Samenvatting
De behandeling van melanomen heeft de afgelopen jaren een snelle ontwikkeling doorgemaakt. Naast de mogelijkheden met B-RAF/MEK-remmers en monoklonale antilichamen, is een middel geregistreerd met een nieuw werkingsmechanisme. Het gaat om talimogene laherparhepvec (Imlygic®), een gemuteerd HSV-1-virus dat, na intratumorale toediening, specifiek tumorcellen aanvalt en het eigen immuunsysteem activeert. In een open label onderzoek is gebleken dat het een langere respons opwekt dan GM-CSF. Bij 16,4% van de patiënten werd een langdurige respons gezien, die vaker optreedt bij eerder onbehandelde melanomen. Het middel heeft een unieke werking en is daarom een aanvulling op de beperkte behandelmogelijkheden, maar het is in gebruik wel duurder dan alle huidige therapieën.

M.A. Bijlstra-Cramer en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (oktober) Pharm Sel 2016;32:74-77.

Abstract
Recent years have seen rapid advances in the treatment of melanoma. In addition to B-RAF/MEK inhibitors and monoclonal antibodies, talimogene laherparepvec (Imlygic®), a mutated HSV-1 virus, has now been approved. After intra-tumour administration, the mutated virus specifically attacks tumour cells and activates the immune system. An open-label study has shown that the response elicited lasts longer than that obtained with GM-CSF. A durable response was seen in 16.4% of patients and was more common in previously untreated patients. With its novel mechanism of action, talimogene laherparepvec is a welcome addition to the rather limited treatment possibilities that are currently available, although it is more expensive.

Inleiding 
Een melanoom is een kwaadaardige moedervlek en een agressieve vorm van huidkanker. Voor de diagnose en behandelingsmogelijkheden wordt gekeken naar hoe uitgebreid de ziekte is. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de AJCC-classificering.1 Bij het eerste en tweede stadium is er geen sprake van metastasen. Vanaf het derde stadium zijn er metastasen gevonden. Voor de behandeling van gemetastaseerde melanomen zijn verschillende medicijnen beschikbaar. Bij niet operabel of gemetastaseerd melanoom met B-RAF V600-mutatie, kunnen in ongeveer de helft van de gevallen B-RAF-remmers dabrafenib en vemurafenib worden gebruikt.2 Ze zijn alleen werkzaam als er sprake is van activering van celproliferatie door een B-RAF V600-mutatie. Cobimetinib en trametinib remmen MEK-activering door B-RAF en remmen de MEK-kinaseactiviteit. Ze remmen zo de celgroei van B-RAF V600-gemuteerde melanomen. B-RAF- en MEK-remmers worden momenteel standaard gecombineerd om resistentie tegen te gaan. De monoklonale antilichamen ipilipumab en nivolumab geven een langere overleving door T-celactivering, T-celproliferatie en lymfocyteninfiltratie in tumoren, resulterend in celdood van de tumorcel. Het duurt echter langer voor er een effect is te zien dan bij de B-RAF/MEK-remmers. Door de snelle ontwikkeling van behandelmogelijkheden, is er nog geen goede evidence based richtlijn.1 Behandeling vindt plaats in een aantal aangewezen centra die op basis van onderzoek en consensus based de behandelingen uitvoeren en ook de uitkomsten bijhouden van effectiviteit en werkzaamheid. Op deze manier hoopt men in de toekomst een goede keuze voor iedere patiënt te kunnen maken.2 

Voor de behandeling van melanomen die niet operabel en gemetastaseerd zijn, is een nieuw geneesmiddel beschikbaar: talimogene laherparepvec (Imlygic®). Het is geregistreerd voor melanomen met de classificatie IIIB, IIIC en IVM1A3. Bij de classificatie IVM1A zijn er alleen uitzaaiingen in de huid of klieren aangetroffen en zijn geen grote organen/botten of hersenen aangedaan. Voor een uitgebreide uitleg van de verschillende stadia van melanomen verwijzen we naar een overzichtsartikel over de American Joint Committee on Cancer (AJCC)-classificering via boerhaavenascholing.nl/file/28816.

