significant hoger dan placebo. Tot op heden is er geen direct vergelijkend onderzoek tussen avanafil, sildenafil, tadalafil en vardenafil gepubliceerd. Volgens de fabrikant bieden de doseringen van 100 en 200 mg (geldt niet voor 50 mg) hun werking reeds bij inname 15-30 minuten voorafgaand aan seksuele activiteit. Dit is in de fase 3-onderzoeken niet meegenomen: het innametijdstip was – zoals bij de andere fosfodiësteraseremmers – 30 minuten voor de seksuele activiteit. Het secundaire eindpunt in deze onderzoeken, het percentage succesvolle geslachtsgemeenschappen binnen 15 minuten na inname, lag hoger dan bij placebo. De claim van de fabrikant dat ‘het sneller werkt dan elk ander erectiemiddel’ valt te betwijfelen. Avanafil, sildenafil en vardenafil zijn relatief kortwerkend, tadalafil is langer werkzaam, tot 36 uur na inname. Als het tijdstip van seksuele activiteit gepland kan worden, zijn avanafil, sildenafil en vardenafil geschikte middelen. Indien de patiënt meer vrijheid wenst, kan voor tadalafil worden gekozen.

Literatuur

1 NHG-standaard Erectiele dysfunctie 2008. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-erectiele-disfunctie

2 Loeb S et al. Use of Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors for Erectile Dysfunction and Risk of Malignant Melanoma. JAMA 2015 Jun 23-30;313(24):2449-55. doi: 10.1001/jama.2015.6604.

3 www.spedra.eu (geraadpleegd juli 2015).

4 EPAR productinformatie Spedra^®. www.ema.europa.eu (geraadpleegd juli 2015).

5 Goldstein I et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012 Apr;9(4):1122-33. doi: 10.1111/

j.1743-6109.2011.02629.x. Epub 2012 Jan 16. 

6 Golstein I et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012 Sep;87(9):843-52. doi: 10.1016/j.mayocp.2012.06.016. Epub 2012 Aug 1.

7 Mulhall JP et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction after nerve sparing radical prostatectomy. J Urol 2013 Jun;189(6):

2229-2236. doi: 10.1016/j.juro.2012.11.177. Epub 2012 Dec 3.nafil;