Samenvatting
Rolapitant (Varuby®) is een nieuwe neurokinine-1-antagonist met als indicatie preventie van vertraagd braken bij matig en hoog emetogene chemotherapie. Het belangrijkste verschil met bestaande neurokinine-1-antagonisten is dat rolapitant een zeer lange halfwaardetijd heeft, waardoor met één dosis kan worden volstaan. In klinische studies is de effectiviteit aangetoond. Echter, de effectiviteit tegen de misselijkheid is niet volledig, dat eveneens het geval is met de al bestaande neurokinaseremmers. Meer ervaring met dit middel is gewenst alvorens een plaatsbepaling mogelijk is.

L.M.L. Stolk en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Rolapitant (Varuby®) is a new neurokinin-1 antagonist for the prevention of delayed vomiting associated with moderate to highly emetic chemotherapy regimens. The most important difference with other NK1 antagonists is that rolapitant has a very long half-life, so that it only needs to be administered once. While clinical studies have shown its effectiveness, like existing neurokinase inhibitors rolapitant is not completely effective in preventing vomiting. More experience is needed before its position can be determined.

Pharma Selecta 2017 (oktober) Pharm Sel 2017;33:82-84.

Inleiding
Misselijkheid en braken zijn zeer belastende bijwerkingen van een chemotherapiekuur. Er wordt onderscheid gemaakt tussen acuut braken (gedurende de eerste 24 uur na toediening), vertraagd braken (later dan 24 uur na toediening) en anticipatoir braken (voorafgaand aan de toediening). Terwijl acuut braken redelijk te behandelen is met serotonineantagonisten, is dit niet het geval met vertraagd braken. Jarenlang werden hiervoor corticosteroïden als profylaxe ingezet. In 2003 verscheen de eerste orale neurokinine-1 (NK1)-receptorantagonist aprepitant, die effectief is tegen vertraagd braken. Aprepitant werd gevolgd door fosaprepitant, een prodrug van aprepitant, dat parenteraal kan worden toegediend. In 2015 kwam netupitant in een vaste combinatie met de 5-HT3-receptorantagonist palonosetron beschikbaar – over de werkzaamheid hiervan verschijnt gelijktijdig op deze site een artikel. In 2015 is rolapitant goedgekeurd door de FDA en in 2017 door de European Medicines Agency onder de naam Varuby®.[1] De indicatie is preventie van vertraagd braken en misselijkheid bij matig en hoog emetogene chemotherapie bij volwassenen. Varuby® wordt gegeven als onderdeel van combinatietherapie van een 5-HT3-receptorantagonist en dexamethason.[2] Hieronder volgt de farmacologie en een beschrijving van de plaats van rolapitant.

Farmacologie
Vertaagd braken wordt gemedieerd door substantie P. Dit tachykinine wordt uitgescheiden door neuronen na blootstelling aan cytotoxische chemotherapeutica en bindt aan neurokinine-1-receptoren in de area postremea en nucleus tractus solitarius.[2] Rolapitant is een selectieve antagonist van substantie P/neurokinine-1-receptoren.[3]

Farmacokinetiek
Na toediening per os van rolapitant 180 mg worden piekplasmaconcentraties na ongeveer 4 uur van gemiddeld 968 ng/ml (28%) bereikt. De biologische beschikbaarheid is 100%. De kinetiek is lineair en de terminale halfwaardetijd is lang: 169 tot 183 uur. De eiwitbinding is hoog (99,8%), evenals het distributievolume van 460 liter. Rolapitant wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 met als voornaamste metaboliet het farmacologisch actieve M19.[3] Rolapitant induceert of remt CYP3A4 niet, in tegenstelling tot aprepitant en netupitant. De kinetiek wordt niet beïnvloed door leeftijd en geslacht. Er zijn beperkte gegevens boven 75 jaar. De kinetiek verandert niet bij milde tot matige nierfunctiestoornis. Dit geldt ook voor matige leverfunctiestoornis.3 De halfwaardetijd van rolapitant is langer dan die van de andere NK1-receptorantagonisten aprepitant (9 tot 13 uur) en netupitant (80+20 uur). Dit maakt het mogelijk met het toedienen van één enkele dosis rolapitant vóór start van de chemotherapie dekking te hebben voor de gehele vijfdaagse risicoperiode.

