I.G.A. Holsappel en S.F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
In februari 2015 is in Europa safinamide onder de merknaam Xadago® geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson, die fluctueren tussen het midden- en late stadium. Het is bedoeld als toevoeging aan een stabiele dosis levodopa, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson. Safinamide is een selectieve en reversibele MAO-B-remmer die zorgt voor stijging van extracellulaire gehalten van dopamine in het striatum. Het middel is effectief gebleken als het gaat om het verlengen van de ON-tijd, maar zorgt na 24 maanden niet voor een significant verschil in dyskinesia rating scale (DRS)-score ten opzichte van placebo. Vooralsnog lijkt toevoeging van safinamide een goede keus.

Pharma Selecta 2015 (november) nr14

Abstract
In February 2015, safinamide (Xadago®) received European approval for the treatment of adults with mid- to late-stage idiopathic Parkinson’s disease. It should be used as adjunct to a stable dose of levodopa, with or without other anti-Parkinson drugs. Safinamide is a selective, reversible inhibitor of MAO-B and increases levels of extracellular dopamine in the striatum. While the drug is effective in prolonging the ON time, it does not significantly improve Dyskinesia Rating Scale scores at 24 months compared with placebo. For the moment, the use of safinamide as adjunct seems a good choice.

Pharm Sel 2015;31:80-82.

Inleiding
De ziekte van Parkinson is een progressieve, neurodegeneratieve ziekte, waarbij sprake is van geleidelijke degeneratie van de dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Hierdoor ontstaat met name in het corpus striatum een dopaminedepletie. Bij zestig tot tachtig procent verlies van dopaminerge neuronen zullen motorische ziekteverschijnselen optreden. Symptomen die de ziekte van Parkinson kenmerken, zijn bewegingsarmoede of bewegingstraagheid, rigiditeit, gestoorde houdingsreflexen en tremor in rust.
Antiparkinsonmiddelen kunnen een deel van de symptomen bestrijden. Dit kan door het verhogen van de dopaminerge activiteit, door remming van de glutamaatactiviteit of door remming van de cholinerge activiteit. De ON-tijd is de tijd waarin de medicatie goed werkt in tegenstelling tot de OFF-tijd waarin de medicatie onvoldoende of zelfs geheel niet werkt.1 2
In februari 2015 is in Europa safinamide onder de merknaam Xadago® geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met idiopathische ziekte van Parkinson die fluctueren tussen het midden- en late stadium. Safinamide is bedoeld als toevoeging aan een stabiele dosis levodopa, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson.3 In dit artikel wordt een plaatsbepaling voor dit middel gegeven.

Farmacologie
Dynamiek
Safinamide is een uiterst selectieve en reversibele MAO-B-remmer die zorgt voor een stijging van de extracellulaire gehalten van dopamine in het striatum. Daarnaast is safinamide geassocieerd met toestandsafhankelijke blokkering van de potentiaalgevoelige natriumkanalen en modulering van de gestimuleerde afgifte van glutamaat. In welke mate de laatst twee effecten bijdragen aan de algemene effecten is niet vastgesteld.3

Kinetiek
Safinamide wordt oraal toegediend. De absorbtie is, zowel na enkelvoudige als meervoudige toediening, snel en bijna volledig. De Tmax bedraagt 1,8 tot 2,8 uur in nuchtere toestand met een absolute biologische beschikbaarheid van 95%. Het verdelingsvolume is ongeveer 165 liter, wat wijst op uitgebreide extravasculaire distributie. De plasma-eiwitbinding van safinamide is 88-90%.
Het metabolisme van safinamide is niet afhankelijk van CYP-enzymen. Er blijken drie metabole routes te zijn. De belangrijkste route is de hydrolytische oxidatie van de amidegroep die tot de primaire metaboliet safinamidezuur leidt. Een tweede route is de oxidatieve splitsing van de etherbinding, waarbij O-gedebenzyleerde safinamide wordt gevormd. Ten slotte wordt het N-gedealkyleerde zuur gevormd door oxidatieve splitsing van de aminebinding van safinamidezuur (in hoge mate) of safinamide (in mindere mate). Het N-gedealkyleerde zuur wordt geglucuronideerd, waarbij het acylglucuronide hiervan wordt afgestaan. Geen van de metabolieten is farmacologisch actief. De totale klaring is 4,6 l/uur.
Safinamide ondergaat een bijna volledige metabole transformatie: <10% van de toegediende dosis wordt onveranderd in de urine aangetroffen. Safinamide en zijn metabolieten worden voornamelijk via de urine uitgescheiden (76%) en in mindere mate in de ontlasting (1,5%) na 192 uur. De terminale eliminatiehalfwaardetijd bevindt zich tussen de 20 en 30 uur. Steady-state wordt binnen één week bereikt.3

