Samenvatting
Sacubitril/valsartan (Entresto®) is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met symptomatisch chronisch hartfalen – NYHA-klasse II, III en IV met een ejectiefractie ≤35%. Patiënten die stabiel gedoseerd zijn op een ACE-remmer (of angiotensine-II receptorblokker) en een bètablokker, kunnen voor behandeling in aanmerking komen, waarbij de ACE-remmer vervangen wordt door sacubitril/valsartan. In één onderzoek werd het effect van sacubitril/valsartan vergeleken met enalapril. Dit onderzoek werd voortijdig gestaakt vanwege overtuigend effect van sacubitril/valsartan op het samengesteld eindpunt dood door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname ten gevolge van hartfalen. Meer onderzoek is nodig om dit gunstige effect te bevestigen. Gegevens van de veiligheid over lange termijn zijn noodzakelijk om bijwerkingen, waaronder de invloed van sacubitril/valsartan op accumulatie van amyloïd-bèta in cerebrospinaal vocht, verder in kaart te kunnen brengen.

M.M.M. Geleedst-de Vooght en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (september) Pharm Sel 2016;32:61-64.

Abstract
Sacubitril/valsartan (Entresto®) is registered for the treatment of adults with symptomatic chronic heart failure – NYHA class II, III, or IV with an ejection fraction of 35% or less. Patients on a stable dose of an ACE inhibitor (or angiotensin II receptor blocker) and a beta-blocker are eligible for treatment in which the ACE inhibitor is replaced by sacubitril/valsartan. A study comparing sacubitril/valsartan with enalapril was stopped prematurely because of the clear-cut beneficial effect of sacubitril/valsartan on the combined endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure. More studies are needed to confirm this positive effect, and long-term safety data are needed to further assess side effects, such as the accumulation of amyloid-beta in cerebrospinal fluid.

Inleiding
Hartfalen is een complex van klachten en verschijnselen bij structurele of functionele afwijking van het hart.[1] Hartfalen komt vooral voor bij ouderen. Naar schatting is de prevalentie in Nederland bij mannen 7,5 en bij vrouwen 9,5 per 1000.[2] Centraal bij hartfalen staat een verminderde inspanningstolerantie, zich uitend in klachten van kortademigheid en/of vermoeidheid. Meestal zijn er ook verschijnselen van vochtretentie. Hartfalen is, naast acuut en chronisch, onder te verdelen in systolisch en diastolisch. Systolisch hartfalen wordt vaak veroorzaakt door een hartinfarct, waarbij het hart tijdens de systole onvoldoende samentrekt en de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder is dan veertig procent. Bij diastolisch hartfalen is sprake van een gestoorde vulling of verstijving van het hart, meestal veroorzaakt door langdurige hypertensie.[1]

De ernst van hartfalen is onder andere geclassificeerd door de New York Heart Association (NYHA) en hangt samen met het hebben van klachten in rust en/of bij lichamelijke inspanning.[1] Patiënten in klasse I hebben de mildste vorm van hartfalen zonder klachten. Patiënten met klachten van overmatige vermoeidheid, palpitaties of dyspnoe bij flinke lichamelijke inspanning behoren tot klasse II. Bij klasse III treden deze klachten op bij lichte inspanning en bij klasse IV-patiënten al in rust.[1] Hartfalen heeft een slechte prognose. De sterfte neemt toe met het klimmen der jaren en is vooral op latere leeftijd (65 jaar en ouder) hoog. In 2012 stierven 32 per 100.000 mannen en 49 per 100.000 vrouwen ten gevolge van hartfalen.[2]
De medicamenteuze therapie van hartfalen bestaat sinds lange tijd uit een diureticum ter symptoomverlichting, angiotensine converting enzyme (ACE)-remmer of angiotensine-II-receptorblokker (ARB) en bètablokker in maximaal getolereerde dosis ter reductie van de mortaliteit, eventueel aangevuld met een aldosteronantagonist. 
Dit jaar is er een nieuw middel beschikbaar gekomen voor de behandeling van volwassen patiënten met symptomatisch chronisch hartfalen met een ejectiefractie ≤35%: sacubitril/valsartan. Novartis heeft de combinatietablet dit jaar op de markt gebracht onder de naam Entresto®. Het middel bevat sacubatril, dat via het enzym neprilysine de afbraak van natriuretische peptiden remt, en de ARB valsartsan.[3] De combinatietablet is enthousiast ontvangen. In dit artikel wordt ingegaan op de vraag of dit terecht is.

