Samenvatting
Sarilumab is een nieuw humaan monoklonaal antilichaam, dat specifiek bindt aan IL-6-receptoren. Het is geregistreerd onder de naam Kevzara® voor de behandeling van reumatoïde artritis. Bij het falen van conventionele therapie met methotrexaat in combinatie met een TNF-alfa-blokker, kan overwogen worden om sarilumab en methotrexaat in te zetten. Direct vergelijkend onderzoek is echter nodig en ook de effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van sarilumab dienen nog verder onderzocht te worden om de definitieve plaats te kunnen bepalen bij de behandeling van reumatoïde artritis.

R.W.G. Bruggeman en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Sarilumab (Kevzara®) is a new human monoclonal antibody that specifically binds to IL-6 receptors. It is licensed for the treatment of rheumatoid arthritis. If conventional treatment with methotrexate in combination with a TNF-alpha inhibitor fails, doctors can consider using sarilumab with methotrexate. However, head-to-head studies and long-term effectiveness and safety need to be assessed before the role of sarilumab in the treatment of rheumatoid arthritis can be established.

Pharma Selecta 2017 (november) Pharm Sel 2017;33:89-92.

Inleiding
Reumatoïde artritis (RA) is een auto-immuunziekte waarvan de oorzaak onbekend is. De aandoening is voornamelijk gelokaliseerd in de perifere gewrichten, waarbij deze gezwollen, pijnlijk en stijf zijn. Daarnaast kunnen ook diverse andere organen, zoals huid, hart en longen aangetast zijn. Bij actieve RA kunnen er in het hele lichaam symptomen optreden, zoals koorts, malaise en gewichtsverlies. Er is geen curatieve therapie. Wanneer patiënten met RA echter in een vroege fase van de aandoening worden behandeld met antireumatica, kan dit ervoor zorgen dat er minder gewrichtsschade ontstaat. Hoeksteen in de behandeling bij RA is het gebruik van conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (cDMARD’s), inclusief glucocorticoïden. De laatste jaren is een toenemend aantal biological DMARD’s (bDMARD’s) beschikbaar gekomen doordat er steeds meer inzicht is in de pathofysiologisch processen die een rol spelen bij RA. Bij patiënten met RA worden de synoviale membranen geïnfiltreerd door geactiveerde CD4-positieve T-lymfocyten. Deze T-lymfocyten stimuleren diverse andere cellen in het gewricht (zoals macrofagen en synoviale fibroblasten) tot het produceren van diverse cytokines. Deze cytokines (vooral IL-1, IL-6 en TNF-alfa) zetten osteoclasten en chondrocyten aan tot het vernietigen van de bot- en kraakbeenmatrix in en rond de gewrichten. De geactiveerde T-cellen stimuleren ook B-cellen tot het produceren van immuunglobulines, waaronder de zogenoemde reumafactor (een IgG-immuunglobuline).[1-7] 
Enige tijd geleden is het humane monoklonaal antilichaam sarilumab – een IL-6 remmer – in Nederland beschikbaar gekomen. Sarilumab is onder de merknaam Kevzara® geregistreerd bij matige tot ernstige actieve RA bij volwassenen die onvoldoende reageren op of intolerant zijn voor één of meer DMARD’s. Het is na tociluzumab de tweede IL-6-remmer die geregistreerd is bij RA.[8]

Farmacodynamiek
Sarilumab is een humaan monoklonaal antilichaam (subtype IgG1) – verkregen via recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van Chinese hamsters – dat specifiek bindt aan IL-6-receptoren (IL-6R-alfa). Het remt daarmee IL-6-gemedieerde signalering van signaaltransducerende glycoproteïne 130 (gp130) en signaaltransduceerder en activator van transcriptie-3 (STAT-3).
IL-6 speelt een belangrijke rol bij verschillende cellulaire responsen, zoals proliferatie, differentiatie, overleving en apoptose. Het kan hepatocyten activeren om acutefase-eiwitten vrij te geven, waaronder C-reactieve proteïne (CRP) en serumamyloïd A. In het synoviaal vocht van patiënten met RA worden verhoogde waarden van IL-6 gevonden. IL-6 speelt een rol bij migratie en activatie van T-cellen, B-cellen, monocyten en osteoclasten. Dit leidt tot systemische ontstekingen, synoviale ontstekingen en boterosie.[9]