Farmacologie
Dynamiek
Talimogene laherparepvec is een middel dat tumorcellen aanvalt door het eigen immuunsysteem te activeren.3 Om dit te bereiken is het herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) gemodificeerd. Twee genen uit het HSV-1-virus zijn verwijderd en het gen voor granulocyt macrofaag-kolonie stimulerende factor (GM-CSF) is toegevoegd. GM-CSF is een cytokine die binnen het afweersysteem zorgt voor aantrekking en activering van antigen presenterende cellen; deze maken dat tumor specifieke T-cel-reacties worden opgewekt. 
De verwijderde genen zijn ICP34.5 en ICP47. Verwijdering ICP34.5 zorgt ervoor dat er bij gezonde cellen nog steeds een afweerreactie op gang komt, maar bewerkstelligt schade en celdood bij tumorcellen. Verwijdering van ICP47 maakt dat het virus zich binnen tumorcellen beter kan vermenigvuldigen. Ook zorgt de afwezigheid van ICP47 ervoor dat tumorantigenen worden geproduceerd, wat uiteindelijk leidt tot de dood van tumorcellen.

Kinetiek
Talimogene laherparepvec is een levend virus. Het wordt geïnjecteerd in bestaande tumorlaesies.3 Kinetiek en distributie zijn daarom afhankelijk van de injectieplaats en het vrijkomen van het virus uit het tumorweefsel. Opname vindt plaats via HSV-1-receptoren op zowel tumorcellen als niet tumorcellen. Biologische beschikbaarheid en concentratie hebben geen voorspellende waarde voor de activiteit en/of werkzaamheid van talimogene laherparepvec – deze zijn niet geëvalueerd. 
Talimogene leherparepvec wordt afgevoerd via algemene afweermechanismen van de gastheer. Niet alle virussen hoeven worden geklaard, waardoor de mogelijkheid bestaat dat een latente pool aanwezig blijft en later alsnog een infectie geeft. 
Onderzoek naar biodistributie en shedding (uitscheiding van virusdeeltjes) wordt momenteel uitgevoerd. Uit tussentijdse analyses blijkt dat bij 90% van de patiënten tijdelijk lage concentraties in het bloed werden waargenomen; bij 20% werden virusdeeltjes teruggevonden in de urine. De hoogste concentraties wordt gevonden na de tweede cyclus injecties. Er is ook gekeken of er infectieus virus teruggevonden wordt. Dit was in 14% van de monsters van geïnjecteerde laesies het geval en in geen van de monsters aan de buitenkant van het occlusieve verband; ook niet in het monster waarbij talimogene laherparepvec in het mondslijmvlies werd teruggevonden.3

