Samenvatting
Trifluridine/tipiracil (Lonsurf®) is bestemd voor patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die niet reageren op de standaardbehandeling of hiervoor niet in aanmerking komen. Trifluridine wordt ingebouwd in het DNA van de tumorcellen, waardoor het celproliferatie voorkomt. Tipiracil remt de afbraak van trifluridine en verhoogt hierdoor de biologische beschikbaarheid. Trifluridine/tipiracil verlengt de totale overleving van patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom significant van 5,3 maanden in de placebogroep tot 7,1 maanden in de trifluridine/tipiracil-groep (hazard ratio 0,68; 95%BI 0,58-0,81; p<0,001). Ernstige bijwerkingen treden vaak op, vooral beenmergdepressie en gastro-intestinale toxiciteit. De bijwerkingen kunnen beheerst worden door de dosis in maximaal drie stappen te verlagen.
M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Trifluridine/tipiracil (Lonsurf®) is used in patients with metastatic colorectal cancer who do not respond to standard treatment or who are not indicated for it. Trifluridine is incorporated into the DNA of tumour cells, preventing their proliferation. Tipiracil inhibits the breakdown of trifluridine, thereby increasing its biological availability. Overall survival is significantly prolonged from 5.3 months with placebo to 7.1 months with trilfuridine/tipiracil (hazard ratio 0.68, 95% confidence interval 0.58-0.81; p<0.001). Severe side effects are common, especially bone marrow depression and gastrointestinal toxicity. However, side effects can be controlled by reducing the dose in maximally three steps.
Pharma Selecta 2017 (december) Pharm Sel 2017;33:98-100.
Inleiding
Colorectaal carcinoom (CRC) is in Nederland een veelvoorkomende kankersoort. In 2016 werden meer dan vijftienduizend nieuwe gevallen gediagnostiseerd.[1] CRC neemt bij mannen de tweede en bij vrouwen de derde plaats in van meest voorkomende lokalisaties van kanker. Naar verwachting zal het aantal de komende jaren verder stijgen, als gevolg van een licht stijgende incidentie, bevolkingsgroei en vergrijzing.[2]
CRC ontstaat uit epitheliale cellen, de mucosa, die de binnenkant van de darm bekleden. Het voorstadium is een poliep, meestal van het adenomateuze type, waarvan slechts een klein deel zal uitgroeien tot CRC. Poliepen en vroege stadia van darmkanker geven meestal geen of onduidelijke symptomen. Rectaal bloedverlies, een veranderd ontlastingspatroon, gewichtsverlies en buikpijn kunnen de eerste tekenen zijn. De overlevingskans is sterk afhankelijk van de uitgebreidheid van de ziekte bij diagnose en de leeftijd en de conditie van de patiënt, maar is over het algemeen redelijk goed. Vroege detectie met behulp van grootschalig bevolkingsonderzoek, is daarom van belang. In Nederland wordt gebruik gemaakt van een ontlastingstest. Hierbij worden spoortjes bloed in de ontlasting gedetecteerd die mogelijk het gevolg zijn van een adenoom of adenocarcinoom in de dikke darm.[3] Bij afwijkend resultaat wordt geadviseerd een colonscopie te ondergaan, waarmee een carcinoom aangetoond, dan wel uitgesloten kan worden.