Farmacokinetiek
De biologische beschikbaarheid van sarilumab na subcutane injectie wordt geschat op 80%. Het verdelingsvolume is 0,12 l/kg. De mediane tmax na een enkele subcutane dosis werd waargenomen in 2 tot 4 dagen. Na meervoudige dosering van 150 tot 200 mg sarilumab elke twee weken, werd steady-state bereikt binnen 12 tot 16 weken met een twee- tot drievoudige accumulatie in vergelijking met blootstelling aan één enkele dosis. Sarilumab wordt door proteolytische enzymen geëlimineerd tot kleine peptiden en aminozuren, vergelijkbaar met endogeen IgG en heeft een halfwaardetijd van ongeveer 8 tot 10 dagen initieel en 21 dagen bij steady-state concentraties.[9]

Klinische onderzoeken
Sarilumab is onderzocht in drie internationale gerandomiseerde fase 3-studies. 
In het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek MOBILITY werden de werkzaamheid en veiligheid van sarilumab onderzocht bij 1197 patiënten met RA, die onvoldoende respons vertoonden op methotrexaat. Alle geïncludeerde patiënten waren ouder dan achttien jaar en leden aan matige tot ernstige actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology (ACR). Bij de baseline hadden de deelnemers tenminste acht gevoelige en zes gezwollen gewrichten. Ze ontvingen placebo (n=398), sarilumab 150 mg (n=400) of sarilumab 200 mg (n=399) subcutaan, gecombineerd met methotrexaat elke twee weken gedurende 52 weken. De primaire eindpunten waren: het percentage patiënten dat meer dan 20% verbetering ten opzichte van baseline behaalde (ACR20-respons) in week 24; veranderingen ten opzichte van de baseline in de score op de invaliditeitsindex van de vragenlijst voor gezondheidsbeoordeling (Health Assessment Questionnaire-Disability Index, HAQ-DI) in week 16; en de structurele schade aan gewrichten, radiografisch vastgesteld en uitgedrukt als verandering in de totale Sharp/van der Heijde-score (SHS) en haar componenten, de erosie- en gewrichtsspleetvernauwingsscore in week 52. 
Na 12 weken was de ACR20-respons bij placebo 34,7%, bij sarilumab 150 mg 54% en bij sarilumab 200 mg 64,9%; na 24 weken was dit respectievelijk 33,4%, 58% en 66,4% en na 52 weken 31,7%, 53,5% en 58,6%. In week 16 werd er een significante verbetering in fysiek functioneren gemeten aan de hand van de HAQ-DI-lijst van -0,30 bij placebo, -0,54 bij sarilumab 150 mg en -0,58 bij 200 mg. In week 52 was de SHS bij placebo 2,78 met een erosiescore van 1,46 en een gewrichtsspleetvernauwingsscore van 1,32. Bij sarilumab 150 mg was dit respectievelijk 0,90, 0,42 en 0,47 en bij sarilumab 200 mg 0,25, 0,05 en 0,20.[10]

In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde TARGET-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van sarilumab onderzocht bij 546 patiënten met RA die onvoldoende klinische respons vertoonden op, of intolerant waren voor, één of meer TNF-alfa-antagonisten. De inclusiecriteria waren gelijk aan de MOBILITY-studie. Patiënten ontvingen placebo (n=181), sarilumab 150 mg (n=181) of sarilumab 200 mg (n=184) subcutaan, gecombineerd met cDMARD’s elke twee weken gedurende 24 weken. De cDMARD’s in deze studie waren, inclusief methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide en hydroxychloroquine. De primaire eindpunten waren: het percentage patiënten dat een ACR20-respons behaalde in week 24 en de veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in HAQ-DI-score in week 12. Na 24 weken was de ACR20-respons bij placebo 33,7%, bij sarilumab 150 mg 55,8% en bij sarilumab 200 mg 60,9%. In week 12 werd er een significante verbetering in fysiek functioneren gemeten aan de hand van de HAQ-DI-lijst van -0,29 bij placebo, -0,50 bij sarilumab 150 mg en -0,49 bij sarilumab 200 mg.[11]