Klinisch onderzoek 
Er is een fase 3-onderzoek uitgevoerd met talimogene laherparepvec.4 Het betrof een multicenter, open label, klinisch onderzoek in 64 centra in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk, Canada en Zuid-Afrika onder 436 patiënten met een gevorderd melanoom type IIIB tot IV. In dit onderzoek is talimogene laherparepvec intralesionaal vergeleken met GM-CSF subcutaan. GM-CSF wordt soms als aanvullende behandeling gebruikt bij operabele melanomen en heeft een immunologisch effect. Daarnaast heeft GM-CSF een goed veiligheidsprofiel.
Aan het onderzoek namen patiënten ouder dan achttien jaar deel, waarvan het melanoom door histologisch onderzoek was bevestigd. Het melanoom was niet operabel. Laesies moesten zichtbaar zijn of onder echografie zichtbaar voor injectie. Alle organen moesten normaal functioneren. Exclusiecriteria waren langdurig gebruik van immunosuppressiva of antivirale middelen, serum lactaat dehydrogenase >1,5-maal boven de normaalwaarde, een ECOG-status van 1 of kleiner, een primaire tumor aan het oog of slijmvliezen of verschillende vormen van metastasen. De ECOG-status zegt iets over hoe iemand nog kan functioneren. Een score van 0 geeft aan dat iemand normaal functioneert; bij een score van 1 is iemand fysiek licht beperkt, maar wel in staat tot bijvoorbeeld licht huishoudelijk werk. Hogere scores geven een slechter functioneren aan.5 Ruim de helft van de patiënten (53%) heeft voor de behandeling met talimogene laherparepvec een andere behandeling ondergaan. Randomisatie vond 2:1 plaats voor respectievelijk talimogene laherparepvec intralaesionaal en GM-CSF subcutaan. 
Behandeling met talimogene laherparepvec intralaesionaal bestond uit een eerste dosis van 1 miljoen PFU (plaque forming units)/ml (maximaal 4 ml), na drie weken gevolgd door een dosis 100 miljoen PFU/ml. Vervolgsessies vonden elke twee weken plaats. Bij elke sessie werd maximaal 4 ml geïnjecteerd. Het injectievolume was afhankelijk van de grootte van de laesie (zie figuur 1). Begonnen werd met de grootste laesies op de eerste sessie. Bij het vervolg werden eerst eventuele nieuwe laesies behandeld, waarna selectie op grootte van de laesie plaatsvond. Laesies die de ingewanden betroffen mochten niet worden geïnjecteerd. Er was geen mogelijkheid tot dosisverlaging. 
De behandeling met GM-CSF bestond uit 125 mg/m2, dagelijks subcutaan toegediend gedurende 14 dagen in een cyclus van 28 dagen. Dosisverlaging was toegestaan als er meer dan 20.000 neutrofielen/microL of meer dan 500.000 plaatjes/microL aanwezig waren. De dosis werd dan met 50% verlaagd. Als de waarden weer onder deze drempel uitkwamen, kon de dosering weer met 25% worden verhoogd. Daalden de waarden niet onder de aangegeven drempelwaarden, dan werd de behandeling gestaakt. 
De behandeling mocht niet worden gestaakt wegens progressie van de ziekte binnen 24 weken, tenzij andere behandeling nodig was volgens oordeel van de arts. Na 24 weken werd de behandeling voortgezet tot verslechtering van de ziekte optrad, intrekken van toestemming door de patiënt, complete remissie, gebrek aan respons na twaalf maanden of wanneer er geen laesies meer over zijn die geïnjecteerd konden worden (alleen bij talimogene laherparebvec). 

Primair eindpunt was de durable response rate (DRR). Dit is een maat voor een langdurige respons die langer dan zes maanden aanhoudt en binnen twaalf maanden na aanvang van de behandeling optreedt. Secundaire eindpunten waren onder andere totale overleving (OS: overall survival) en duur tot falen van de behandeling (TTF: time to treatment failure). Onduidelijk is wanneer er sprake was van respons. Ook is niet duidelijk wat een complete respons inhoudt.
De DRR voor talimogene laherparepvec was 16,3% (95% BI 12,1-20,5) terwijl deze voor GM-CSF 2,1% (95% BI 0-4,5) was. Dit geeft een unadjusted odds ratio van 8,9 (95% BI 2,7-29,2; p<0,001). Bij 10,8% van de patiënten trad een volledige respons op. De overall response rate (ORR) was 26,4% voor talimogene laherparepvec versus 5,7% voor GM-CSF (p<0,001) – niet vooraf vastgesteld. Effect van de behandeling was te zien na mediaan 4,1 maanden (1,2 tot 16,7 maanden); bij GM-CSF was dit mediaan 3,7 (1,9 tot 9,1 maanden). De mediane overleving was 23,3 maanden (95% BI 19,5-29,6) in de talimogene laherparepvec-groep en 18,9 maanden (95% BI 16,0-23,7) in de GM-CSF-groep met een hazard ratio van 0,79 (95% BI 0,62-1,00; p=0,051). Mediane tijd tot falen van de therapie was 8,2 maanden (95% BI 6,5-9,9) voor talimogene laherparepvec en 2,9 maanden (95% BI 2,8-4,0) voor GM-CSF (HR 0,42; 95% BI 0,32-0,54).