In de onlangs herziene Richtlijn Colorectaal Carcinoom is de algemeen beste zorg voor patiënten met een primair of gemetastaseerd CRC beschreven.[2,4] Chirurgie is de belangrijkste pijler van de behandeling. In een aantal gevallen is er tevens een indicatie voor adjuvante chemotherapie, die doorgaans binnen zes tot acht weken na chirurgie wordt gestart. De meest gebruikte middelen voor de behandeling zijn capecitabine, oxaliplatine, irinotecan en 5-fluorpyrimidine gecombineerd met folinezuur. Bij gemetastaseerd CRC wordt bij beperkte ziekte-uitbreiding een lokale behandeling overwogen (chirurgie, radiotherapie), eventueel gevolgd door aanvullende chemotherapie. De eerstelijnsbehandeling in Nederland bestaat meestal uit een combinatie van capecitabine met oxaliplatine, al dan niet in combinatie met bevacizumab. Bij progressie van de ziekte, tijdens of binnen zes maanden na beëindiging van deze behandeling, kan een tweedelijnsbehandeling gestart worden, waarbij meestal gekozen wordt voor monotherapie met irinotecan of in combinatie met chemotherapie op basis van fluoropyrimidine.[5]
In dit artikel wordt het nieuwe middel trifluridine/tipiracil besproken. Servier heeft deze combinatietablet voor oraal gebruik op de markt gebracht onder de naam Lonsurf®. Trifluridine/tipiracil is bestemd voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd CRC die eerder behandeld zijn met, óf niet in aanmerking komen voor, bestaande therapieën, waaronder chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, oxaliplatine en irinotecan, behandeling met anti-vasculaire endotheliale groeifactor (anti-VEGF)-middelen en behandeling met anti-epidermale groeifactor (anti-EGFR)-middelen.[6]
Farmacodynamiek
Trifluridine/tipiracil is een nieuwe orale formulering van trifluridine en tipiracilhydrochloride. De klinische ontwikkeling van trifluridine werd eerder stopgezet in verband met een te snelle afbraak na orale inname. Door trifluridine te combineren met tipiracil is de biologische beschikbaarheid, en daarmee de activiteit, verhoogd.[6]
Trifluridine is een nucleoside-analoog op basis van thymidine. Na opname in tumorcellen wordt trifluridine door thymidinekinase gefosforyleerd en daarna omgezet in een DNA-substraat. Door inbouw van trifluridine in het DNA wordt proliferatie van tumorcellen voorkomen.
Tipiracil is een remmer van een thymidinefosforylase en remt de snelle afbraak van trifluridine.
In preklinische studies is aangetoond dat trifluridine/tipiracil werkzaam is in CRC-cellijnen die zowel gevoelig zijn voor, als resistent tegen fluorouracil.
Farmacokinetiek
Na orale toediening is de gemiddelde tijd tot piekplasmaconcentratie (tmax) van trifluridine ongeveer twee uur en van tipiracil drie uur.[6] De eiwitbinding van trifluridine is ruim 96%, die van tipiracil minder dan 8%. Het verdelingsvolume van trifluridine is ongeveer 21 liter en voor tipiracil 333 liter. Trifluridine wordt hoofdzakelijk door thymidinefosforylase omgezet in een inactieve metaboliet en uitgescheiden in de urine. Tipiracil wordt voor een klein deel omgezet in 6-hydroxymethyluracil. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van trifluridine/tipiracil is 1,4-2,1 uur.
Klinisch onderzoek
Trifluridine/tipiracil is onderzocht in de Resource-studie, een dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3 klinisch onderzoek, uitgevoerd in Japan, de Verenigde Staten, Europa en Australië.[7] Voor deelname aan de studie werden 1002 patiënten gescreend en 800 opgenomen. Randomisatie vond plaats op basis van een 2:1 ratio voor trifluridine/tipiracil (n=534) versus placebo (n=266). Geïncludeerd werden patiënten (≥18 jaar) met gemetastaseerd CRC en tenminste twee soorten systemische behandeling, waarvan één ook mocht hebben bestaan uit adjuvante chemotherapie als er progressie was binnen zes maanden na afronden van deze adjuvante behandeling. Er was tevens sprake van progressie van de tumor binnen drie maanden na staken van de chemotherapie, of de behandeling moest zijn gestaakt in verband met onacceptabele bijwerkingen. Chemotherapie moest bovendien hebben bestaan uit 5-fluorpyrimidine, oxaliplatine, irinotecan, bevacizumab en – indien er sprake was van KRAS wild-type tumoren – met cetuximab of panitumumab. Andere criteria waren een goede lichamelijke conditie en goede functies van beenmerg, lever en nieren. De tweemaal daagse dosering van 35 mg/m2 werd oraal ingenomen op vijf aaneengesloten dagen, gevolgd door twee dagen rust gedurende twee weken, gevolgd door een periode van twee weken zonder behandeling. Het primaire eindpunt was de totale overleving die gedefinieerd werd als de tijd tussen randomisatie en overlijden. De mediane totale overleving verbeterde significant van 5,3 maanden in de placebogroep tot 7,1 maanden in de trifluridine/tipiracil-groep (hazard ratio 0,68; 95%BI 0,58-0,81; p<0,001). De gemiddelde behandelduur was 12,7 ± 12,0 weken in de trifluridine/tipiracil-groep en 6,8 ± 6,1 weken in de placebogroep. Na één jaar was respectievelijk 27% en 18% van de deelnemers nog in leven.