Farmacologie
Dynamiek
Sacubitril/valsartan is één molecuul dat in het lichaam uiteenvalt in twee verschillende stoffen: sacubitril en valsartan.[3] De eigenschappen van de afzonderlijke componenten worden in één tablet gecombineerd. Sacubitril remt het enzym neprilysine (neutrale peptidase, NEP) en versterkt hiermee het effect van natriuretische peptiden (NP). NP’s activeren membraangebonden aan guanylylcyclase gekoppelde receptoren, waardoor de concentratie cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) stijgt. Dit cGMP zorgt voor vaatverwijding, natriurese en diurese, verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid en renale doorbloeding, remming van renine- en aldosteronafgifte en verlaging van de sympathische activiteit. NP’s hebben ook antihypertrofe en antifibrotische effecten. Valsartan remt tegelijkertijd het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS). Dit voorkomt vasoconstrictie, natrium- en vochtretentie in de nieren, proliferatie van gladde spiercellen en aldosteronafgifte.[3]

Kinetiek
Valsartan in dit combinatietablet heeft een hogere biologische beschikbaarheid dan valsartan in andere tabletformuleringen: 26, 51 en 103 mg valsartan in sacubitril/valsartan komt overeen met respectievelijk 40, 80 en 160 mg enkelvoudig valsartan.3 Na orale inname valt sacubitril/valsartan uiteen in de afzonderlijke componenten. Sacubitril is een prodrug en wordt verder gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet LBQ657. Piekplasmaconcentraties van sacubitril, valsartan en LBQ657 worden in 1-2 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid van sacubitril en valsartan wordt geschat op 60 en 23% respectievelijk. Toediening met voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de systemische blootstelling van de componenten. Steady-state niveaus van de afzonderlijke componenten en metaboliet worden bereikt in drie dagen. De gemiddelde halfwaardetijd van sacubitril, LBQ657 en valsartan is ongeveer 1,5 uur, 11 uur en 10 uur respectievelijk. Deels worden de componenten uitgescheiden in urine en deels in feces.[3]

Klinisch onderzoek
Er is één onderzoek uitgevoerd op basis waarvan sacubitril/valsartan geregistreerd is, namelijk de PARADIGM-HF-trial.[4] Dit fase 3-onderzoek is voortijdig afgebroken in verband met een overtuigend effect van sacubitril/valsartan in vergelijking met enalapril. PARADIGM-HF is een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waaraan 8442 patiënten met klasse II, III en IV hartfalen en een LVEF ≤40% deel hebben genomen. Voorwaarde voor deelname was onder andere een goede instelling op een bètablokker en ACE-remmer (of ARB). Patiënten staakten hun ACE-remmer of ARB en startten vervolgens een run-in periode, waar patiënten tweemaal daags 10 mg enalapril kregen gedurende twee weken. Wanneer geen ernstige bijwerkingen optraden, werd enalapril vervolgens vervangen door tweemaal daags sacubitril/valsartan 49/51 mg, opgehoogd tot tweemaal daags 97/103 mg gedurende in totaal 4-6 weken. Vervolgens vond dubbelblinde randomisatie plaats en kregen de patiënten tweemaal daags sacubitril/valsartan 97/103 mg of tweemaal daags 10 mg enalapril. Het samengesteld primair eindpunt was dood door cardiovasculaire oorzaak of ziekenhuisopname ten gevolge van hartfalen. De studie werd na een gemiddelde follow-up tijd van 27 maanden, op basis van vooraf gedefinieerde resultaten, gestaakt vanwege overtuigend resultaat op reductie van cardiovasculaire mortaliteit van sacubitril/valsartan ten opzichte van enalapril. Het primaire eindpunt was opgetreden bij 914 patiënten (21,8%) van de sacubitril/valsartangroep en bij 1117 (26,5%) van de enalaprilgebruikers (hazard ratio [HR] 0,80; 95% BI 0,73-0,87; p<0,001). Van de sacubitril/valsartangebruikers overleden 558 (13,3%) door cardiovasculaire oorzaak ten opzichte van 693 (16,5%) enalaprilgebruikers (HR 0,80; 95% BI 0,71-0,89; p<0,001). Het aantal patiënten dat behandeld zouden moeten worden om één primair eindpunt of dood door cardiovasculaire oorzaak te voorkomen was respectievelijk 21 en 32.[4]

