Samenvatting
De laatste jaren is er een groot aantal ‘direct-acting antivirals’ (DAA’s) en combinatieprepaten met DAA’s voor behandeling van hepatitis C beschikbaar gekomen. De richtlijnen moeten daarom veelvuldig worden aangepast. Behandeling met combinaties van deze nieuwe DAA’s is zeer effectief en de bijwerkingen zijn gering. De resultaten van fase 3-studies van de nieuwe combinatiepreparaten sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) en elbasvir/grazoprevir (Zepatier®) laten hetzelfde beeld zien. De uiteindelijke keuze van de behandeling hangt af van de voorgeschiedenis, de co-morbiditeit en het hepatitis C-genotype van de patiënt. De hoge prijs van de DAA-therapie is een punt van zorg.

L.M.L. Stolk, R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2017 (april) Pharm Sel 2017;33:30-33.

Abstract
A large number of direct-acting antivirals (DAA) and combination DAA preparations have become available in recent years for the treatment of hepatitis C, and therefore treatment guideless need to be adjusted. Treatment with combinations of the new DAAs is highly effective and has limited side effects. Phase III studies with the new combined preparations of sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) and elbasvir/grazoprevir (Zepatier®) have yielded similar results. The choice of treatment depends on the patient history, comorbidity, and hepatitis C genotype. The high cost DAA treatment is a concern.

Inleiding
Hepatitis C (HCV)-infectie komt voor bij ongeveer drie procent van de wereldbevolking en is een van de voornaamste oorzaken van chronische leverziekten.[1] De belangrijkste complicaties van een chronische HCV-infectie zijn chronische hepatitis, leverfibrose, levercirrose en hepatocellulair carcinoom.[1] 

Er zijn zes verschillende HCV-genotypen, waarvan genotype 1 in Nederland het meeste voorkomt (50%). Patiënten met een actieve virale replicatie komen in aanmerking voor behandeling. Door middel van bepaling van het genotype van de HCV en kwantificering van de virushoeveelheid, kan de kans op succes en de noodzakelijke duur van de behandeling worden bepaald. Het uiteindelijke doel van de behandeling is het voorkomen van de late complicaties ten gevolge van terminaal leverlijden. Het primaire doel is het bereiken van sustained virologic respons (SVR), gedefinieerd als het niet meer aantoonbaar zijn van HCV-RNA in het bloed na het einde van de initiële behandeling. Voor 2011 waren interferon en ribavirin de standaardtherapie, ofschoon hun klinische effectiviteit laag was en de bijwerkingen ernstig waren. Volgens het Zorginstituut Nederland zijn de ongunstige effecten van een interferon bevattende behandeling groter dan die van een interferonvrije behandeling.[2]
De behandeling van hepatitis C heeft vanaf de introductie van de zogenaamde direct-acting antivirals (DAA’s) in 2011 een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. Interferon kan uit de therapieschema’s worden weggelaten, behandelingen zijn nu werkzaam bij alle genotypen, er zijn eenvoudige doseerschema’s per os mogelijk, de effectiviteit is verbeterd van 60 tot >90% SVR en de behandelduur is verkort van 48 naar 12 of 8 weken.[3] In Pharma Selecta zijn verschillende artikelen over DAA’s verschenen: over telaprevir en boceprevir in 2012 en over simeprevir en sofosbuvir in 2014.[4,5]
Onlangs, op 28 juli 2016 (Wereld Hepatitisdag), zijn twee nieuwe combinatiepreparaten geregistreerd door de EMA: een preparaat met 400 mg sofosbuvir en 100 mg velpatasvir (Epclusa®) en een preparaat met 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir (Zepatier®), met als indicatie chronische hepatitis C bij volwassenen. Sofosbuvir/velpatasvir kan worden gebruikt voor alle genotypen van het virus. Elbasvir/grazoprevir wordt aanbevolen voor gebruik bij patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 1a, 1b of 4 van het hepatitis C-virus met al dan niet gecompenseerde levercirrose.
In dit artikel wordt ingegaan op de farmacologie en de plaats van deze geneesmiddelen.

