Samenvatting

Dolutegravir, abacavir en lamivudine;  eenmaal daagse therapie bij hiv blijft maatwerk

Het combinatiepreparaat Triumeq^® bevat 50 mg dolutegravir, 600 mg abacavir en 300 mg lamivudine. Het is het vierde combinatiepreparaat met een eenmaal daags regime dat beschikbaar is voor de behandeling van hiv. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van met hiv geïnfecteerde volwassenen en jongeren ouder dan twaalf jaar die tenminste 40 kg wegen en geen drager zijn van het HLA-B*5701-allel. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat het preparaat qua effectiviteit niet onderdoet voor eenmaal daags een combinatiepil die bestaat uit efavirenz, tenofovir en emtricitabine. Ook vergeleken met een behandeling, bestaande uit tweemaal daags raltegravir in combinatie met abacavir/lamivudine of tenofovir/emtricitabine en vergeleken met darunavir/ritonavir, blijkt Triumeq^® minimaal even effectief te zijn. Het product heeft een gunstig interactieprofiel, maar kan niet gegeven worden bij een verminderde nier- en/of leverfunctie. Verschillende factoren bepalen met welke combinatie van hiv-remmers de patiënt het beste af is. De komst van deze nieuwe combinatie veranderd hier niets aan.

M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (oktober) nr 13

Abstract

The combination drug Triumeq^® (consisting of 50 mg dolutegravir, 600 mg abacavir, and 300 mg lamivudine) is the fourth once-daily combination drug for the treatment of HIV infection. The drug is licensed for the treatment of individuals older than 12 years and weighing more than 40 kg who are infected with HIV and who are not carriers of the HLA-B*5701 allele. Clinical studies have shown the drug to be as effective as another once-daily combination drug consisting of efavirenz, tenofir, and emtricitabine. Triumeq^® is at least as effective as darunavir/ritonavir and twice-daily raltegravir in combination with abacavir/lamivudine or tenofovir/emtricitabine. The drug has a favourable interaction profile but should not be given to individuals with a reduced kidney or liver function. A number of factors determine which combination of HIV inhibitors is best for the individual patient, and the availability of this new combination drug does not alter this.

Pharm Sel 2015;31:75-78.

Inleiding

Het humane immunodeficiëntievirus (hiv) is een retrovirus: met behulp van het enzym reverse-transcriptase is het in staat om zijn RNA om te zetten in DNA. Het virus repliceert in hoge mate, hetgeen leidt tot daling van het aantal CD4⁺-cellen en virale diversiteit. CD4⁺-cellen zijn lymfocyten die een belangrijke rol spelen bij de cellulaire immunorespons. Het aantal CD4⁺-cellen geeft een indicatie van het stadium van de hiv-infectie. Daling van het aantal CD4⁺-cellen leidt tot een afname van de werking van het immuunsysteem, waardoor infecties kunnen optreden en maligniteiten kunnen ontstaan. 

Voor de behandeling van hiv is een aantal groepen virusremmers beschikbaar: nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s), proteaseremmers (PI’s), non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI’s), chemokinereceptorremmers (CCR5-antagonisten) en integraseremmers. Twee NRTI’s vormen de basis van de behandeling (‘backbone’), hieraan wordt één virusremmer uit een andere groep toegevoegd. Deze wordt eventueel ‘geboost’ met ritonavir of cobicistat. Sinds de toepassing van combinatietherapieën is de morbiditeit en mortaliteit van hiv-infecties aanzienlijk gedaald. 

De effectiviteit van de antivirale middelen wordt uitgedrukt in het aantal virale RNA-kopieën per milliliter (viral load) en/of het aantal CD4⁺-cellen. Voor de behandeling van hiv-infecties worden in Nederland de richtlijnen van het Amerikaanse Department of Health and Human Services (DHHS) aangehouden. In de richtlijnen wordt geadviseerd om behandeling te starten als het aantal CD4⁺-cellen is gedaald tot <500 per mm³.¹ Een behandelschema wordt individueel bepaald op basis van onder andere effectiviteit, comorbiditeit, bijwerkingen, interacties, (potentiële) zwangerschap, therapie(on)trouw en eventuele resistentiemutaties. In Nederland bestaat bij hiv-behandelaren een voorkeur voor eenmaal daagse regimes vanwege een betere therapietrouw dan bij tweemaal daagse regimes.²