Bijwerkingen
In de dubbelblinde periode van het PARADIGM-HF-onderzoek stopte 10,7% van de sacubitril/valsartangebruikers in verband met een bijwerking ten opzichte van 12,2% van de patiënten die met enalapril behandeld werden.[4] Meest gemelde bijwerkingen van de sacubitril/valsartangebruikers zijn hypotensie (17,6%), hyperkaliemie (11,6%) en nierfunctiestoornissen (10,1%). Over het algemeen had sacubitril/valsartan een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als enalapril.[4] 
Theoretisch zou neprilysine-inhibitie kunnen leiden tot verminderde afbraak van amyloïd-bèta. Accumulatie van amyloïd-bèta wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op Alzheimer. In een dubbelblind gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek, waaraan 43 gezonde vrijwilligers deelnamen, is onderzocht of sacubitril/valsartan amyloïd-bèta-concentraties in cerebrospinaal vocht beïnvloedt.[5] Patiënten kregen eenmaaldaags 400 mg sacubitril/valsartan of placebo gedurende veertien dagen. Er werd geen verandering van amyloïd-bèta 1-42 en 1-40 concentraties waargenomen. Wel nam de concentratie van amyloïd-bèta 1-38 toe. De klinische relevantie van dit effect is onbekend.[5]
Uit klinisch onderzoek is gebleken dat vooral patiënten van 65 jaar en ouder, patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met een lage systolische bloeddruk (SBD <112 mmHg) een verhoogd risico hebben op symptomatische hypotensie.3 Angio-oedeem is gemeld bij 0,5% van de sacubitril/valsartangebruikers, waarna de combinatietablet onmiddellijk en definitief moest worden gestopt.[3]

Interacties
Sacubitril/valsartan mag niet gelijktijdig worden gebruikt met een ACE-remmer, ARB of aliskiren.[3] 
Sacubitril remt OATP1B1- en OATP1B3-transporters. Voorzichtigheid is geboden, wanneer sacubitril/valsartan gelijktijdig gebruikt wordt met substraten van deze transporters, zoals statines. 
Voor atorvastatine is de interactie aangetoond (verdubbeling Cmax atorvastatine en actieve metabolieten en toename AUC met factor 1,3). Bij gelijktijdig gebruik van simvastatine werd geen klinisch relevante interactie waargenomen. 
Voorzichtigheid is geboden bij gecombineerd gebruik met sildenafil in verband met verhoogd risico op bloeddrukdaling. 
Gelijktijdig gebruik met plasma-kalium verhogende preparaten (zoals kaliumsparende diuretica en kaliumzouten) kan leiden tot hyperkaliemie, in het bijzonder bij gestoorde nierfunctie. 
Gecombineerd gebruik met NSAID’s kan de nierfunctie verslechteren, vooral bij patiënten met een verhoogd risico hierop. Aanbevolen wordt de nierfunctie met regelmaat te controleren. 
Bij gelijktijdig gebruik met lithium wordt nauwkeurige controle van de lithiumspiegel aanbevolen. 
Systemische blootstelling aan sacubitril/valsartan kan worden verhoogd door remmers van OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (bijvoorbeeld rifampicine en ciclosporine), OAT1 (bijvoorbeeld tenofovir en cidofovir) of MRP2 (bijvoorbeeld ritonavir), waardoor voorzichtigheid is geboden. 
Tenslotte verlaagt sacubitril/valsartan de Cmax en de AUC van metformine. Onduidelijk is of dit effect klinisch relevant is.[3]