Farmacologie
Dynamiek
DAA’s – Er zijn vier klassen van DAA’s. Ten eerste de NS3/4A-proteaseremmers, zoals boceprevir en telaprevir. Deze middelen waren de eerste DAA’s en worden – mede door de vele bijwerkingen – steeds minder gebruikt. Verder behoren tot deze groep simeprevir, paritaprevir, asunaprevir en grazoprevir. Als tweede de NS5a-remmers, bijvoorbeeld dataclasvir, elbasvir, ledipasvir, ombitasvir en velpatasvir. De derde groep bestaat uit de nucleotide NS5B-polymeraseremmers, zoals sofosbuvir. De vierde groep wordt gevormd door de non-nucleotide NS5B-polymeraseremmers, zoals dasabuvir.[6] 
Combinatietherapie met twee of meer klassen geneesmiddelen is essentieel om een hoge effectiviteit te bereiken en virale resistentie te minimaliseren.[6] Combinaties zijn: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met dasabuvir; sofosbuvir met daclatasvir; sofosbuvir met ledipasvir of sofosbuvir met simeprevir.[7] Een behandeling van twaalf weken met een van deze combinaties leidt tot een SVR variërend van 95 tot 100% in de klinische studies. Bij de behandeling van chronische hepatitis C-genotype 1 kunnen deze combinaties met DAA’s als therapeutisch gelijkwaardig worden beschouwd.[2]
Sofosbuvir/velpatasvir – Sofosbuvir is een pan-genotypische remmer van het HCV-NS5B-RNA-afhankelijke RNA-polymerase, dat essentieel is voor de virusreplicatie. Het is een nucleotide prodrug, die intracellulair wordt omgezet in de farmacologisch actieve vorm en wordt ingebouwd in HCV-RNA door de NS5B-polymerase. Velpatasvir is een HCV-remmer die aangrijpt op het NS5A-eiwit, dat essentieel is voor de zowel de RNA-replicatie als voor productie van HCV-virions.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Elbasvir is een remmer van HCV-NS5A, dat essentieel is voor virale RNA-replicatie en opbouw van virions. Grazoprevir is een remmer van HCV-NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het door HCV gecodeerde polyproteïne en essentieel is voor de virusreplicatie.[9]

Kinetiek
Sofosbuvir/velpatasvir – Absorptie is snel. Tmax van sofosbuvir wordt bereikt een uur na inname en van velpatasvir drie uur na inname. De terminale halfwaardetijden van sofosbuvir en zijn actieve metaboliet zijn respectievelijk 0,5 uur en 25 uur. De terminale halfwaardetijd van velpatasvir is 15 uur. Ras, leeftijd en gewicht lijken geen klinisch relevant effect te hebben op de kinetiek. Bij milde tot matig verminderde nier- en leverfunctie en ernstige verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Na inname wordt Tmax bereikt na twee uur voor grazoprevir en drie uur voor elbasvir. De halfwaardetijd voor eliminatie is 24 uur voor elbasvir en 31 uur voor grazoprevir. De kinetiek wordt niet beïnvloed door leeftijd, geslacht, gewicht en ras. Bij matig tot ernstig verminderde nierfunctie en licht verminderde leverfunctie is geen dosisaanpassing nodig.[9]

Klinische studies 
Sofosbuvir/velpatasvir
De effectiviteit van sofosbuvir/velpasvir is onderzocht in de Astral 1, 2, 3, 4 en 5 fase 3-studies (zie tabel 1).[10] In de dubbelblinde Astral 1-studie werd aan patiënten met chronische hepatitis C-genotype 1a, 1b, 2, 4, 5 of 6 eenmaal daags sofosbuvir/veltapasvir of placebo (5 : 1) toegediend gedurende twaalf weken.[11] De SVR van de behandelde patiënten na twaalf weken was 99% (95% BI 98->99). 
In de open-label onderzoeken Astral 2 en Astral 3 werd sofosbuvir/veltapasvir toegediend aan patiënten met respectievelijk het genotype 2 en 3 HCV-virus. In de open-label Astral 4-studie werd de effectiviteit van de middelen onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. In de open-label Astral 5-studie werd de werkzaamheid van sofosbuvir/velpasvir onderzocht bij patiënten met HCV-HIV co-infectie. Een samenvatting van de resultaten van de Astral-studies 1 tot 5 is weergegeven in tabel 1.

Tabel 1. Samenvatting fase 3-studies met sofosbuvir/velpatasvir.10

Elbasvir/grazoprevir
De effectiviteit van elbasvir/grazoprevir is onderzocht in vier fase 3-studies: C-Edge TN, C-Edge HIV-1 co-infection, C-Edge TE en C-Surfer.[12]
De C-Edge TN-studie is een gerandomiseerd, geblindeerd, placebo-gecontroleerd onderzoek.[13] Er deden 421 patiënten mee met chronische hepatis C – zowel met als zonder cirrose – die niet eerder waren behandeld. Elbasvir/grazoprevir of placebo (3 : 1) werd eenmaal daags toegediend gedurende twaalf weken. De SVR van de behandelde patiënten na twaalf weken was 95% (95% BI 92-97). De C-Edge-HIV-1 co-infection-studie was een open-label studie van twaalf weken bij 218 patiënten met een HCV/HIV-1 co-infectie. In de dubbelblinde C-Edge TE-studie werden patiënten behandeld die eerder niet gereageerd hadden op therapie met peg-interferon en ribaverine. De dubbelblinde C-Surfer-studie was onder hepatitis C-patiënten met een chronische nierziekte stadium 4 of 5. Een samenvatting van de resultaten van deze studies is weergegeven in tabel 2.