Klinisch onderzoek
De werkzaamheid van safinamide bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een midden- tot laat statdium met motorische fluctuaties, werd geëvalueerd in twee dubbelblinde placebo-gecontroleerde onderzoeken: SETTLE en studie 016/018. Het ging in deze onderzoeken om safinamide als een toegevoegde behandeling aan levodopa, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson.3

SETTLE-studie
In het 24 weken durende onderzoek SETTLE (SafinamidE Treatment as add-on To LEvodopa idiopathic Parkinson’s disease with motor fluctuations) namen 549 patiënten deel.3 4 5 Hiervan maakten 484 patiënten (88%) de 24 weken vol. Het primaire eindpunt was de verandering in dagelijkse ON-tijd ten opzichte van baseline zonder hinderlijke dyskinesie. Voor safinamide 50-100 mg/dag (n=275) was de ON-tijd gemiddeld 1,4 uur (standaarddeviatie 0,1 uur) gestegen ten opzichte van 0,6 uur (standaarddeviatie 0,1 uur) in de placebogroep (n=274). Het gemiddelde verschil tussen safinamide en placebo bedroeg 0,9 uur met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) van 0,6-1,2 uur (p<0,0001).

Studie 016/018
Studie 016/018 bestond uit twee fases van in totaal 24 maanden, waarvan studie 016 zes maanden duurde en studie 018 een verlenging van achttien maanden betrof. Analyse van deze studie was op basis van intention-to-treat.

Studie 016
Studie 016 had, net als de SETTLE-studie, als primair eindpunt de verandering in dagelijkse ON-tijd ten opzichte van baseline zonder hinderlijke dyskinesie.3 6 Van de 669 gerandomiseerde patiënten rondden 594 het onderzoek af. Voor safinamide 50 mg/dag (n=223) steeg de ON-tijd gemiddeld 1,23 uur, voor safinamide 100 mg/dag (n=224) steeg deze met 1,28 uur ten opzichte van 0,5 uur (standaarddeviatie 0,2 uur) in de placebogroep (n=222). Het gemiddelde verschil tussen safinamide en placebo bedroeg 0,51 uur (95% BI 0,07-0,94 uur) voor safinamide 50 mg/dag (p=0,0223) en 0,55 uur (95% BI 0,12-0,99 uur) voor safinamide 100 mg/dag (p=0,0130).

Studie 018
Studie 018 had, in tegenstelling tot studie 016 en het SETTLE-onderzoek, als primair eindpunt de verandering in DRS-score (dyskinesia rating scale) gedurende ON-tijd na 24 maanden ten opzichte van baseline.7 De patiënten die studie 016 hadden afgerond, kwamen in aanmerking om mee te doen aan studie 018. Uiteindelijk namen 50 van deze patiënten niet deel aan de vervolgstudie.
Safinamide 50 en 100 mg/dag verminderde de gemiddelde DRS-score met respectievelijk 31 en 27% vergeleken met 3% voor placebo. De gemiddelde verandering in DRS na 78 weken was -0,19 in de safinamide 50 mg-groep (n=189) en -0,28 in de safinamide 100 mg-groep (n=180) vergeleken met +0,32 in de placebogroep (n=175).
De uitkomst op het primaire eindpunt was echter niet statistisch significant met een gemiddeld verschil van -0,51 (95% BI -1,32 tot 0,29) voor safinamide 50 mg/dag (p=0,2125) en -0,59 (95% BI -1,40 tot 0,21) voor safinamide 100 mg/dag (p=0,1469). Dit is waarschijnlijk ook gedeeltelijk te verklaren door de relatief lage gemiddelde DRS-score bij baseline. Als secundair eindpunt werd in deze studie onder andere ook gekeken naar verandering in dagelijkse ON-tijd ten opzichte van baseline zonder hinderlijke dyskinesie. Deze bleek, net als in de SETTLE-studie en studie 016, statistisch significant verschillend voor safinamide 50 en 100 mg ten opzichte van placebo.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van safinamide zijn slapeloosheid, dyskinesie, slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, cataract, orthostatische hypotensie, misselijkheid en vallen. Deze bijwerkingen treden op bij 1-10% van de patiënten.
Ten tijde van het schrijven van dit artikel is safinamide onderworpen aan aanvullende monitoring. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.3

