Samenvatting
Voor de behandeling van schizofrenie worden antipsychotica ingezet. Bij de keuze van een antipsychoticum kijkt men, vanwege vergelijkbare effectiviteit, ook naar de patiëntkenmerken. Uit de klinische onderzoeken is gebleken dat cariprazine (Reagila®) effectiever is in het bestrijden van een psychose dan placebo. In een vergelijkend onderzoek met rispiridon kwam geen verschil in effectiviteit op de PANNS-score naar voren, maar wel een grotere effectiviteit op de negatieve symptomen. De meest voorkomende bijwerking is acathisie. Ten opzichte van de andere antipsychotica geeft cariprazine relatief weinig QT-verlenging en metabole problemen. Toch zal het, gezien de ruime keuze en de beperkte ervaring, niet direct een middel van eerste keuze worden.

M.A. Bijlstra-Cramer en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Antipsychotics are used for the treatment of schizophrenia. Because of the similar efficacy of available drugs, patient characteristics have a role in the choice of treatment. Clinical trials have shown that cariprazine (Reaglia®) is more effective against psychosis than placebo. Although there was no difference in PANNS score between cariprazine and risperidone in a comparitive study, cariprazine was more effective against negative symptoms. Akathisia is the main side effect. Compared with other antipsychotics, cariprazine causes relatively minor QT prolongation and metabolic problems. Despite this, given the number of other drugs available and limited experience, cariprazine will not immediately become the drug of first choice.

Pharma Selecta 2017 (december) Pharm Sel 2017;33:94-97.

Inleiding 
Schizofrenie is een psychiatrische stoornis, gekenmerkt door een breed spectrum aan symptomen.[1] Deze worden onderscheiden in positieve en negatieve.[1,2] Onder positieve symptomen vallen: wanen, hallucinaties, onsamenhangend spreken en katatonie (verstoring van de motoriek). Negatieve symptomen zijn onder andere: emotionele terugtrekking, depressie, passiviteit, weinig (vloeiend) spreken.
De diagnose schizofrenie kan worden gesteld als twee of meer symptomen langer dan een maand aanwezig zijn.[1] In het geval van bizarre wanen, of hallucinaties in de vorm van commentaar op gedachten of meerdere stemmen, is maar één symptoom nodig. Het algemeen functioneren moet verminderd zijn. Dit kan tot uiting komen in persoonlijke verzorging of op het werk. Daarnaast zijn er nog andere aspecten die een rol spelen bij het stellen van de diagnose.
De incidentie is ongeveer 1,5 op de tienduizend per jaar. De schatting is dat er in Nederland 120 duizend mensen lijden aan schizofrenie.[1]
Voor de medicamenteuze behandeling van schizofrenie worden vooral antipsychotica toegepast. Hierbij wordt de keuze niet alleen op basis van effectiviteit van het middel gemaakt, maar ook gekeken naar patiëntkenmerken. De effectiviteit van de verschillende antipsychotica is namelijk in grote lijnen vergelijkbaar. Toch kent de groep een grote diversiteit als het gaat om bijwerkingenprofiel, farmacokinetische kenmerken, interacties en verkrijgbare toedieningsvormen. Een uitzondering vormt clozapine, dat uit onderzoek veel effectiever blijkt dan de overige antipsychotica.[3] Clozapine is echter geen eerste keuze vanwege het risico op agranulocytose en de daarbij noodzakelijke controles.
Dit artikel behandelt het nieuwe antipsychoticum cariprazine (Reagila®), behorend tot de groep atypische antipsychotica, dat is geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie bij volwassen patiënten.[3]

Farmacodynamiek
De werkzaamheid van cariprazine wordt ten dele verklaard door partieel agonisme van de dopamine D2- en D3-receptoren en daarnaast op serotonine 5-HT1A. Ook heeft het antagonistische werking op 5-HT2B-, 5-HT2A- en histamine H1-receptoren. Cariprazine heeft weinig affiniteit voor 5-HT2c- en alfa-1 adrenerge receptoren.
De belangrijkste metabolieten hebben een vergelijkbaar bindingsprofiel als cariprazine zelf.