In een kleinere studie is trifluridine/tipiracil onderzocht in Japan.[8] Aan dit multicentrum dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek met hetzelfde primaire eindpunt, dezelfde inclusiecriteria, randomisatie en dosering, namen 112 patiënten deel. De mediane totale overleving verbeterde significant van 6,6 maanden in de placebogroep tot 9,0 maanden in de trifluridine/tipiracil-groep (hazard ratio 0,56; 95%BI 0,39-0,81; p<0,001).
Bijwerkingen
Ernstigste bijwerkingen die tijdens de behandeling kunnen optreden zijn beenmergsuppressie en gastro-intestinale toxiciteit.[6] Toename van de incidentie van beenmergsuppressie gaat gepaard met anemie, neutropenie, leukopenie en trombocytopenie. Na behandeling zijn ernstige infecties gerapporteerd, die in de meeste gevallen gepaard gingen met beenmergsuppressie. Voorafgaand aan de behandeling dient het complete bloedbeeld te worden bepaald en voor iedere cyclus het aantal neutrofielen en trombocyten.
Trifluridine/tipiracil veroorzaakt een toename van de incidentie van gastro-intestinale toxiciteitsverschijnselen, zoals misselijkheid, braken en diarree. Een anti-emeticum, mobiliteitremmend middel, aanvulling van vocht en elektrolyten en/of dosisaanpassing kunnen nodig zijn.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) zijn neutropenie (54%), misselijkheid (39%), vermoeidheid (35%), anemie (32%) en leukopenie (31%), verminderde eetlust, braken en diarree. Vaak voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn onder andere luchtweginfecties, dyspneu, afwijkingen in de mond, flush, slapeloosheid, duizeligheid, hyperbilirubinemie, rash, alopecia, proteïnurie en oedeem.
Interacties
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik met antivirale geneesmiddelen als zidovudine, lamivudine, didanosine en abacavir, in verband met mogelijk verminderde werkzaamheid van het antivirale middel.[6]
Contra-indicaties
Bij overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of hulpstoffen is trifluridine/tipiracil gecontraïndiceerd.[6]
Aanpassing van de dosering bij licht tot matig ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-89 mg/ml) is niet nodig. Toediening wordt niet aanbevolen bij ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <30 ml/min), aangezien hierover geen gegevens beschikbaar zijn.[6] Trifluridine/tipiracil wordt niet aanbevolen bij matige of ernstige leverfunctiestoornis bij aanvang van de behandeling, vanwege een verhoogd risico op hyperbilirubinemie.
Zwangerschap en lactatie
Uit resultaten van dierstudies blijkt dat trifluridine/tipiracil schadelijk kan zijn voor de foetus. Vrouwen, en mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, dienen tijdens de behandeling en tot tenminste zes maanden na het beëindigen ervan adequate anticonceptieve maatregelen te nemen. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de klinische conditie van de vrouw behandeling met trifluridine/tipiracil vereist.[6]
Het geven van borstvoeding moet tijdens de behandeling worden onderbroken.[6]
Voorlichting aan de patiënt
Trifluridine/tipiracil wordt vijf dagen per week ingenomen met twee rustdagen, gedurende twee weken. Daarna volgt een periode van veertien rustdagen. Deze cyclus wordt elke vier weken herhaald. De tabletten innemen met een glas water binnen één uur na het ontbijt en de avondmaaltijd.
