Samenvatting
In dit artikel geven we een plaatsbepaling van een een gel met berkenschorsextract (Episalvan®), die geregistreerd is voor de behandeling van oppervlakkige wonden. Het werkzame bestanddeel is het triterpeen betuline. Dit zou ontstekingsmediatoren kunnen stimuleren die zijn betrokken bij de ontstekingsreactie in het eerste stadium van wondgenezing. Ook werd in onderzoek migratie van keratinocyten waargenomen. In één fase 2-studie met 24 patiënten werd een statistisch significant effect gevonden van gel met berkenschorsextract ten opzichte van de reguliere behandeling met alleen een vochtig wondverband. Ook is een effect van een emulsie met berkenschorsextract waargenomen op genezing van wonden na een laserbehandeling en op genezing van wonden ten gevolge van necrotiserende herpes zoster. De fabrikant noemt verder fase 3-onderzoeken, waarin toepassing van een gel met berkenschorsextract de wondgenezing met gemiddeld één dag versnelde. In alle onderzoeken was sprake van visuele beoordeling van foto’s. Lokale toepassing van een emulsie of een gel met berkenschorsextract lijkt een gunstig effect te kunnen hebben op genezing van oppervlakkige wonden. Meer onderzoek is nodig, omdat er nog geen grote fase 3-onderzoeken beschikbaar zijn en omdat het effect beoordeeld is aan de hand van foto’s. De resultaten uit onderzoek en casus die wel beschikbaar zijn, lijken veelbelovend. De versnelling van de wondgenezing lijkt evenwel gering te zijn, hoewel één dag voor een patiënt wellicht een positief verschil kan maken. De meest voorkomende bijwerkingen lijken te passen bij wondgenezing.

S. F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (september) Pharm Sel 2016;32:65-67.

Abstract
This article evaluates Episalvan®, a gel containing extract of birch bark that has been approved for the treatment of superficial wounds. The triterpene betulin, the active ingredient of Episalvan®, is thought to stimulate inflammatory mediators involved in the inflammatory reaction in the first phase of wound healing. Keratinocyte migration has also been observed. A phase II study involving 24 patients reported that the gel with birch extract had a statistically significant effect compared with standard treatment with a damp wound dressing. An emulsion of birch bark extract has also been found to influence the healing of wounds caused by laser treatment or necrotizing herpes zoster. Phase III studies have shown that wounds healed faster, by one day, with the birch bark gel. All studies used visual assessment of photographs. Local application of a gel or emulsion containing extract of birch bark would appear to have a favourable effect on the healing of superficial wounds. Further studies are needed because there have been no large phase III trials and because the effect has been assessed on the basis of photographs. However, the results of available research and clinical histories appear to be promising. While the acceleration of wound healing might seem modest, a difference of one day may be relevant to patients. The most common side effects are those associated with wound healing.

Inleiding
Eerstegraads en ondiepe tweedegraads brandwonden behoren tot de oppervlakkige wonden. Bij eerstegraads brandwonden is alleen de opperhuid aangetast; hierbij is sprake van erytheem. Bij ondiepe tweedegraads brandwonden is er weinig huidverlies; hierbij treedt blaarvorming op en de wond is egaal rozerood. Medicamenteuze behandeling is bij eerstegraads brandwonden meestal niet nodig. Lokaal kunnen povidonjodiumzalf of steriele vaseline worden toegepast. Ook kunnen eerstegraads brandwonden worden behandeld met een hydrocolloïd. Tweedegraads brandwonden kunnen worden verbonden met vette gazen. Bij infectie kan orale antimicrobiële therapie worden toegepast op geleide van een wondkweek, of de wond kan worden gereinigd met povidonjodium.[1]