Contra-indicaties
Sacubitril/valsartan is gecontraïndiceerd bij angio-oedeem in de voorgeschiedenis, hyperkaliemie (serumkalium >5,4 mmol/l), SBD <100 mmHg, eindstadium nierfalen, ernstig verminderde leverfunctie, biliaire cirrose of cholestase.[3] Er zijn geen gegevens beschikbaar over veiligheid en werkzaamheid van sacubitril/valsarten bij personen jonger dan achttien jaar. De combinatietablet mag niet gelijktijdig worden gebruikt met een ACE-remmer, ARB of directe renineremmers, zoals aliskiren.[3]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik tijdens zwangerschap. De combinatietablet wordt afgeraden tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en is gecontraïndiceerd in het tweede en derde trimester.[3]

Voorlichting aan de patiënt
Sacubitril/valsartan kan met een glas water en met of zonder voedsel worden ingenomen. Geringe invloed op de rijvaardigheid is aangetoond. Bij verkeersdeelname of bedienen van machines moet rekening worden gehouden met het feit dat soms duizeligheid of vermoeidheid optreedt. Als een dosis wordt vergeten, moet de volgende dosis worden ingenomen op het geplande tijdstip.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Sacubutril/valsartan wordt in de handel gebracht door Novartis onder de merknaam Entresto®.
Sacubutril/valsartan is verkrijgbaar in drie verschillende doseringen: 24/26 mg, 49/51 mg en 97/103 mg. De streefdosering is tweemaal daags een tablet van 97/103 mg.[3]
De aanbevolen startdosis is tweemaal daags een tablet van 49/51 mg. De dosis dient na twee tot vier weken verdubbeld te worden tot de streefdosering van tweemaal daags 97/103 mg – mits dit wordt verdragen door de patiënt. Bij verdraagzaamheidsproblemen, zoals daling SBD ≤95 mmHg, symptomatische hypotensie, nierfunctiestoornis of hyperkaliemie, wordt aanpassing van andere in gebruik zijnde medicatie, tijdelijke dosisverlaging of stopzetting van sacubitril/valsartan aanbevolen. Een startdosering van tweemaal daags 24/26 mg kan worden overwogen voor patiënten met SBD ≥100 tot 110 mmHg, een matig verminderde nierfunctie (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) of matig verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) is zeer beperkte klinische ervaring en kan – met voorzichtigheid – dezelfde startdosis worden gebruikt.[3] 
Sacubitril/valsartan mag niet gelijktijdig met een ACE-remmer of ARB worden gebruikt vanwege het risico op angio-oedeem. Een wash-out periode van tenminste 36 uur na stopzetten van de behandeling met een ACE-remmer of ARB moet worden aangehouden.[3]
Aan de vergoeding van Entresto® zijn een aantal voorwaarden verbonden: de patiënt is achttien jaar of ouder met symptomatisch chronisch hartfalen NYHA-klasse II, III of IV, heeft een ejectiefractie ≤35% en is stabiel gedoseerd op een ACE-remmer (of angiotensine-II-receptorblokker) en een bètablokker. Vergoeding vindt plaats op basis van een artsenverklaring.[6] 
Voor prijs en vergelijking zie de tabel.