Een vruchtbare vrouw of man dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen gedurende én tot ten minste zes maanden na de therapie. Het is niet bekend of trifluridine/tipiracil de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva kan verminderen; daarom is een additionele barrièremethode noodzakelijk.[6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Trifluridine/tipiracil is door Servier op de markt gebracht onder de merknaam Lonsurf®.
Het is verkrijgbaar in filmomhulde tabletten in twee verschillende doseringen: 15/6,14 mg en 20/8,19 mg trifluridine/tipiracil (hydrochloride).
De dosering wordt berekend op basis van het lichaamsoppervlak. De aanbevolen startdosis is tweemaal daags 35 mg/m2, in te nemen op dag 1 t/m 5 en dag 8 t/m 12 van elke 28-daagse cyclus. De maximale dosering is 80 mg/dosis. De behandeling wordt voortgezet zolang er verbetering wordt waargenomen of geen onacceptabele bijwerkingen zijn.[6] Bij optreden van toxiciteit kan het nodig zijn de dosering aan te passen. Er zijn maximaal drie dosisverlagingen toegestaan tot een minimumdosis van tweemaal daags 20 mg/m2 trifluridine. Na verlaging mag de dosis niet meer worden verhoogd. De behandeling niet starten, wanneer het aantal neutrofielen lager is dan 1,5 x 109/l en/of het aantal bloedplaatjes lager dan 75 x 109/l. Voor adviezen over dosisaanpassingen en onderbreking of stopzetten van de behandeling bij toxiciteit wordt verwezen naar de officiële productinformatie.[6]
Trifluridine/tipiracil is vanaf februari 2017 beschikbaar op de Nederlandse markt en kan als add-on geneesmiddel in rekening worden gebracht bij de zorgverzekeraar. Verstrekking vindt dan ook voornamelijk plaats via poliklinische apotheken. Uitgaande van een gemiddeld lichaamsoppervlak bedragen de kosten per cyclus ongeveer 2400 euro. De gemiddelde behandelduur is volgens de fabrikant drie cycli. Dit komt overeen met 7200 euro voor de totale behandeling per patiënt.
Conclusie en plaatsbepaling
De resultaten van beide studies tonen – in vergelijking met placebo – een klinisch relevant verschil in overleving bij patiënten met colorectaal carcinoom, die refractair zijn voor standaardbehandelingen. Vergeleken met placebo werd het leven van trifluridine/tipiracil-gebruikers die deelnamen aan de Resource-studie, met gemiddeld 1,8 maand verlengd. De Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) heeft dan ook een positief advies gegeven voor de behandeling van gemetastaseerd CRC in Nederland.[5] Helaas worden bijwerkingen vaak gerapporteerd: er traden aanzienlijk meer graad 3-4 bijwerkingen op in de trifluridine/tipiracil-groep in vergelijking met placebo. Vooral neutropenie, anemie en leukopenie komen zeer vaak voor. De mediane behandelduur in de Resource-studie was 12,7 weken. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid op langere termijn.
Trifluridine/tipiracil kan worden overwogen in de behandeling van gemetastaseerde CRC, die niet reageert op gangbare behandelingen. Rekening dient te worden gehouden met het relatief kort levensverlengend effect, het optreden van bijwerkingen en hoge kosten.
Literatuur
1. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), Cijfers over kanker. Geraadpleegd november 2017 via www.iknl.nl/cijfers/cijfers-over-kanker.nl.
2. IKNL. Richtlijn colorectaal carcinoom. Landelijke richtlijn, versie 3.0.
3. Elferink MAG, Vlugt van der M et al. Colorectaal carcinoom in Nederland, situatie vóór en na invoering van het landelijke bevolkingsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A7699.
4. Update richtlijn colorectaal carcinoom Medische oncologie 2017. Geraadpleegd november 2017 via www.nvmo.org.
5. NVMO-commissie BOM. TAS-102 voor het gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Medische oncologie 2016;8:55-57.
6. SmPC Lonsurf®. Geraadpleegd november 2017 via http://www.ema.europa.eu.
7. Mayer RJ, Cutsem van E et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015;372:1909-1919.
8. Yoshino T, Mizunuma N et al. TAS-102 monotherapy for pretreated metastatic colorectal cancer: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:993-1001.