Samenvatting
In september 2016 is in Europa eluxadoline onder de merknaam Truberzi® geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met prikkelbaredarmsyndroom met diarree. Hoewel behandeling in de eerste plaats uit niet-medicamenteuze therapie bestaat, kunnen in sommige gevallen medicijnen worden overwogen. Eluxadoline is een lokaal werkende, gemengde, mu-opioïdreceptoragonist en delta-opioïdreceptor-antagonist. Het is effectief gebleken in het verminderen van buikpijn en het verbeteren van de consistentie van de ontlasting.

I.G.A. Holsappel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie 

Pharma Selecta 2017 (maart) Pharm Sel 2017;33:23-25.

Abstract
Eluxadoline (Truberzi®) was given European approval for the treatment of adults with irritable bowel syndrome and diarrhoea in September 2016. Although non-medical therapy is the first-line treatment, in some cases medical treatment can be considered. Eluxadoline is a local, mixed mu receptor agonist/delta opioid receptor antagonist and has proven effective in diminishing abdominal pain and in improving stool consistency.

Inleiding
Het prikkelbaredarmsyndroom is een gastro-intestinale aandoening die wordt gekarakteriseerd door terugkerende episodes van buikpijn of een ongemakkelijk gevoel in de buik met een veranderd ontlastingspatroon. Er wordt op basis van klachten onderscheid gemaakt tussen de vorm waarbij obstipatie (IBS-C) op de voorgrond staat en die met vooral diarree (IBS-D). Daarnaast zijn er ook mengvormen (IBS-M). Behandeling van prikkelbaredarmsyndroom bestaat in de eerste plaats uit voorlichting. Medicamenteuze therapie is slechts bij een gering percentage van de patiënten zinvol gebleken, maar kan worden overwogen. Zo kan bij vooral diarree bijvoorbeeld worden gekozen voor loperamide of bij voornamelijk obstipatie voor het volumevergrotende laxantia.[1]
In september 2016 is in Europa eluxadoline onder de merknaam Truberzi® geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met prikkelbaredarmsyndroom met diarree.[2] In dit artikel wordt een plaatsbepaling voor dit middel gegeven.

Farmacodynamiek
Eluxadoline is een lokaal werkende, gemengde mu-opioïdreceptoragonist en delta-opioïdreceptorantagonist. Daarnaast is het ook een agonist van de kappa-opioïdreceptor.[2]

Farmacokinetiek
De systemische blootstelling aan eluxadoline is laag na orale toediening. Door beperkte absorptie en vanwege first-pass effecten is systemische blootstelling laag. Het werkt dan ook lokaal in het maag-darmkanaal. Het wordt hoofdzakelijk uitgescheiden met de feces, ofwel als niet-geabsorbeerde werkzame stof, ofwel via de gal. De nieren spelen een minimale rol bij de eliminatie.[2]

Klinisch onderzoek
De werkzaamheid en veiligheid van eluxadoline bij patiënten met prikkelbaredarmsyndroom met diarree werd geëvalueerd in twee gerandomiseerde, multicentrische, multinationale, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken die waren gefinancierd door de fabrikant: IBS-3001 en IBS-3002.[2]

In totaal werden 2427 volwassen patiënten met prikkelbaredarmsyndroom met diarree – gediagnostiseerd aan de hand van de Rome-III-criteria – gerandomiseerd over drie groepen. Één groep kreeg 75 mg eluxadoline tweemaal daags, de tweede groep 100 mg eluxadoline tweemaal daags en de derde groep kreeg tweemaal daags placebo. Onderzoek IBS-3002 duurde 26 weken en onderzoek IBS-3001 besloeg 52 weken. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met ≥30% reductie in de score voor ergste buikpijn ten opzichte van baseline gedurende ≥50% van de dagen met op diezelfde dagen een stool-consistency score van <5. De stool-consistency score is een schaal van 1 tot 7 waarbij 1 staat voor een harde ontlasting en 7 voor waterige diarree. 
In de eerste twaalf weken bereikte meer patiënten in de eluxadolinegroepen het primaire eindpunt dan degenen die placebo kregen. In IBS-3001 was dit 23,9% in de eluxadoline 75 mg-groep, 25,1% in de 100 mg-groep en 17,1% in de placebogroep. De twee eluxadolinegroepen waren hierbij significant verschillend ten opzichte van de placebogroep (p=0,01 voor de 75 mg-groep en p=0,004 voor de 100 mg-groep). Voor IBS-3002 was dit respectievelijk 28,9, 29,6 en 16,2%. Ook hier waren de eluxadolinegroepen significant verschillend ten opzichte van de placebogroep (p<0,001 voor beide groepen). 
Als werd gekeken naar de eerste 26 weken, dan waren vergelijkbare resultaten te zien. In IBS-3001 werd bij eluxadoline 75 mg, eluxadoline 100 mg en placebo respectievelijk in 23,4, 29,3 en 19,0% het primaire eindpunt behaald. Voor de 75 mg-groep was dit niet statistisch significant verschillend ten opzichte van placebo, voor de 100 mg-groep wel. Voor IBS-3002 waren de percentages respectievelijk 30,4, 32,7 en 20,2%. Beide eluxadolinegroepen waren wel significant verschillend ten opzichte van placebo.[3]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van eluxadoline zijn duizeligheid, slaperigheid, obstipatie, misselijkheid, buikpijn, braken, flatulentie, een opblazen gevoel, gastro-oesofageale refluxziekte, huiduitslag, verhoogd ALAT en verhoogd ASAT. Deze bijwerkingen treden op bij 1-10% van de patiënten. Zelden komt pancreatitis of een spasme van de sfincter van Oddi voor.[2]