Farmacokinetiek
Cariprazine wordt omgezet in twee werkzame metabolieten desmethylcariprazine (DCAR) en didesmethylcariprazine (DDCAR). Het effect wordt bepaald door de som van de blootstelling aan cariprazine, DCAR en DDCAR. In steady state is de blootstelling aan DCAR ongeveer 30% van de blootstelling aan cariprazine en aan DDCAR is dit ongeveer twee tot drie keer zo hoog.
De absolute biologische beschikbaarheid is onbekend, maar cariprazine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening. 
Cariprazine en de werkzame metabolieten hebben grote, schijnbare verdelingsvolumina. Voor cariprazine, DCAR en DDCAR respectievelijk 916, 475 en 1568 liter. Er is dus sprake van een hoge eiwitbinding. Voor elk van de componenten ligt dit boven de 90%.
Cariprazine wordt door middel van demethylering en hydroxylering omgezet in verschillende metabolieten. Naast DCAR en DDCAR wordt het ook omgezet in hydroxycariprazine (HCAR), hydroxydesmethylcariprazine (HDCAR) en hydroxydidesmethylcariprazine (HDDCAR). Ook bij deze omzettingen zijn CYP3A4 en CYP2D6 betrokken.
Eliminatie vindt voornamelijk via de lever plaats. Er wordt 20,8% in de urine uitgescheiden.
De functionele halfwaardetijd van cariprazine en de belangrijkste componenten is twee dagen voor cariprazine en DCAR, en acht dagen voor DDCAR. Bij staken is na één week is de plasmaconcentratie gehalveerd en na drie weken afgenomen met 90%.
Binnen de therapeutische doseringen van 1,5 tot 6 mg is sprake van een evenredige toename van de plasmaspiegel.[4]

Klinisch onderzoek 
Cariprazine is onderzocht in drie fase 2- en 3-onderzoeken.[5-7] In grote lijnen hadden ze dezelfde opzet. Alle onderzochten de effectiviteit en veiligheid van cariprazine en waren multinationaal. Patiënten met acute schizofrenie tussen de 18 en 60 jaar konden meedoen. Andere inclusiecriteria waren: tenminste één jaar gediagnostiseerd met schizofrenie volgens de DSM IV en tenminste één opname of wijziging in de medicatie in het afgelopen jaar. De primaire uitkomsten waren de positive and negative syndrome scale (PANSS) en de clinical global impressions-severity of illness (CGI-S). Bij de PANSS worden scores (bereik 30-210) bepaald voor positieve en negatieve symptomen en algemene psychopathologie. De CGI-S zegt iets over de ernst van de aandoening (scorebereik 1-7). Voor deelname aan het onderzoek werden alle patiënten opgenomen en ondergingen een wash out periode van één week.[5-7] Na vier weken behandeling konden patiënten met een CGI-S ≤3 naar het oordeel van een arts ontslagen worden. In totaal werd de medicatie gedurende zes weken gebruikt. Als de toestand van een deelnemer verslechterde kon deze weer opgenomen worden. Na afloop van de zes weken studiemedicatie werd de patiënt nog twee weken gemonitord voor veiligheid.

In de fase 2-studie door Durgam et al. werd de effectiviteit onderzocht door een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek.[5] Gedurende het onderzoek werd een vaste dosering cariprazine gegeven. Er werd risperidon toegevoegd om te bewijzen dat het onderzoek in staat was verschil aan te tonen. De dosering van 4 mg risperidon is een standaardbehandeldosering. Er was niet genoeg power om verschillen tussen risperidon en cariprazine aan te tonen. Verschillen in PANSS en CGI-S na zes weken zijn weergegeven in tabel 1.

In de fase 3-studie door Durgam et al. werd de effectiviteit onderzocht door een dubbelblind, parallelgroep, placebo-gecontroleerd onderzoek.[6] Gedurende het onderzoek werd een vaste dosering gebruikt. Doseringen werden opgebouwd, waarbij begonnen werd met 1,5 mg per dag. Elke dag werd met 1,5 mg verhoogd. Als actieve controle werd aripiprazol in een dosering van 10 mg gebruikt. Een dosering van 10 mg is een startdosering, 15 mg is de aanbevolen onderhoudsdosering.[8] Verschillen in PANSS en CGI-S na zes weken is weergegeven in tabel 1.

In de fase 3-studie door Kane et al. werd de effectiviteit onderzocht door middel van een dubbelblind, placebo-gecontroleerd parallelonderzoek.[7] In het onderzoek werden doseringen cariprazine van 3-6 mg en 6-9 mg gebruikt. In de groep 3-6 mg werd de eerste dag 1,5 mg en op dag 2 en 3 werd 3 mg gegeven. Aan het einde van week twee werd gekeken of een dosisverhoging nodig was (<20% verbetering in de PANSS). De groep van 6-9 mg volgde hetzelfde opbouwschema als de 3-6 mg-groep, alleen werd hier de dosering op dag 4 verhoogd naar 6 mg. Vervolgens werd aan het eind van week twee beoordeeld of een dosisverhoging nodig was. Indien bijwerkingen hinderlijk waren, kon afgezien worden van een dosisverhoging.