In de actieve comparator-gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy MONARCH-studie werd sarilumab 200 mg als monotherapie vergeleken met adalimumab 40 mg als monotherapie, om de twee weken subcutaan toegediend bij 369 patiënten met matige tot ernstige actieve RA, die niet geschikt werden geacht voor behandeling met methotrexaat, inclusief patiënten die intolerant waren voor of onvoldoende respons hadden op methotrexaat. Alle deelnemers waren ouder dan achttien jaar en hadden matige tot ernstige actieve RA, gediagnosticeerd volgens de criteria van het ACR. Bij de baseline hadden patiënten tenminste acht gevoelige en zes gezwollen gewrichten, high-sensitivity C reactive protein (hsCRP) ≥8 mg/L, erythrocytes sedimentation rate (ESR) ≥28 mm/uur en een 28-joint disease activity score ESR (DAS28-ESR) >5,1 vastgesteld tussen screening en randomisatie en een ziekteduur van tenminste drie maanden. Patiënten ontvingen sarilumab 200 mg samen met placebo (n=184) of adalimumab 40 mg met placebo (n=185) elke twee weken gedurende 24 weken. Het primaire eindpunt was verandering ten opzichte van de baseline in de DAS28-ESR-score na 24 weken. Deze was bij sarilumab -3,28 en bij adalimumab -2,20 (p<0,0001). Het percentage dat een ACR20-respons behaalde in week 24 was voor sarilumab 71,7 en voor adalimumab 58,4. Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in HAQ-DI-score in week 24 was -0,61 bij sarilumab en -0,43 bij adalimumab. Het optreden van bijwerkingen was 63,6% bij adalimumab (vooral hoofdpijn en verergering van RA) en 64,1% bij sarilumab (vooral neutropenie en erytheem op de injectieplaats). De incidentie van infecties was 28,8% bij sarilumab en 27,7% bij adalimumab, waarvan 1,1% ernstige bij beide groepen.[12]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische onderzoeken met sarilumab werden waargenomen, zijn neutropenie, verhoogd ALAT, erytheem op de injectieplaats, bovensteluchtweg- en urineweginfecties. Behandeling met sarilumab werd geassocieerd met een toename in de incidentie van een verlaagd absoluut aantal neutrofielen (ANC). Een verlaging van ANC werd niet in verband gebracht met een toename in de incidentie van infecties, inclusief ernstige infecties. Ook werd in klinische onderzoeken behandeling met sarilumab geassocieerd met een afname van het aantal bloedplaatjes. De afname in bloedplaatjes werd niet in verband gebracht met bloedingen. Soms kunnen ernstige infecties optreden, waarbij pneumonie en cellulitis het meest zijn gemeld. Verder zijn soms opportunistische infecties waargenomen, zoals tuberculose, candidiasis en pneumocystose en herpes zoster.[9]

Interacties
Verhoogde IL-6-waarden kunnen downregulatie van de CYP-activiteit veroorzaken, in het bijzonder bij CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4. IL-6R-alfa-antagonisten zoals sarilumab, kunnen mogelijk de CYP-activiteit herstellen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die sarilumab krijgen toegediend terwijl zij worden behandeld met CYP-3A4-substraten, zoals orale anticonceptiva of statines en middelen met een smalle therapeutische breedte, zoals theofylline en vitamine K-antagonisten. De wisselwerking van sarilumab met substraten van andere CYP-enzymen, CYP2C9, CYP2C19 en CYP2D6 is niet onderzocht. De combinatie van sarilumab met levende en levende verzwakte vaccins dient te worden vermeden, omdat de veiligheid hiervan niet is vastgesteld.[9]

Contra-indicaties
Sarilumab mag niet worden toegediend bij patiënten met een actieve infectie, waaronder lokale infecties.[9]

Zwangerschap en lactatie
Er is een zeer beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sarilumab bij zwangere vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden echter niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit. Aangeraden wordt sarilumab niet gebruiken tijdens de zwangerschap. Tijdens gebruik van sarilumab moet effectieve anticonceptie worden gebruikt en gedurende drie maanden na de behandeling.
Het is niet bekend of sarilumab bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden – dit is niet bij dieren onderzocht. Omdat IgG1 wordt uitgescheiden in de moedermelk, wordt het gebruik tijdens de lactatie ontraden.[9]