Interacties
Vanwege het grote risico op obstipatie dient combinatie met chronisch gebruik van loperamide te worden vermeden. Ook andere geneesmiddelen die obstipatie kunnen veroorzaken moeten worden vermeden. 
Eluxadoline is een substraat en remmer van de OATP1B1-transporter. Gelijktijdige toediening met andere OATP1B1-remmers kan de systemische blootstelling aan eluxadoline verhogen. Combinatie dient te worden vermeden. Zo is gelijktijdig gebruik met de krachtige OATP1B1-remmer ciclosporine gecontraïndiceerd. Daarnaast verhoogt het de blootstelling aan OATP1B1-substraten, zoals statines en sartanen. Voorzichtigheid is geboden bij deze combinaties.
Eluxadoline kan de blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd, doen verhogen. Bij toediening van dergelijke producten is voorzichtigheid geboden, vooral bij middelen met een smalle therapeutische index.[2]

Contra-indicaties
Naast overgevoeligheid voor de werkzame stof of de hulpstoffen is eluxadoline gecontraïndiceerd bij alcoholisme, alcoholmisbruik, alcoholverslaving of chronisch of acuut overmatig alcoholgebruik. Deze patiënten lopen namelijk een verhoogd risico op pancreatitis. Ook patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis of een bekende of vermoedelijke structurele aandoening van de pancreas, waaronder obstructie van de ductus pancreaticus, hebben een verhoogd risico en mogen eluxadoline niet gebruiken. 
Daarnaast is een bekende of vermoedelijke galwegobstructie of een ziekte of disfunctie van de sfincter van Oddi een contra-indicatie voor gebruik van eluxadoline, omdat deze patiënten een verhoogd risico hebben op een spasme van de sfincter van Oddi. Ook patiënten zonder galblaas hebben een verhoogd risico op een spasme en mogen eluxadoline niet gebruiken. 
Vanwege het risico op verhoogde plasmaspiegels is eluxadoline ook gecontraïndiceerd bij patiënten met leverinsufficiëntie. 
Bij een voorgeschiedenis van chronische of ernstige obstipatie of bekende, of vermoedelijke mechanische gastro-intestinale obstuctie, is eluxadoline eveneens gecontraïndiceerd. Deze patiënten lopen risico op ernstige complicaties van een darmobstructie.[2]

Zwangerschap en lactatie
Resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Toch wordt uit voorzorg de voorkeur gegeven aan het vermijden van eluxadolinegebruik tijdens de zwangerschap. 
Het is onbekend of eluxadoline overgaat in de moedermelk. Uit dieronderzoek blijkt dat het wordt uitgescheiden in de moedermelk. Risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Gebruik van eluxadoline tijdens het geven van borstvoeding wordt dan ook ontraden.[2]

Voorlichting aan de patiënt
De aanbevolen dosering is tweemaal daags één tablet van 100 mg. De tabletten dienen ’s ochtends en ’s avonds met voedsel te worden ingenomen. Wanneer een tablet wordt vergeten (4 uur te laat), dient deze te worden overgeslagen en moet de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Er mag geen dubbele dosis worden ingenomen om een vergeten dosis in te halen.[2]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Eluxadoline wordt door de firma Allergan op de markt gebracht onder de naam Truberzi®. De aanbevolen dosering is één tablet met 100 mg eluxadoline tweemaal per dag.
Ten tijde van het schrijven van dit artikel is het middel niet in Nederland beschikbaar. De prijs van het product is derhalve niet bekend.[2]

Conclusie en plaatsbepaling
Eluxadoline lijkt effectief in het verminderen van buikpijn en het verbeteren van de consistentie van de ontlasting bij volwassen patiënten met prikkelbaredarmsyndroom met diarree. De aanbevolen dosering hierbij is tweemaal daags 100 mg, omdat van deze dosering ook het effect gedurende zes maanden aan lijkt te houden. Het bijwerkingenprofiel van eluxadoline lijkt mild. Omdat alleen studies beschikbaar zijn waarbij eluxadoline wordt vergeleken met placebo, kunnen geen uitspraken worden gedaan over het verschil in effectiviteit of veiligheid met andere medicamenteuze behandelingen bij het prikkelbaredarmsyndroom. 
Bij patiënten, waarbij medicamenteuze behandeling wordt overwogen, kan worden gekozen voor eluxadoline wanneer men met bestaande therapie niet uitkomt. Wellicht dat de prijs van eluxadoline nog een rol zal spelen in de keuze.

Literatuur
1. NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom (PDS). Huisarts Wet 2012;55(5)204-209.
2. SmPC Truberzi.
3. Lembo AJ et al. Eluxadoline for irritable bowel syndrome with diarrhea. N Engl J Med 2016;374:242-253.