Daarnaast was er nog een langetermijnstudie van 26 weken, waarin risperidon met cariprazine is vergeleken.[9] Het gaat om een multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek. Patiënten tussen 18 en 65 jaar werden gerandomiseerd 1:1 tussen risperidon (3-6 mg) en cariprazine (3-6 mg). Hierin werd in het bijzonder naar de negatieve symptomen gekeken. Cariprazine is qua affiniteit voor D3-receptoren uniek binnen de groep van atypische antipsychotica.[9] De D3-receptoren worden als belangrijk gezien voor de regulatie van onder andere de stemming. Bij aanvang moest de PANSS-factor score for negative symptoms (FSNS) ≥24 zijn. De primaire uitkomstmaat was de PANSS-FSNS. Als secundaire uitkomst is de PANSS-score meegenomen. Bij de start van het onderzoek werd de huidige medicatie afgebouwd; deze werd compleet gestaakt op dag 14 van het opbouwschema, behalve als dit te veel problemen opleverde. De studiemedicatie werd opgebouwd volgens het volgende schema: 1,5 mg cariprazine of 2 mg risperidon gedurende één week, 3 mg voor beide middelen in week twee, en vanaf dag veertien 4,5 mg cariprazine of 4 mg risperidon. Als dit nodig was kon de dosering voor beide middelen nog worden verhoogd naar 6 mg of verlaagd naar 3 mg.

In de kortdurende registratiestudies laat cariprazine een significant grotere verbetering ten opzichte van placebo zien op zowel de PANSS als de CGI-S. Met betrekking tot het effect op negatieve symptomen blijkt cariprazine meer effect te hebben dan risperidon in een standaarddosering. In dit onderzoek werd op de PANSS geen significant grotere verbetering gezien.

Bijwerkingen
De bijwerkingen die het meest gezien werden in de klinische onderzoeken waren acathisie (19%) en parkinsonisme (17,5%).[3] De meest gemelde bijwerkingen vallen onder de bewegingsstoornissen.[3] In tabel 2 is weergegeven bij hoeveel patiënten sprake was van EPS (extrapiramidale bijwerkingen), acathisie, parkinsonisme en dystonie. Ter referentie worden, naast die van cariprazine, ook de percentages gegeven bij risperidon, aripiprazol en placebo.
Metabole bijwerkingen worden ook regelmatig gemeld in de groep van atypische antipsychotica. Hieronder vallen gewichtstoename, vooral bij clozapine en olanzapine.[3] In een twintig weken durend open-label onderzoek werd geen klinisch relevant verschil in gewicht gevonden met 1,1 kg bij cariprazine versus 0,9 kg bij placebo. Gewichtsverandering was bij de groep tot 6 mg vergelijkbaar met aripiprazol. In de groep van 9-12 mg was de gewichtsverandering vergelijkbaar met risperidon.[9]
Uit niet-klinisch onderzoek bleek cataractvorming bij gebruik van cariprazine – hier is in de klinische onderzoeken naar gekeken. In de klinische onderzoeken zijn enkele gevallen van lenstroebelingen, zonder dat dit leidde tot een verminderd zicht, waargenomen (0,4%). De meest gemelde bijwerking op het gebied van de ogen was wazig zien (1,1%). Deze frequentie was in de onderzoeken vergelijkbaar met risperidon (2,1%) en aripiprazol (1,3%).[9]
In de verschillende onderzoeken werd ook gekeken naar mogelijke QT-intervalverlenging. In geen van de patiënten werd een QT-interval gemeten van meer dan 500 ms.[9]
In de klinische onderzoeken zijn doseringen tot 12 mg gebruikt. De FDA heeft doseringen tot 6 mg voor gebruik goedgekeurd.[9] Vooral de bijwerkingen hypertensie, gewichtstoename, EPS en acathisie zijn met hogere doseringen meer aanwezig.
Door de lange halfwaardetijd van het middel wordt geadviseerd patiënten gedurende enkele weken te monitoren bij dosiswijzigingen.[4] Door de langzame spiegelopbouw kan het langer duren voordat de bijwerkingen zich openbaren.

Interacties
Cariprazine wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4, waardoor een interactie optreedt bij gelijktijdig gebruik van middelen die CYP3A4 remmen.[4] Combinatie met matig sterke en sterke CYP3A4-remmers wordt ontraden. Bij gelijktijdig gebruik van vier dagen ketoconazol werd al een verdubbeling van de plasmaspiegel gezien. Door de lange halfwaardetijd kan dit effect nog groter zijn, wanneer beide middelen langdurig gelijktijdig gebruikt worden.
Bij inductoren van CYP3A4 wordt de spiegel cariprazine aanzienlijk verminderd. Hierdoor wordt ook combinatie met inductoren ontraden.
De interactie met CYP2D6-remmers wordt klinisch niet relevant beschouwd door de ondergeschikte rol van CYP2D6 in het metabolisme van cariprazine.
Er is niet bekend of bij gelijktijdig gebruik van cariprazine en systemische hormonale anticonceptie de werking van deze vorm van anticonceptie beïnvloed wordt. Daarom adviseert de fabrikant om in dit geval een aanvullende vorm van anticonceptie te gebruiken.