Voorlichting aan de patiënt
De voorgevulde spuit in de koelkast bewaren en de spuit eerst op kamertemperatuur (<25 °C) laten komen, voordat sarilumab wordt toegediend. De volledige inhoud moet worden toegediend als subcutane injectie. De plaats (buik, dij en bovenarm) moet bij iedere injectie worden afgewisseld. Niet injecteren in huid die beschadigd is, waar een kneuzing is of littekenweefsel zit. 
Voorafgaand aan de behandeling met sarilumab dient de patiënt onderzocht te worden op risicofactoren voor tuberculose en latente infecties. Bij klachten en symptomen die mogelijk een aanwijzing kunnen zijn voor ernstige infecties of gastro-intestinale perforaties, dient de patiënt onmiddellijk contact op te nemen met de behandelaar. 
Indien een dosis is vergeten en er zijn minder dan drie dagen verstreken sinds de vergeten dosis, dan moet de volgende zo snel mogelijk worden toegediend. De daaropvolgende dosis moet volgens het normale schema worden toegediend. Als er meer dan vier dagen zijn verstreken sinds de vergeten dosis, dan de volgende dosis volgens het normale schema toedienen – de dosis mag niet worden verdubbeld.[9]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Sarilumab wordt door Sanofi-Aventis op de markt gebracht onder de naam Kevzara®. Het is geregistreerd bij matige tot ernstige actieve reumatoïde artritis bij volwassenen die onvoldoende reageren op, of intolerant zijn voor, één of meer DMARD’s. Sarilumab wordt toegepast in combinatie met methotrexaat of eventueel als monotherapie bij intolerantie voor methotrexaat, of indien methotrexaat niet geschikt is. 
Een voorgevulde pen of spuit bevat 150 mg sarilumab in 1,14 ml oplossing (131,6 mg/ml), of 200 mg sarilumab in 1,14 ml oplossing (175 mg/ml). Het bevat als hulpstoffen histidine, arginine, polysorbaat 20, sucrose en water voor injecties. De aanbevolen dosering is één injectie van 200 mg eenmaal per twee weken. Een vermindering van de dosering naar 150 mg eenmaal per twee weken wordt aanbevolen om neutropenie, trombocytopenie en verhoogde lever-enzymwaarden onder controle te houden. 
De prijs van een behandeling met Kevzara® bedraagt per maand 1264,52 euro. Een behandeling met tocilizumab is per maand 1275,80 euro en een behandeling met adalimumab per maand 1139,12 euro (G-standaard, geraadpleegd oktober 2017). Sarilumab is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS), maar is door de NZa aangewezen als een zogenoemd add-on geneesmiddel en valt onder de zorg die naar het ziekenhuis verplaatst is.

Conclusie en plaatsbepaling
Kevzara® is het tweede humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan de humane interleukine-6-receptor. Op basis van de klinische studies op de ACR20-respons, is er na 24 weken een significante afname in symptomen van 20% of meer bij sarilumabgebruik in combinatie met methotrexaat. Ook werd er een significante verbetering in het fysiek functioneren gemeten aan de hand van de HAQ-DI-lijst en het vertragen van gewrichtsschade ten opzichte van placebo. In de vergelijkende studie met adalimumab stak sarilumab gunstig af: de DAS28-ESR, ACR20-respons en HAQ-DI-score waren in week 24 bij sarilumab hoger. Er ontbreekt direct vergelijkend onderzoek met andere bDMARD’s en interleukineantagonisten, zoals tocilizumab. Bij het falen van conventionele therapie met methotrexaat in combinatie met een TNF-alfa-blokker, kan overwogen worden om sarilumab en methotrexaat in te zetten. 
Direct vergelijkend onderzoek is nodig en ook dienen de effectiviteit op de lange termijn en de veiligheid nog verder onderzocht te worden. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol bij het bepalen van de definitieve plaats van sarilumab bij de behandeling van reumatoïde artritis.

Literatuur
1. Gibofsky A et al. Current Therapeutic Agents and Treatment Paradigms for the Management of Rheumatoid Arthritis. Am J Manag Care 2014;20:S136-S144.
2. Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis. 2009. 
3. Liu D et al. Can rheumatoid arthritis ever cease to exist: a review of various therapeutic modalities to maintain drug-free remission? Am J Transl Res 2017;9(8):3758-3775.
4. Singh JA et al. 2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology (ACR) Recommendations for the use of Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs and Biologics in the treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). Arthritis Care Res (Hoboken) 2012 May;64(5):625-639. doi:10.1002/acr.21641.
5. Rayford R et al. Drug Evaluation: Room for more IL-6 blockade? Sarilumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther 2016 October;16(10):1303-1309. doi:10.1080/14712598.2016.1217988.
6. Stolk LML, Engel-Dettmers EM. Abatacept; alternatief bij reuma. Pharm Sel 2008;24:98-100.
7. Alam J et al. Rheumatoid arthritis: Recent advances on its etiology, role of cytokines and pharmacotherapy. Biomed Pharmacother 2017 Aug;92:615-633. doi: 10.1016/ j.biopha.2017.05.055.
8. Bosman J, Ensing HT. Twee nieuwe biologicals bij reumatoïde artritis; een logisch vervolg? Pharm Sel 2010;26:68-72. 
9. SmPC Kevzara®.www.ema.europa.eu/. Geraadpleegd oktober 2017.
10. Strand V et al. Sarilumab plus methotrexate improves patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: results of a phase III trial. Arthritis Res Ther 2016;18:198. 
11. Strand V et al. Sarilumab improves patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis patients with inadequate response/ intolerance to tumour necrosis factor inhibitors. RMD Open 2017;3:e000416. doi:10.1136/rmdopen-2016-000416. 
12. Burmester GR et al. Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76:840-847. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210310.