In het eerste stadium van wondgenezing vindt hemostase plaats en wordt een gecontroleerde ontstekingsreactie in gang gezet. Hierbij komen cytokines vrij, die weer macrofagen en granulocyten aantrekken. De macrofagen en granulocyten zorgen voor verwijdering van dood weefsel en voorkomen bacteriële infecties. In het tweede stadium vindt migratie en proliferatie van keratinocyten en fibroblasten plaats, evenals angiogenese. Dit heeft onder andere het opnieuw vormen van epitheel tot gevolg. In het derde stadium wordt oud collageen vervangen, vindt apoptose plaats en wordt een litteken gevormd.[2]
Inmiddels is een gel met berkenschorsextract (Episalvan®) geregistreerd voor de behandeling van oppervlakkige wonden, zoals eerstegraads en ondiepe tweedegraads brandwonden. Het werkzame bestanddeel is betuline. In dit artikel geven we een plaatsbepaling voor deze gel.[3]

Farmacologie
Dynamiek
Het werkingsmechanisme van betuline is niet precies bekend. In een in-vitro huidkrastest en in een ex-vivo wondgenezingsmodel bij varkens versnelde betuline het opnieuw vormen van epitheel.[3]
Betuline is een triterpeen. In een onderzoek naar het werkingsmechanisme van betuline en andere triterpenen in een berkenschorsextract, werd stimulatie van ontstekingsmediatoren gevonden die een rol spelen bij de wondheling. Ook bleek de migratie van keratinocyten te worden gestimuleerd.[2]

Kinetiek
Betuline wordt na lokale toepassing nauwelijks geabsorbeerd. In onderzoek werd na lokale toepassing geen klinisch relevante concentratie in het bloed gevonden.[2]

Klinisch onderzoek
In een fase 2-studie werd het effect van oleogel met berkenschorsextract op wondgenezing onderzocht. De studie werd gesponsord door de fabrikant; deze werkte ook mee aan de publicatie. De toegepaste gel bestond uit zonnebloemolie en 10% van een droog extract van berkenschors. Als werkzame stoffen zijn in dit extract aanwezig 8,2% van het triterpeen betuline, 0,4% lupeol en <0,4% van de triterpenen betulinezuur, oleanolzuur en erythrodiol. De studiepopulatie bestond uit 24 Kaukasische patiënten van 18-95 jaar (mediaan 65 jaar) die waren opgenomen in het ziekenhuis en een huidtransplantatie ondergingen vanwege brandwonden, trauma, chronische veneuze ulcers of chirurgische verwijdering van maligniteiten. Het mediane wondoppervlak was 22,5 cm2. Tot de exclusiecriteria behoorden onder andere brandwonden die meer dan 15% van het lichaamsoppervlak bedekten, sepsis, hemodynamische instabiliteit, een positieve microbiologische testuitslag binnen 48 uur na de operatie, huidaandoeningen die invloed zouden kunnen hebben op de wondgenezing, diabetes die niet onder controle was, behandeling met systemische corticosteroïden in de dertig dagen voorafgaand aan de operatie, overgevoeligheid voor de gebruikte verbandmiddelen en bekende allergieën.
Bij elke patiënt werd de ontstane wond in twee helften verdeeld. Op de ene helft werd de gel aangebracht, op de andere niet. Randomisatie vond plaats voor de te behandelen helft. Beide wondhelften werden afgedekt met een vochtig wondverband met een geperforeerde siliconenlaag op de wond. Gedurende veertien dagen werd gemiddeld om de 2,3 dagen het verband voor beide wondhelften verwisseld. Hierbij werd ook opnieuw gel aangebracht. Bij elke verbandwisseling werd de wond gefotografeerd. Alle foto’s werden beoordeeld door experts die geblindeerd waren voor de behandeling. Alleen voor de foto’s waarvoor de twee experts het eens waren over de snelheid van wondgenezing, telde het oordeel mee. In totaal beoordeelden de experts 144 foto’s. Bij 20 van de 24 patiënten (83,3%) oordeelden de experts dat de behandeling met de gel superieur was aan die zonder gel. Dat wil zeggen dat naar het oordeel van de experts de wondgenezing sneller verliep bij behandeling met de gel. Bij twee patiënten was het oordeel dat de wond sneller genas aan de controlezijde en bij twee patiënten waren de experts het niet met elkaar eens. Voor de 22 patiënten, waar de experts het over eens waren, was de superioriteit van behandeling met de gel significant (p<0,0001). Voor wat betreft bijwerkingen kwam jeuk iets vaker voor bij behandeling met de gel ten opzichte van behandeling met alleen een wondverband (na veertien dagen bij 65% ten opzichte van 45%).[4]