Met de combinatie 50 mg dolutegravir, 600 mg abacavir en 300 mg lamivudine (DTG/ABC/3TC) is er een vierde combinatiepreparaat met een eenmaal daags regime beschikbaar voor de behandeling van hiv. Het middel is onder de naam Triumeq^® geregistreerd voor de behandeling van volwassenen en jongeren ouder dan twaalf jaar die tenminste 40 kg wegen en die geïnfecteerd zijn met hiv en géén drager zijn van het HLA-B*5701-allel. 

Farmacologie

Dynamiek

Dolutegravir remt het enzym integrase. Remming van integrase voorkomt de integratie van het virale DNA. Hierdoor wordt de vermenigvuldiging van het virus geremd.³ Abacavir en lamivudine zijn beide NRTI’s. Zij remmen het hiv-reversetranscriptase-enzym en blokkeren daardoor de virale DNA-ketenverlenging.

Kinetiek

Dolutegravir, abacavir en lamivudine worden na orale inname snel geabsorbeerd. De absolute biologische beschikbaarheid van dolutegravir is niet bekend, van abacavir is dit ongeveer 83% en van lamivudine 80-85%.³ De gemiddelde tijd tot het bereiken van maximale serumconcentraties (t_max) is 2 tot 3 uur voor dolutegravir, 1,5 uur voor abacavir en 1 uur voor lamivudine. Dolutegravir wordt voor 53% hepatisch geklaard en 32% renaal. De halfwaardetijd is ongeveer 14 uur. Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever, voor 2% renaal uitgescheiden en heeft een halfwaardetijd van 1,5 uur. Lamivudine wordt voornamelijk onveranderd renaal uitgescheiden met een halfwaardetijd van 5 tot 7 uur.³

Klinische studies

De werkzaamheid van het combinatiepreparaat DTG/ABC/ 3TC is onderzocht bij behandelingnaïeve proefpersonen met een hiv-infectie en een viral load van minimaal 1000 kopieën per ml. 

In het gerandomiseerde, internationale, dubbelblinde SINGLE-onderzoek werden 833 patiënten behandeld met DTG/ABC/3TC ofwel met een combinatiepreparaat bestaande uit een vaste dosis efavirenz, tenofovir en emtricitabine (EFV/TDF/FTC) in een dosering die overeenkomt met Atripla^®.⁴ Primair eindpunt was het aantal patiënten met virologische suppressie, oftewel een viral load minder dan 50 kopieën na 48 weken behandeling. Het aandeel patiënten met virologische suppressie was significant hoger in de DTG/ABC/3TC-groep dan in de EFV/TDF/FTC-groep (88 versus 81%, p=0,003). Na 96 weken behandeling was de respons respectievelijk 80 en 72% (p=0,006).⁴ De statistisch hogere respons van DTG/ABC/3TC is primair het gevolg van een hoger aantal terugtrekkingen vanwege bijwerkingen in de EFV/TDF/FTC-groep (2 versus 10%). De mediane tijd tot virussuppressie was korter bij DTG/ABC/3TC (28 versus 84 dagen, p<0,0001) en ook het aantal CD4⁺-cellen nam significant toe (267 versus 208 cellen/microliter, p<0,001).⁴

In het gerandomiseerd, dubbelblind SPRING-onderzoek werden 827 patiënten behandeld met eenmaal daags dolutegravir 50 mg of tweemaal daags raltegravir 400 mg, beide met een vaste dosis ABC/3TC (ongeveer 40%) of tenofovir en emtricitabine (TDF/FTC) (ongeveer 60%) die open label werd gegeven.⁵ Na 96 weken behandeling bleek dolutegravir niet-inferieur aan raltegravir: 81% van de patiënten in de dolutegravirgroep en 76% van de raltegravirgroep bereikten virologische suppressie. Dit verschil was niet significant (behandelverschil 4,5%; 95% BI -1,1-10,0%).⁵