Interacties
Bij combinatie van safinamide en andere MAO-remmers bestaat het risico op niet-selectieve MAO-remming, die kan leiden tot een hypertensieve crisis. Ook zijn ernstige bijwerkingen gemeld bij gelijktijdig gebruik van pethidine en MAO-remmers. Gelijktijdige behandeling met andere MAO-remmers of pethidine is dan ook gecontraïndiceerd. Vanwege een risico op het serotoninesyndroom is voorzichtigheid geboden bij combinatie met SSRI’s, SNRI’s, TCA’s, tetracyclische antidepressiva en andere MAO-remmers. Deze dienen slechts in de laagst effectieve dosering te worden toegepast. Gelijktijdig gebruik met fluoxetine en fluvoxamine moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met sympathicomimetica. Eveneens is voorzichtigheid geboden bij combinatie met dextromethorfan, omdat voor dextromethorfan interacties zijn gemeld met niet-selectieve MAO-remmers. Er is geen interactie tussen safinamide en tyramine. Safinamide kan tijdelijk breast cancer resistant protein (BCRP) remmen. Geadviseerd wordt een tijdsinterval van vijf uur aan te houden bij combinatie met substraten van BCRP met een Tmax ≤ 2 uur, zoals pravastatine, ciprofloxacine, methotrexaat, topotecan, diclofenac of glibenclamide.2 3

Contra-indicaties
Safinamide is gecontraïndiceerd in geval van een ernstig verminderde leverfunctie, vanwege een sterk toegenomen blootstelling. Daarnaast vormen albinisme, retinadegeneratie, uveïtis, erfelijke retinopathie of ernstige progressieve diabetische retinopathie contra-indicaties vanwege een verhoogd risico op mogelijke gevolgen voor de retina – bij knaagdieren werd na herhaalde toediening retinadegeneratie gezien.3

Zwangerschap en lactatie
Uit dierstudies zijn bijwerkingen gebleken bij blootstelling van safinamide tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding. Aan vruchtbare vrouwen moet geadviseerd worden om tijdens de behandeling met safinamide niet zwanger te worden en afdoende contraceptie toe te passen. Tijdens de zwangerschap mag het middel niet worden gegeven. Safinamide wordt naar verwachting uitgescheiden in de moedermelk. Omdat een risico voor de zuigeling niet kan worden uitgesloten mag safinamide niet worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven.3

Voorlichting aan de patiënt
De aanbevolen aanvangsdosering is eenmaal daags één tablet van 50 mg, die met water dient te worden ingenomen. Dit kan met of zonder voedsel. Wanneer een tablet wordt vergeten, dient deze te worden overgeslagen en dient de volgende op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Safinamide wordt door de firma Zambon op de markt gebracht onder de naam Xadago®. De aanbevolen aanvangsdosering is één tablet met 50 mg safinamide eenmaal per dag. Ten tijde van het schrijven van dit artikel is Xadago® nog niet in Nederland beschikbaar. De prijs van het product is derhalve nog niet bekend.3

Conclusie en plaatsbepaling
De toevoeging van safinamide aan een stabiele dosis levodopa monotherapie, of in combinatie met andere antiparkinsonmiddelen bij patiënten die fluctueren tussen het midden- en late stadium, lijkt een goede keuze te zijn. Zo bleek uit de beschreven onderzoeken dat safinamide de ON-tijd significant verlengt ten opzichte van placebo. Studie 018 liet daarentegen zien dat verschil in DRS-score na 24 maanden niet significant verschilde met placebo. Dit was echter te verklaren door een relatief lage gemiddelde DRS-score bij baseline. Het effect van safinamide ten opzichte van andere medicatie die als add-on wordt ingezet, is echter niet onderzocht. De beschreven onderzoeken laten alleen effectiviteit zien ten opzichte van placebo. Onderzoek, waarbij verschillende middelen met elkaar worden vergeleken, is dan ook welkom. Voor elke individuele patiënt moet bovendien de afweging worden gemaakt tussen mogelijke verlenging van de ON-tijd en het eventuele optreden van hinderlijke bijwerkingen. Zeker bij wat oudere patiënten kunnen duizeligheid en orthostatische hypotensie mogelijk leiden tot vallen, wat de nodige risico’s met zich meebrengt.

Literatuur
1 CVZ, Farmacotherapeutisch Kompas, Antiparkinsonmiddelen. Geraadpleegd op 18-08-2015 via www.fk.cvz.nl
2 KNMP Kennisbank, Informatorium Medicamentorum, Parkinsonmiddelen. Geraadpleegd op 18-08-2015.
3 SmPC Xadago®.
4 Müller T. Current status of safinamide for the drug portfolio of Parkinson’s disease therapy. Expert Rev Neurother 2013;13:969-977.
5 Shapira AHV, Fox S et al. SETTLE study design: A 24-week, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of safinamide as add-on therapy to levodopa in patients with Parkinson’s disease. Movement Disorder Society 14th international congress. Buenos Aires, Argentina, 13-17 june 2010.
6 Borgohain R, Szasz J et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord 2014;29:229-237.
7 Borgohain R, Szasz J et al. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov Disord 2014;29:1273-1280.