In een andere studie werd het effect van een emulsie met droog extract van berkenschors op de genezing van CO2-laserwonden in het gezicht onderzocht. De emulsie bestond uit 45,5% jojoba-olie, 50% water en 4,5% droog berkenschorsextract. Vijftig patiënten met een mediane leeftijd van dertig jaar ondergingen een laserbehandeling in het gezicht. De ontstane wond werd vervolgens in drieën verdeeld. Eén deel werd behandeld met emulsie met berkenschorsextract, één deel met een vochtig wondverband en één deel met een droog gaaskompres. De emulsie werd gedurende veertien dagen driemaal daags aangebracht. Op dag 1, 7 en 14 werden foto’s van de wond gemaakt die werden beoordeeld door zes experts. Deze beoordeelden welk wondgedeelte het meest op onbehandelde huid leek. Exclusiecriteria bestonden uit andere factoren die van invloed zouden kunnen zijn op de wondgenezing en bekende overgevoeligheid voor de studiebehandeling. Het eindoordeel van de experts was dat de emulsie superieur was aan de andere behandelingen: de esthetische score na veertien dagen was 69,67% voor de emulsie, 5,67% voor het hydrocolloïd en 24,67% voor het gaaskompres.[5]

Verder is een casus beschikbaar van een 64-jarige man met chronische lymfatische leukemie en diabetes type II (onder controle met orale middelen), die leed aan necrotiserende herpes zoster. Behandeling van zijn wonden met een emulsie met berkenschorsextract bleek effectief: binnen acht weken waren de wonden bijna volledig genezen, zonder littekenvorming.[6]

De fabrikant noemt in de productinformatie drie fase 3-onderzoeken3, die niet gevonden zijn bij de literatuurzoekactie voor dit artikel. In twee onderzoeken werd de donorplaats voor gespleten huidtransplantaten onderzocht (intention to treat populatie n=217). In één onderzoek met patiënten werd het effect van gel met berkenschorsextract op de genezing van brandwonden graad 2a onderzocht (n=57). De beoordeling van het resultaat vond geblindeerd plaats met behulp van foto’s die werden gemaakt bij verbandwisseling. In de onderzoeken met gespleten huidtransplantaten was de wond gemiddeld 1,1 dag eerder gesloten na behandeling met de gel, vergeleken met een controlebehandeling met alleen verband (p<0,0001). In het brandwondenonderzoek was de wond gemiddeld 1,0 dag eerder gesloten, vergeleken met een controlebehandeling met antiseptische wondgel met octenidine en vetgaasverband. Er werd gekeken naar intra-individuele verschillen: voor elke patiënt werd de ene helft van de wond met de gel behandeld en de andere helft met de controlebehandeling. In het brandwondenonderzoek was bij 35 patiënten sprake van een verschil in wondgenezing. Van deze 35 patiënten trad bij 85,7% (95% BI 69,7, 95,2) eerder genezing op bij gelbehandeling dan bij de controlebehandeling (14,3%; 95% BI 4,8, 30,3).[3]

Bijwerkingen
Wondcomplicaties, pijn op de huid en jeuk zijn de meest gemelde bijwerkingen bij 1-10% van de patiënten. Bij 01,-1% trad de volgende bijwerkingen op: wondinfectie, overgevoeligheid, huidontsteking, huiduitslag met jeuk, bloeduitstortingen en pijn.[3]

Interacties
Er is geen onderzoek uitgevoerd naar interacties. Vanwege de zeer geringe systemische blootstelling zijn interacties met systemische middelen niet te verwachten. Andere lokale behandelingen moeten niet gelijktijdig worden toegepast, maar opeenvolgend of afwisselend met de gel met berkenschorsextract.[3]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor berkenschorsextract of hulpstoffen is een contra-indicatie. De gel kan veilig worden toegepast bij patiënten met berkenstuifmeelallergie. Bij wondinfectie moet de behandeling met berkenschorsextractgel worden gestopt.[3]