Uit het onderzoek blijkt dat talimogene laherparepvec een langere respons opwekt dan GM-CSF. Bij 16,3% van de patiënten treedt er een langdurige respons op. Bij patiënten die eerder nog geen systemische behandeling hadden ondergaan was dit 24%, terwijl dit voor patiënten die eerder wel een zo’n behandeling ondergingen 10% was. Ook zijn er meer patiënten waarbij de behandeling is aangeslagen. Hierbij moet worden opgemerkt dat bij meer dan de helft van de patiënten in het begin van de behandeling meer dan 25% stijging in de grootte van de laesies of het ontstaan van nieuwe laesies voor kan komen. Verergering van de aandoening wordt ook gezien bij andere immuuntherapieën, het is daarom belangrijk de therapie voort te zetten ook als het lijkt of de aandoening verergert. Effect kan zelfs nog na een jaar behandeling optreden. Zelf geven de onderzoekers aan dat door het open label karakter van deze studie de uitkomsten enigszins vertekend kunnen zijn. Met name de tijd tot falen van de therapie kan hierdoor beïnvloed zijn. Ook wordt aangegeven dat de prognose, met betrekking tot vordering van de aandoening en ECOG-status, voor de twee groepen niet helemaal hetzelfde was. Het voordeel hierbij was voor de GM-CSF-groep.

Bijwerkingen
Bijwerkingen, vermeld in de registratietekst, zijn gebaseerd op het eerder beschreven klinische onderzoek.3 De meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld, waren vermoeidheid (50,3%), koude rillingen (48,6%), koorts (42,8%), misselijkheid (35,6%), griepachtige verschijnselen (30,5%) en pijn op de injectieplaats (27,7%). Bij 98% van deze bijwerkingen was de ernst licht of matig. Het voorkomen van een orale herpesinfectie ligt tussen de 1/10 en 1/100. De meest voorkomende ernstige bijwerking was cellulitis (2,1%). De griepachtige verschijnselen traden vooral op in de eerste zes behandelcycli en verdwenen meestal binnen drie dagen. Deze bijwerkingen traden vaker op bij patiënten die voor behandeling HSV-negatief waren. Van de deelnemers kreeg 36% te maken met een bijwerking graad 3 of hoger.4 Bij slechts 4% van de deelnemers was het optreden van bijwerkingen een reden om de behandeling te staken.

Interacties
Onderzoek naar interacties heeft niet plaats gevonden.3 Bekend is dat talimogene laherparepvec gevoelig is voor aciclovir. Daarom wordt aangenomen dat aciclovir en andere antivirale middelen de effectiviteit van talimogene laherparepvec kunnen beïnvloeden bij systemisch of bij lokaal gebruik op de injectieplaats. Als antivirale therapie nodig is, moet gekeken worden naar de voordelen en de risico’s voor gelijktijdige behandeling met beide middelen.

Contra-indicaties
Talimogene laherparepvec moet niet gebruikt worden bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor talimogene laherparepvec of voor een van de hulpstoffen.3 Belangrijke hulpstoffen zijn natrium en sorbitol. Dit middel is vanwege de concentratie sorbitol niet geschikt voor patiënten met een fructose-intolerantie. Wanneer een natrium beperkend dieet wordt gevolgd moet rekening gehouden worden met de hoeveelheid natrium in dit product. Ook is het middel gecontraïndiceerd bij patiënten die ernstig immuun gecompromitteerd zijn, vanwege het gebruik van een herpesvirus als drager. Uit dieronderzoek met een verminderde weerstand is gebleken dat zij een hoger risico lopen op een uitgebreide herpesinfectie. Dit risico geldt voor patiënten met hiv/aids, leukemie, lymfoom, maar ook voor patiënten die chronisch immunosuppressiva gebruiken.