In het internationaal open label FLAMINGO-onderzoek werden 485 patiënten behandeld met eenmaal daags 50 mg dolutegravir of eenmaal daags 800 mg darunavir geboost met 100 mg ritonavir (DRV/RTV).⁶ Beide werden gegeven met een vaste dosis ABC/3TC (ongeveer 33%) of TDF/FTC (ongeveer 67%). Na 48 weken behandeling bleek dolutegravir niet-inferieur aan DRV/RTV: 90% van de patiënten in de dolutegravirgroep en 83% van de DRV/RTV-groep bereikten virologische suppressie. Dit verschil was significant (behandelverschil 7,1%; 95% BI 0,9-13,2%).⁶

Resistentie werd niet gevonden bij patiënten die in deze drie onderzoeken werden behandeld met DTG/ABC/3TC.⁴ Resistentie werd wel gevonden bij zeven EFV/TDF/FTC-gebruikers en bij vijf gebruikers van raltegravir in combinatie met twee NRTI’s.^{4 5} Resistentie werd niet gevonden bij patiënten die werden behandeld met DRV/RTV in combinatie met twee NRTI’s.⁶

Bijwerkingen

Dolutegravir en abacavir zijn beide in verband gebracht met een aantal levensbedreigende – en in zeldzame gevallen fatale – overgevoeligheidsreacties. Dit risico is beduidend groter voor patiënten met het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel komen de overgevoeligheidsreacties minder vaak voor. 

De meest gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid (12%), slapeloosheid (7%), duizeligheid (6%) en hoofdpijn (6%). Daarnaast komen vaak voor overgevoeligheid, anorexie, abnormale dromen, depressie, sufheid, hoesten, neusklachten, diarree, braken, buikpijn, dyspepsie, rash, pruritis, alopecia, koorts en malaise. In klinische studies is gebleken dat 2-3% van de DTG-gebruikers deelname beëindigde in verband met bijwerkingen.⁷

Bij het gebruik van nucleosideanalogen is melding gemaakt van lactaatacidose. Antiretrovirale therapie kan gepaard gaan met lipodystrofie, metabole afwijkingen, osteonecrose, ontstekingsreacties en auto-immuunziekten. Verhoging van leverfunctiewaarden zijn waargenomen bij hepatitis B- en/of C-geïnfecteerden. Controle van leverfunctiewaarden wordt bij co-infectie met hepatitis B of C aanbevolen.³

Interacties

De enzyminductoren rifampicine, efavirenz, nevirapine en tipranavir halveren de spiegel van dolutegravir.³ Het gebruik van de vaste dosering DTG/ABC/3TC in een combinatiepreparaat wordt daarom afgeraden. Combinatie met etravirine wordt ontraden, tenzij tevens geboost atazanavir, geboost darunavir of geboost lopinavir wordt gegeven. Het gebruik van sint-janskruid dient vermeden te worden.

DTG/ABC/3TC dient niet gelijktijdig toegediend te worden met complexvormers. Geadviseerd wordt om DTG/ABC/3TC twee uur voor of zes uur na het antacidum-, calcium-, magnesium- en/of ijzerpreparaat in te nemen. 

De combinatie van lamivudine met cladribine wordt niet aanbevolen. Dolutegravir kan de plasmaspiegel van metformine verhogen.³

Contra-indicaties

Het combinatiepreparaat DTG/ABC/3TC mag niet worden gebruikt bij overgevoeligheid voor (een van) de werkzame stoffen of hulpstoffen.³ Het combinatiepreparaat wordt niet aanbevolen bij patiënten met matig tot ernstig verminderde leverfunctie. Er zijn geen gegevens bekend over de effecten van DTG/ABC/3TC bij kinderen jonger dan twaalf jaar.³

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens over het gebruik van DTG/ABC/3TC bij zwangerschap. Gebruik van het combinatiepreparaat tijdens zwangerschap wordt dan ook ontraden, tenzij strikt noodzakelijk.  Het geven van borstvoeding wordt tijdens het gebruik van DTG/ABC/3TC ontraden, teneinde overdracht van hiv te voorkomen.³