Tabel 2. Samenvatting fase 3-onderzoeken met elbasvir/grazoprevir.12

Bijwerkingen
Sofosbuvir/velpatasvir – De meest (>10%) gemelde bijwerkingen in klinische studies waren voor respectievelijk sofosbuvir/velpatasvir en placebo hoofdpijn (29 tegen 28%), vermoeidheid (20 tegen 20%) en misselijkheid (12 tegen 11%)'[8,10]
Elbasvir/grazoprevir – De meest gemelde bijwerkingen (>10%) waren hoofdpijn en vermoeidheid.[9]

Interacties
Sofosbuvir/velpatasvir – Velpatasvir is een remmer van P-gp. Gelijktijdige toediening van sofosbuvir/velpatasvir kan de blootstelling van substraten van P-gp verhogen. In vitro is langzame omzetting van velpatasvir door CYP2B, CYP2C8 en CYP3A4 waargenomen. Inductoren van P-gp of sterke inductoren van eerdergenoemde enzymen kunnen de plasmaconcentraties van veltapasvir verlagen. Omdat de leverfunctie bij gebruik van sofosbuvir/velpatasvir kan veranderen, wordt bij gebruik van vitamine K-antagonisten monitoring van INR aanbevolen.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Grazoprevir is substraat voor OATP1B-transporters. Gelijktijdige toediening van remmers van deze transporters is gecontraïndiceerd. Elbasvir/grazoprevir zijn substraat van CYP3A en P-gp. Gelijktijdige toediening met inductoren van CYP3A of P-gp is gecontraïndiceerd. Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-remmers wordt niet aanbevolen.[9] Omdat de leverfunctie bij gebruik van elbasvir/grazoprevir kan veranderen, wordt bij gebruik van vitamine K-antagonisten monitoring van INR aanbevolen.[9]

Contra-indicaties
Sofosbuvir/velpatasvir – Contra-indicaties zijn een overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen en de hulpstoffen, alsmede gebruik samen met sterke P-gp- en CYP-inductoren.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen en de hulpstoffen is een contra-indicatie. Gecontraïndiceerd bij patiënten met matig tot ernstige leverfunctiestoornis alsmede gebruik samen met Pg-p- en of CYP-inductoren.[10]

Bijzondere voorzorgen
Sofosbuvir/velpatasvir – Niet toedienen samen met andere producten die sofosbuvir bevatten. Voorzichtigheid in combinatie met amiodaron en andere hartsnelheid verlagende producten. Er zijn geen gegevens over gebruik bij patiënten die eerder niet reageerden op een andere NS5A-therapie. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met het antiretrovirale middel tenofovir. Er zijn geen gegevens over gebruik bij gelijktijdige hepatitis B-infectie. De veiligheid is niet vastgesteld bij CPT-klasse C Cirrose en bij patiënten met een levertransplantatie.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Er is verhoging van de ALT geconstateerd gerelateerd aan therapie met elbasvir/grazoprevir. Laboratoriumcontrole moet worden verricht voor de start van de therapie, in week acht en wanneer dit klinisch noodzakelijk is. De effectiviteit van elbasvir/grazoprevir is niet aangetoond bij genotypes 2, 3, 5 en 6 en moet daarom in deze gevallen niet worden gebruikt. Er zijn geen gegevens over patiënten die eerder aan elbasvir/grazoprevir zijn blootgesteld of aan medicamenten uit dezelfde klasse. 
De veiligheid en effectiviteit bij gelijktijdige hepatitis B-infectie is niet onderzocht.[9]