Conclusie en plaatsbepaling
De PARADIGM-HF-studie heeft aangetoond dat bij patiënten met chronisch hartfalen en een ejectiefractie ≤35%, die stabiel gedoseerd zijn op een ACE-remmer of ARB, de ACE-remmer of ARB vervangen zou kunnen worden door sacubitril/valsartan. De studie toont aan dat sacubitril/valsartangebruikers langer leven en minder vaak in het ziekenhuis liggen in vergelijking met enalaprilgebruikers. De verschillen waren significant en klinisch relevant. In het verleden is immers aangetoond dat behandeling met enalapril de mortaliteit verlaagt ten opzichte van placebo.[7,8]
De meerwaarde van sacubitril/valsartan bij nog niet eerder behandelde patiënten is overigens niet aangetoond. Ook het effect van de behandeling van patiënten met ernstig hartfalen is onduidelijk, aangezien weinig patiënten met klasse IV-hartfalen aan de studie deelnamen. In de studie werd sacubitril/valsartan in de maximale dosering niet vergeleken met de maximale dosering enalapril bij hartfalen. Dit kan een te gunstig beeld hebben gegeven van het farmacotherapeutisch effect. Ook is er geen onderzoek uitgevoerd naar het verschil in werkzaamheid bij behandeling met sacubitril/valsartan ten opzichte van valsartan. 
Sacubitril/valsartan is duurder dan de gebruikelijke middelen die ingezet worden bij hartfalen en er is minder ervaring opgedaan met het nieuwe middel. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van sacubitril/valsartan is vergelijkbaar met enalapril. Hypotensie trad erg vaak op. Langetermijngegevens zijn nodig om onder andere de invloed van sacubitril/valsartan op accumulatie van amyloïd-bèta in cerebrospinaal vocht vast te kunnen stellen.
Sacubitril/valsartan mag niet in combinatie met een ACE-remmer worden toegediend, omdat de combinatie het risico op angio-oedeem verhoogt. Een wash-out periode van 36 uur (anderhalve dag) moet in acht worden genomen. Voor patiënten is dit onhandig, aangezien het innamemoment van de medicatie verschoven wordt. Deze periode lijkt veilig gekozen, aangezien in het PARADIGM-HF-onderzoek een wash-out periode van één dag werd gehanteerd. Overigens is het verhoogd risico op angio-oedeem niet toegenomen bij gebruik samen met een ARB. Tenslotte dient rekening te worden gehouden met de interactie met verschillende statines die veelal door patiënten met hartfalen gebruikt worden. Switchen van statine kan nodig zijn.
Sacubitril/valsartan is inmiddels opgenomen in de European Society of Cardiology (ESC)-richtlijn Hartfalen, waarin geadviseerd wordt bij goede verdraagbaarheid van de ACE-remmer, deze te vervangen door sacubitril/valsartan.1 Deze vermelding lijkt voortvarend, aangezien het advies gebaseerd is op een enkele studie. De Nederlandse richtlijn dateert uit 2010. Een standpunt ten aanzien van de combinatietablet is nog niet ingenomen.[9] 
Meer onderzoek en ervaring zullen leren welke plek valsartan-sacubitril gaat innemen, maar een middel met potentie lijkt het wel.

Literatuur
1 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Geraadpleegd augustus 2016 via https://www.nvvc.nl/media/richtlijn/146/Guidelines-Acute%20and%20Chronic-HF-FT.pdf.
2 Volksgezondheidenzorg.info. Geraadpleegd augustus 2016.
3 SmPC Entresto®. Geraadpleegd augustus 2016 via http://www.ema.europa.eu.
4 McMurray JJV, Milton Packer MD et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993-1004.
5 Langenickel TH, Tsubouchi C et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-b concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2016;81:878-890.
6 Artsenverklaring sacubitril/ valsartan. Geraadpleegd augustus 2016 via http://www.znformlieren.nl.
7 The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian enalapril survival study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-1435.
8 The SOLID Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.
9 Multidisciplinaire richtlijn hartfalen 2010. Geraadpleegd augustus 2016 via nvvc.nl.