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosering bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van minimaal 40 kg is eenmaal daags één tablet met of zonder voedsel. Wanneer dosisaanpassing gewenst is, bijvoortbeeld in verband met een verminderde nier- en/of leverfunctie, kunnen de afzonderlijke preparaten van dolutegravir, abacavir en/of lamivudine gegeven worden. Bij patiënten met en positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling met Triumeq^® worden gestart.³

Handelspreparaat, dosering en prijs

DTG/ABC/3TC is door ViiV Healthcare bv op de markt gebracht onder de naam Triumeq^®. Aan de vergoeding van dit geneesmiddel zijn bepaalde voorwaarden verbonden. Het product wordt alleen vergoed voor personen met hiv die minimaal twaalf jaar zijn en niet eerder behandeld zijn met antiretrovirale middelen, of die wel eerder behandeld zijn maar niet met integraseremmers, of voor volwassenen indien er sprake is van resistentie tegen raltegravir of elvitegravir.

Conclusie en plaatsbepaling

In klinisch onderzoek is aangetoond dat eenmaal daags DTG/ABC/3TC (Triumeq^®) qua effectiviteit niet onderdoet aan eenmaal daags EFV/TDF/FTC (Atripla^®), tweemaal daags raltegravir in combinatie met ABC/3TC of TDF/FTC en darunavir geboost met ritonavir. Ten opzichte van andere hiv-remmers heeft DTG/ABC/3TC een aantal voordelen. Zo heeft het product een gunstig interactieprofiel en kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen. Het optreden van resistentie is mogelijk, maar dit is in klinische onderzoeken bij therapienaïeve patiënten (nog) niet aangetoond. 

Eenmaal daagse toediening van hiv-medicatie is een voordeel voor de patiënt en de therapietrouw neemt toe, waardoor het virus effectiever bestreden kan worden en het optreden van resistentie wordt tegengegaan. De verwachting is dat dit ook voor DTG/ABC/3TC het geval is. Problemen ten aanzien van de therapietrouw zijn echter niet altijd aan de orde. De keus voor het dure combinatiepreparaat is niet in alle gevallen nodig. 

Een nadeel is dat DTG/ABC/3TC in een vaste dosering niet gegeven kan worden in combinatie met rifampicine, efavirenz, nevirapine en tipranavir en bij achteruitgang van de nier- of leverfunctie. In klinische setting wordt de behandeling in twee tot drie procent van de gevallen gestopt vanwege bijwerkingen. De Amerikaanse aanbevelingen, die gevolgd worden door de Nederlandse Vereniging van hiv-behandelaren, wijzen DTG/ABC/3TC aan als een van de voorkeursmiddelen bij therapienaïeve patiënten. Voorwaarde is dat er geen sprake is van dragerschap van het HLA-B*5701-allel.  Uiteindelijk is de behandeling van hiv maatwerk. Het behandelschema is van verschillende factoren afhankelijk, zoals comorbiditeit, interacties, (potentiële) zwangerschap, therapietrouw en resistentiemutaties.  Het combinatiepreparaat DTG/ABC/3TC biedt de hiv-behandelaar meer mogelijkheden en hierdoor is de patiënt uiteindelijk ook beter af.

Literatuur

1   Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. April 2015 Geraadpleegd 3 september 2015]. URL: https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf

2   Richtlijn HIV. Nederlandse Vereniging van hiv-behandelaren. Januari 2015 [document op het internet, geraadpleegd op 3 september 2015]. URL: http://www.nvhb.nl/richtlijnhiv/index.php/Hoofdpagina

3   1B-tekst Triumeq^®. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu, september 2015.

4   Walmsley SH, Antela A et al. Dolutegravir plus abacavir-lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369;1807-1818.

5   Raffi F, Jaeger H et al. Once-daily dolutegravir versus twice-daily raltegravir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection (SPRING-2 study): 96 week results from a randomised, double-blind, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis 2013;13(11):927-935.

6   Clotet B, Feinberg J et al. Once-daily dolutegravir versus darunavir plus ritonavir in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection (FLAMINGO): 48 week results from the randomised open-label phase 3b study. Lancet 2014;28:383:2222-2231.

7   Cruciani M, Malena M et al. Combination dolutegravir-abacavir-lamivudine in the management of HIV/AIDS: clinical utility and patient considerations. Patients Prefer Adherence 2015;17(9):299-310.