Zwangerschap en lactatie
Aan vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen.3 Bij seksueel contact wordt geadviseerd om een condoom te gebruiken om overdracht van talimogene laherparepvec te voorkomen. Een latex condoom heeft de voorkeur, omdat deze de minste kans heeft op beschadiging.6 Het risico bij zwangerschap is niet onderzocht in een klinisch onderzoek. Bekend is dat een infectie met het wildtype HSV-1, wanneer dit optreedt tijdens de zwangerschap, de placenta kan passeren en ook bij de bevalling kan overdracht op de baby plaatsvinden. Dit kan voor de foetus en baby leiden tot orgaanfalen en overlijden. Mogelijk werkt het bij talimogene laherparepvec ook zo, maar dit is in de praktijk nog niet gezien. Vanwege de risico’s voor de foetus kan behandeling tijdens de zwangerschap beter vermeden worden. 
Het is onbekend of talimogene laherparepvec wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Talimogene laherparepvec wordt op de markt gebracht onder de naam Imlygic®. Het is verkrijgbaar als flacon met 1 miljoen eenheden/ml of 100 miljoen eenheden/ml. Beide doseringen hebben dezelfde prijs: 2360 euro exclusief btw. Vergoeding vindt niet plaats vanuit de basisverzekering. 
De flacon met 1 miljoen eenheden is uitsluitend bedoeld voor de eerste toediening (voor seroconversie bij HSV-negatieve patiënten). Bij alle vervolgtoedieningen wordt gebruik gemaakt van de 100 miljoen eenheden. Tussen de eerste en tweede toediening zit drie weken, daarna is de gebruikelijke onderhoudsdosering eenmaal per twee weken, waarbij maximaal 400 miljoen eenheden per keer wordt toegediend. De behandeling wordt voortgezet zolang er laesies zijn die geïnjecteerd kunnen worden en wordt gestaakt wanneer er, na initiële verbetering, een verslechtering van de aandoening optreedt. Om verspreiding van talimogene laherparhepvec te voorkomen, dient na toediening de injectieplaats te worden afgedekt met een lucht- en waterdicht verband gedurende ten minste acht dagen. Verwisseling van het verband of klaarmaken en toedienen van de injectie mag niet plaatsvinden door zwangere vrouwen of mensen met een verminderd immuunsysteem.

Conclusie en plaatsbepaling
Talimogene laherparepvec is het eerste van HSV-1 afgeleide oncolytische middel in de behandeling van gemetastaseerde melanomen. Door intralaesionale toediening wordt het immuunsysteem specifiek aangejaagd voor de tumorcellen. Door genetische modificatie zijn tumorcellen wel gevoelig voor het middel, maar kunnen gezonde lichaamscellen het virus beter afweren. Vanwege het risico van het optreden van een herpesinfectie, is het middel echter niet geschikt voor immuun gecompromitteerde patiënten – in deze patiëntengroep kan een HSV-infectie ontstaan. In onderzoek is gebleken dat talimogene laherparepvec meer en een langer aanhoudend effect heeft dan GM-CSF subcutaan. GM-CSF wordt normaal alleen als aanvullende behandeling gebruikt bij operabele melanomen. Wel geeft het een vergelijking, omdat het bewerkte virus in staat is GM-CSF te produceren. In de behandeling van melanomen is de afgelopen jaren veel ontwikkeling geweest, waardoor er op dit moment geen actuele richtlijn is – wel is er een consensusrichtlijn. Dit middel biedt een andere aanpak voor de behandeling, maar zal zich moeten bewijzen in de praktijk. In onderzoek werd bij slechts 16% van de behandelde patiënten een langdurige respons gezien en de totale overleving was niet significant verlengd. Het middel levert door zijn unieke werkingsmechanisme wel een aanvulling op de huidige behandelmogelijkheden.
Talimogene laherparhepvec wordt relatief goed verdragen voor een oncolyticum. Hier staat echter tegenover dat de kosten hoger zijn dan de huidig beschikbare therapieën. Bovendien zijn nog niet alle risico’s bekend, omdat het nog niet uitgebreid in de praktijk gebruikt is. Of talimogene laherparepvec ook ten opzichte van de huidige therapieën een meerwaarde heeft zal nog moeten blijken.

Literatuur
1. Oncoline http://www.oncoline.nl/melanoom (geraadpleegd op 14-09-2016).
2. Oncoline behandeling bij metastasen via http://www.oncoline.nl/uploaded/docs/melanoom/MO_01-2016_def_p32-34behandeling.pdf (geraadpleegd op 14-09-2016).
3. Registratietekst talimogene laherparepvec via http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002771/WC500201079.pdf gedownload (geraadpleegd op 07-09-2016).
4. Andtbacka R, Kaufman H et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015 Sep 1;33(25):2780-2788.
5. ECOG-score via http://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status (geraadpleegd op 29-09-2016).
6. Advies condoomgebruik bij een Herpesinfectie via http://www.herpes.com/Precautions.shtml (geraadpleegd op 29-09-2016).