Contra-indicaties
Dit middel mag niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpmiddelen.[4]

Zwangerschap en lactatie
Uit de preklinische onderzoeken is gebleken dat er sprake is van reproductietoxiciteit, waarbij misvormingen gezien werden in de foetale ontwikkeling bij ratten.[4] Ervaring bij gebruik van zwangere vrouwen is beperkt. Vanwege de gegevens uit dieronderzoek wordt afgeraden cariprazine bij zwangerschap te gebruiken. En moet de aanvullende anticonceptie ten minste tien weken na staken gebruikt worden.
Borstvoeding kan beter gestaakt worden, omdat schadelijkheid voor de zuigeling niet uitgesloten kan worden.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Cariprazine wordt onder de naam Reagila® op de markt gebracht door Gedeon Richter PLC, Hongarije.[4]
De aanbevolen startdosering is 1,5 mg eenmaal daags, welke opgehoogd kan worden in stappen van 1,5 mg naar 6 mg. Er wordt geadviseerd langzaam op te bouwen, in verband met de mogelijke bijwerkingen. Deze bijwerkingen openbaren zich pas na verloop van tijd en kunnen ook enige dagen aanhouden na staken of dosiswijziging. Als van een ander antipsychoticum over gegaan wordt naar cariprazine, wordt aangeraden het oude middel uit te sluipen, terwijl de behandeling van cariprazine wordt gestart. Bij overstappen van cariprazine naar een ander middel is het advies om cariprazine te staken en met de laagste dosering van het nieuwe middel te beginnen – door de lange halfwaardetijd is afbouwen niet nodig.
Op dit moment is nog niet bekend wanneer cariprazine beschikbaar komt en wat de prijs zal zijn. Het middel is nog niet aangemeld voor de G-standaard.

Conclusie en plaatsbepaling
Cariprazine is een nieuw antipsychoticum wat geschaard wordt onder de atypische of tweede generatie antipsychotica. De groep atypische antipsychotica kent een grote diversiteit. De keuze voor een antipsychoticum wordt daarom gemaakt op basis van individuele patiëntkenmerken en -voorkeuren. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat cariprazine effectiever is dan placebo in het verminderen van psychotische kenmerken. Daarnaast bleek het in een vergelijkend onderzoek met risperidon, beter in het bestrijden van negatieve symptomen, maar geen grotere verbetering in de totale PANSS-score te geven. Een voordeel van cariprazine kan de lange halfwaardetijd zijn. Hierdoor zijn er geen grote schommelingen in de plasmaspiegel, mocht er af en toe een tablet overgeslagen worden. Dit kan ook een nadeel zijn, als bijwerkingen optreden.
Cariprazine lijkt, in vergelijking met andere atypische antipsychotica, relatief weinig gewichtstoename en QT-verlenging te geven. Daarentegen treden vaak bewegingsstoornissen op, in het bijzonder acathisie. Gezien de ruime keuzemogelijkheden die er al zijn, zal het zich in de praktijk eerst moeten bewijzen.

Literatuur
1. http://www.ggzrichtlijnen.nl/uploaded/docs/Multidisciplinaire%20richtlijn%20Schizofrenie%202012.pdf (geraadpleegd op 23-11-17).
2. Stahl’s essential psychopharmacology; third edition; Stahl 2008.
3. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013 Sep 14;382(9896):951-962. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3. Epub 2013 Jun 27. 
4. SPC Cariprazine via http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002770/WC500234924.pdf 
5. Durgam S, Starace A, Li D, Migliore, Ruth RA, Németh G, Laszlovszky I. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: A phase II, randomizedclinical trial. Schizophr Res 152(2014)450-457.
6. Durgam S, Cutler AJ, Lu K, Migliore R, Ruth A, Laszlovszky I, Németh G, Meltzer HY. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: a fixed-dose, phase 3, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. J Clin Psychiat 2015 Dec;76(12):e1574-1582.
7. Kane JM, Zukin S, Wang Y, Lu K, Ruth A, Nagy K, Laszlovszky I, Durgam S. Efficacy and Safety of Cariprazine in Acute Exacerbation of Schizophrenia Results From an International, Phase III Clinical Trial. J Clin Psychopharmacol 2015;35:367-373.
8. Aripiprazol via Farmacotherapeutisch Kompas; https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/a/aripiprazol#dosering (geraadpleegd 25-11-2017).
9. Németh G, Laszlovszky I, Czobor P et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2017;389:1103-1113. 
10. Earley W, Durgam S, Lu K, Laszlovszky I, Debelle M, Kane JM. Safety and tolerability of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a pooled analysis of four phase II/III randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacol 2017 Nov;32(6):319-328.