Zwangerschap en lactatie
Sofosbuvir/velpatasvir – Er zijn geen gegevens over gebruik tijdens de zwangerschap. Dierstudies wijzen op mogelijke reproductieve toxiciteit. Gebruik bij zwangerschap wordt daarom afgeraden. Niet bekend is of er uitscheiding in de moedermelk plaatsvindt. Uit dierproeven blijkt excretie in de moedermelk. Gebruik bij borstvoeding wordt daarom afgeraden.[8]
Elbasvir/grazoprevir – Er zijn geen gegevens over het gebruik bij zwangerschap. Het advies is: alleen gebruiken indien het voordeel groter is dan het potentiële risico. Niet bekend is of er uitscheiding in de moedermelk plaatsvindt. Uit dierproeven blijkt excretie in de moedermelk. Alleen gebruiken bij borstvoeding, indien het voordeel het risico rechtvaardigt.[9]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
De behandeling van onderhavige middelen moet worden gestart en gemonitord door een geneeskundige die gespecialiseerd is in de behandeling van hepatitis C.
Sofosbuvir/velpatasvir wordt in de handel gebracht onder de merknaam Epclusa® door de firma Gilead Sciences International Ltd, als dragees met 400 mg sofosbuvir en 100 mg velpatasvir. De dosering is één dragee per dag, met of zonder voedsel. De prijs is nog niet bekend.
Elbasvir/grazoprevir wordt in de handel gebracht onder de merknaam Zepatier® door de firma Merck Sharp & Dome, als dragees met 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir. De dosering is eenmaal daags een dragee. 
De kosten van behandeling met Zepatier® gedurende twaalf weken (84 dagen) zijn 31.800 euro. Deze worden vergoed door de basisverzekering.[14]

Discussie en conclusie
De laatste jaren is het aantal direct-acting antivirals (DAA’s), en combinatiepreparaten van DAA’s, zeer sterk toegenomen. De richtlijnen voor behandeling van hepatitis C worden daarom voortdurend aangepast. Behandeling met combinaties van deze nieuwe DAA’s is zeer effectief en de bijwerkingen zijn gering. 
Zoals blijkt uit de in dit artikel besproken fase 3-studies, geldt dit ook voor de nieuwe combinatiepreparaten sofosbuvir/velpatasvir en elbasvir/grazoprevir. De uiteindelijke keuze van de behandeling hangt af van de voorgeschiedenis van de patiënt, de co-morbiditeit en het hepatitis C-genotype. De hoge prijs van de behandeling met DAA’s is een punt van zorg.

Literatuur
1. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol 2017;66:153-194.
2. Zorginstituut Nederland. GVS-beoordeling Epclusa® (sofosbuvir/velpatasvir). https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2016/11/07/sofosbuvir-velpatasvir-epclusa-bij-chronische-hepatitis-c (geraadpleegd 05-03-2017).
3. Li G, De Clercq E. Current therapy for chronic hepatitis C: The role of direct-acting antivirals. Antiviral Research 2017: doi: 10.1016/j.antiviral.2017.02.014. 
4. Zanden RWMA van der, Blaauw SR, Stolk LML. Telaprevir en boceprevir, proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C. Pharm Sel 2012;28:49-52 (juni) nr 9.
5. Bruggeman RWG, Stolk LML. Behandeling van hepatitis C; huidige stand van zaken en de nieuwe middelen simeprevir en sofosbuvir. Pharm Sel 2014;30:57-61 (oktober) nr 11.
6. Majumdar A, Kitson M, Robert S. Systematic review: current concepts and challenges for the direct-acting antiviral era in hepatitis C cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:1276-1292.
7. NIV, NVHB, NVMDL, NVH, NVZA. Richtsnoer behandeling hepatitis C januari 2017. in http://www.hcvrichtsnoer.nl/HCV%20richtsnoer%2020170221_final.pdf (geraadpleegd 07-03-2017).
8. Anoniem. SmPC Epclusa. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004210/WC500211151.pdf (geraadpleegd 01-03-2017).
9. Anoniem. SmPC Zepatier. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004126/WC500211235.pdf (geraadpleegd 01-03-2017).
10. Greig S. Sofosbuvir/velpatasvir: a review in chronic hepatitis C. Drugs 2016;76:1567-1578.
11. Feld J, Jacobson I, Hézode C et al. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection. N Engl J Med 2015;373:2599-2607. 
12. Papudesu C, Kottilil S, Bagchi S. Elbasvir/grazoprevir for treatment of chronic hepatitis C virus infection. Hepatol Int DOI 10.1007/s12072-016-9761-2.
13. Zeuzem S, Ghalib R, Reddy R et al. Grazoprevir-Elbasvir Combination Therapy for Treatment-Naive Cirrhotic and Noncirrhotic Patients With Chronic Hepatitis C Virus Genotype 1, 4, or 6 Infection. A randomized trial. Ann Intern Med 2015;163:1-13.
14. https://www.medicijnkosten.nl/stap4.asp (geraadpleegd 05-03-2017).