Zwangerschap en lactatie
De gel kan worden toegepast tijdens zwangerschap en lactactie. In de lactatieperiode mag de gel niet voor behandeling van de borststreek worden gebruikt.[3]

Voorlichting aan de patiënt
Jeuk kan optreden als bijwerking. De gel met berkenschorsextract is geregistreerd onder aanvullende monitoring. Bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Gel met berkenschorsextract is geregistreerd onder de naam Episalvan® door de firma Birken AG. 
Op de wond moet ongeveer 1 mm gel worden aangebracht. Daarna moet de wond worden afgedekt met een steriel verband. Bij het wisselen van het verband moet de gel opnieuw worden aangebracht, De gel mag maximaal vier weken worden gebruikt. Bij nieuwe wonden moet het bloeden eerst gestopt zijn. Indien nodig moeten deze wonden eerst worden gedesinfecteerd.[3]
Ten tijde van het schrijven van dit artikel was Episalvan® nog niet opgenomen in de G-Standaard.7 De prijs is dus nog niet bekend.

Conclusie en plaatsbepaling
In één fase 2-studie met 24 patiënten werd een statistisch significant effect gevonden van gel met berkenschorsextract ten opzichte van de reguliere behandeling met alleen een vochtig wondverband. Ook is een effect op genezing van wonden na een laserbehandeling waargenomen van een emulsie met berkenschorsextract en op genezing van wonden ten gevolge van necrotiserende herpes zoster. 
De fabrikant noemt verder fase 3-onderzoeken, waarin toepassing van een gel met berkenschorsextract de wondgenezing met gemiddeld één dag versnelde. In alle onderzoeken was sprake van visuele beoordeling van foto’s. De beoordelaars konden dus niet de wond zelf beoordelen. De kwaliteit van de foto’s zou mogelijk een rol kunnen hebben gespeeld bij de beoordeling. 
In de reguliere geneeskunde zijn we in Nederland in het algemeen niet gewend aan de toepassing van plantaardige preparaten. Een eventuele uitzondering lijkt hier op zijn plaats. Lokale toepassing van een emulsie of een gel met berkenschorsextract lijkt een gunstig effect te kunnen hebben op genezing van oppervlakkige wonden. Meer onderzoek is nodig, omdat er nog geen grote fase 3-onderzoeken beschikbaar zijn en omdat het effect beoordeeld is aan de hand van foto’s. De resultaten uit onderzoek en casus die wel beschikbaar zijn, lijken veelbelovend. Wel lijkt de versnelling van de wondgenezing gering te zijn: gemiddeld één dag – hoewel één dag voor een patiënt wellicht een positief verschil kan maken. De meest voorkomende bijwerkingen lijken te passen bij wondgenezing. 

Literatuur
1 Farmacotherapeutisch Kompas (www.farmacotherapeutischkompas.nl). Geraadpleegd 23-8-2016.
2 SPC Episalvan®, rev. 0, 5-2-2016 (EMA).
3 KNMP Kennisbank, Prijs en Logistiek. Geraadpleegd 23-8-2016.
4 Metelmann HR, Brandner JM et al. Accelerated reepithelialization by triterpenes: proof of concept in the healing of surgical skin lesions. Skin Pharmacol Physiol 2015;28:1-11.
5 Metelmann HR, Podmelle F et al. Conditioning in laser skin resurfacing - betulin emulsion and skin recovery. Craniomaxillofac Surg 2013;41(3):249-253.
6 Weckesser S, Laszczcyk MN et al. Topical treatment of necrotising herpes zoster with betulin from birch bark. Forsch Komplementmed 2010;17:271-273.
7 Ebeling S, Naumann K et al. From a traditional medicinal plant to a rational drug:understanding the clinically proven wound healing efficacy of birch bark extract. PLoS One 2014 22;9(1):e86147.