Klinische studies 
Rolapitant is onderzocht in drie internationale, gerandomiseerde fase 3-studies.[4] Twee daarvan bij patiënten met hoog emetogene chemotherapie met cisplatine (HEC1 en HEC2) en een studie bij patiënten met matig emetogene chemotherapie (MEC) of op anthracycline gebaseerde hoog emetogene chemotherapie.[5,6] Het primaire eindpunt van alle drie de studies was het percentage patiënten met een ‘volledige respons’ in de vertraagde fase 24 tot 120 uur na start de eerste cyclus chemotherapie. Volledige respons is gedefinieerd als niet braken of gebruik maken van rescuetherapie. Misselijkheid valt hier dus niet onder.

HEC1 en HEC2 – De HEC1- en HEC2-studies zijn op identieke wijze uitgevoerd. Alle patiënten kregen 10 microgram/kg granisetron i.v. in combinatie met dexamethason 20 mg per os ongeveer 30 minuten voor start van de chemotherapie op dag 1 en op dag 2-4 tweemaal daags 8 mg dexamethason per os. Patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen. Groep 1 kreeg 180 mg rolapitant één tot twee uur voor de start van de chemotherapie op dag 1 (n=544) of placebo (n=543). Het aantal uitgevallen patiënten was 13 in de rolapitantgroep en 15 in de placebogroep. Een significant hoger percentage patiënten in de rolapitantgroep had een volledige respons: 71 tegen 60% in de placebogroep (OR 1,6; 95%BI 1,3-2,1; p<0,0001).

MEC – In de MEC-studie werden 1369 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd in een groep die eenmaal 180 mg rolapitant één tot twee uur voor start kuur kreeg (n=684) of in een groep die placebo kreeg (n=685) toegediend. Alle patiënten kregen 2 mg granisetron per os in combinatie met 20 mg dexamethason ongeveer een half uur voor de start van de chemotherapie. Daarna kregen de deelnemers granisetron 2 mg tweemaal daags op dag 2 en 3 van iedere cyclus. Een significant hoger percentage in de rolapitantgroep had een volledige respons: 71 tegen 62 in de placebogroep (OR 1,6; 95%BI 1,2-2,0; p=0,0002).

In alle studies bereikte een significant hoger percentage patiënten met rolapitant een complete respons dan patiënten met placebo. Het CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) beschouwt een verschil van ongeveer 10% bij sterk emetogene chemotherapie als klinisch relevant. Het aantal patiënten dat een complete respons bereikte in de acute fase was slechts in één van de drie studies significant hoger in de rolapitantgroep. In de andere studies waren de verschillen niet statistisch significant. De indicatie voor rolapitant is daarom beperkt tot de vertraagde fase.

Misselijkheid is een erg subjectief, maar deprimerend symptoom, dat kan interfereren met het dagelijks leven en ook impact kan hebben op de voedingsstatus van patiënten. Misselijkheid wordt door patiënten genoemd om velerlei symptomen te beschrijven, zoals duizeligheid, opgeblazen gevoel, reflux, concentratiestoornissen, vermoeidheid en rusteloosheid. Klinische significante misselijkheid was in de drie onderzoeken een secundair eindpunt, dat op een visuele analoge schaal werd gescoord. De mate van controle van de misselijkheid was in HEC1 beter met rolapitant in vergelijking met placebo, maar er was geen verschil in de HEC2-studie. Er was ook geen verschil in het MEC-onderzoek.[7]

Bijwerkingen
Er zijn 2798 proefpersonen onderzocht op bijwerking na toediening van rolapitant, waaronder 1567 in onderzoeken met chemotherapie. De meest voorkomende bijwerken zijn vermoeidheid (1,9%) en hoofdpijn (1,5%). Een bijwerking die verder relatief vaak voorkomt (1/10 tot 1/100) is constipatie.[3]

Interacties
CYP2D6 – Rolapitant is een matige CYP2D6-remmer. Daarom is voorzichtigheid geboden met combinaties met CYP-2D6-substraten met een kleine therapeutische breedte.
BCRP – Rolapitant is een remmer van het breast cancer resistance protein (BCRP). 
P-gp – Rolapitant is een remmer van P-gp. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie met P-gp-substraten, zoals digoxine, met name bij nierfunctiestoornissen.
Enzyminductoren – Sterke enzyminductoren, zoals rifampicine, verminderen significant de systemische blootstelling aan rolapitant – gelijktijdig gebruik wordt afgeraden. Het effect van matige inductoren, zoals efavirenz en rifabutin, is niet vastgesteld. 
Sint-janskruid – Sint-janskruid kruid is vanwege zijn sterk inducerende effect gecontraïndiceerd.[3]

Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor rolapitant of een van de hulpstoffen, alsmede de combinatie met sint-janskruid.[3]

Bijzondere voorzorgen
In verband met het ontbreken van gegevens dient rolapitant niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstig verminderde lever- of nierfunctie. Het gebruik van rolapitant wordt niet aanbevolen bij patiënten die chronisch sterk of matig-sterk enzyminducerende geneesmiddelen gebruiken. 
Niet gebruiken bij lactose-intolerantie.[3]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over rolapitant bij zwangerschap en over uitscheiding in de moedermelk. Rolapitant moet daarom niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap en bij borstvoeding.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Rolapitant wordt onder de naam Varuby® als film-omhulde tabletten van 90 mg in de handel gebracht door de firma Tesaro. Het wordt gegeven in combinatie met een 5-HT3-receptorantagonist en dexamethason. Twee tabletten rolapitant (180 mg) moeten twee uur voor de start van iedere chemotherapiecyclus worden toegediend, maar niet met minder dan met intervallen van twee weken. De tabletten kunnen in hun geheel worden doorgeslikt met wat water en met of zonder voedsel. De prijs van rolapitant is nog niet bekend.[3]

Discussie en conclusie
Een beperking van de neurokinaseremmers is dat ze in combinatie met dexamethason en 5-HT3-remmers geen volledige bescherming bieden tegen misselijkheid en braken bij matig en hoog emetogene chemotherapie. Het eindpunt ‘volledige respons’ wordt immers slechts bij ongeveer 70% van de patiënten bereikt. Bovendien is deze volledige respons niet echt volledig. Volledige respons is gedefinieerd als geen braken en geen gebruik rescuemedicatie. Het betekent echter niet dat er geen geen misselijkheid is. Ook zijn er, zoals gebruikelijk, geen onderzoeken uitgevoerd waarin het nieuwe middel is vergeleken met de al bestaande middelen uit deze groep. Wel is er een netwerkmeta-analyse uitgevoerd. Uit deze analyse blijkt dat, met de beperkingen van vergelijking tussen de onderzoeken in aanmerking genomen, behandelschema’s met neurokinineremmers zijn geassocieerd met hogere volledige respons dan behandelschema’s zonder neurokinaseremmers. Bovendien zouden volgens deze meta-analyse de neurokinaseremmer aprepitant effectiever zijn dan rolapitant.[8] Voordeel van rolapitant is de lange werking, zodat met eenmalige toediening kan worden volstaan. Een mogelijk voordeel is dat rolapitant CYP3A4 niet remt of induceert. Nadeel is de relatief geringere ervaring met het middel, alhoewel het in de Verenigde Staten al langer is geregistreerd. Een keuze voor rolapitant moet daarnaast worden bepaald door de chemokuur en de kosten. Verder onderzoek is gewenst.

Literatuur
1. Rapoport B. Differential pharmacology and clinical utility of rolapitant in chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer Manag Res 2017;9:41-50.
2. Rapoport B. Clinical pharmacology of neurokinin-1 receptor antagonists for the treatment of nausea and vomiting associated with chemotherapy. Exp Opin Drug Saf 2017;16:697-709.
3. Smpc Varuby. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004196/WC500228742.pdf (geraadpleegd 20-08-2017).
4. Rapoport et al. Rolapitant for the prevention of delayed nausea and vomiting over initial and repeat courses of emetogenic chemotherapy. Exp Rev Clin Pharmacol 2017;10:17-29.
5. Rapoport BL, Chasen MR, Gridelli C et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy in patients with cancer: two randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015;16:1079-1089.
6. Schwartzberg LS, Modiano MR, Rapoport BL et al. Safety and efficacy of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after administration of moderately emetogenic chemotherapy or anthracycline and cyclophosphamide regimens in patients with cancer: a randomised, active-controlled, doubleblind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:1071-1078.
7. Rashad N, Abdel-Ramam O. Differential clinical pharmacology of rolapitant in delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV). Drug Des Devel Ther 2017;11:947-954.
8. Abdel-Raman O. Neurokinin-1 inhibitors in the prevention of nausea and vomiting from highly emetogenic chemotherapy: a network meta-analysis. Ther Adv Med Oncol 2016;8:396-406.