Samenvatting
Neratinib (Nerlynx®) is een orale irreversibele tyrosinekinaseremmer van HER1, -2 en -4 met klinische activiteit in de behandeling van HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker, een zeer agressieve vorm. Indien er kankercellen achterblijven na een operatie kan resistentie optreden tegen eerder gebruikte middelen met HER2 als doelwit. Neratinib is ontwikkeld om deze resistentie te ‘overrulen’ door het HER2-signaaltransductiemechanisme op een andere manier te beïnvloeden dan trastuzumab en andere HER2-blokkers. Ernstige diarree en hepatotoxiciteit zijn de meest voorkomende bijwerkingen en waren de belangrijkste redenen voor dosisverlaging of om te stoppen met de behandeling. Er is (nog) geen bewijs geleverd van een overtuigende positieve invloed op het harde eindpunt: invasieve-ziektevrije overleving. Daarbij zijn de kosten erg hoog. Neratinib biedt weinig meerwaarde, al kan het een reserveoptie zijn bij terugkerende ziekte bij zeer hoog-risicopatiënten met lokaal gemetastaseerde HER2-positieve, hormoonreceptor-positieve borstkanker met veel positieve lymfeknopen na neo-adjuvante behandeling met chemo-immunotherapie, inclusief trastuzumab.
M.J. Nagtegaal en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Neratinib (Nerlynx®) is an oral irreversible tyrosine kinase inhibitor of HER1, HER2, and HER4 with clinical activity in the treatment of HER-2 positive metastatic breast cancer, a highly aggressive form. If cancer cells remain after surgery, resistance can develop to previously used drugs targeting HER2. Neratinib was developed to ‘overrule’ this resistance by influencing the HER2 signal transduction mechanism in a different way from that of trastuzumab and other HER2 inhibitors. Severe diarrhoea and liver damage are the most common side effects and are the main reasons to lower the dose or to stop the drug. As yet there is no convincing evidence of a positive effect on the hard endpoint, invasive disease-free survival. In addition, it is expensive. Neratinib offers few additional benefits but could be an option for very-high-risk patients with recurrent disease and locally metastatic HER-2 positive, hormone-receptor positive breast cancer with many positive lymph nodes after neoadjuvant treatment with chemo-immunotherapy including trastuzumab.
Pharma Selecta 2018 (september) Pharm Sel 2018;34:69-72.
Inleiding
Bij 15-20% van alle gevallen van borstkanker is er sprake van overexpressie van de Human Epidermal Growth Factor Receptor (HER)2. De HER2-receptor behoort tot de familie van de Epithelial Growth Factor Receptor (EGFR). De epitheliale of epidermale groeifactor speelt een rol bij de groei, ontwikkeling en overleving van cellen, maar meer uitgesproken bij kankercellen. Er zijn vier groeifactorreceptoren: EGFR/HER1, -2, -3 en -4. Ze bevinden zich op het oppervlak van de kankercel. Stimulatie van deze receptoren zet mechanismen in gang die de groei, de proliferatie en het overleven van de tumorcellen bevorderen. Als deze receptoren worden geblokkeerd, bijvoorbeeld met een HER2-blokker, wordt de tumorgroei geremd.
Patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker komen in aanmerking voor systemische behandeling met de anti-HER2-middelen. Momenteel zijn trastuzumab, pertuzumab, trastuzumab-emtansine (T-DM1) en lapatinib beschikbaar.[1] Neratinib verschilt van monoklonale antilichamen, zoals trastuzumab (Herceptin®), in onder andere de molecuulgrootte: neratinib is een relatief klein molecuul. Neratinib verschilt ook van andere tyrosinekinaseremmers, zoals lapatinib (Tykerb®) welke sinds 2007 internationaal in de handel is, omdat het niet alleen aan HER1 en -2 bindt, maar ook aan HER4, en bovendien een irreversibele verbinding aangaat met de HER-receptoren.[2-5]
Neratinib werd in eerste instantie negatief beoordeeld, en daarom niet toegelaten tot de Europese markt voor breed gebruik bij HER2-positieve borstkanker. De EMA oordeelde dat het geringe (statistisch significante) voordeel van neratinib niet opweegt tegen de ernstige en lastige bijwerkingen en dat het onzeker was of dit voordeel ook echt in de klinische praktijk gezien zou worden. Leverancier Puma heeft hierop een herbeoordeling aangevraagd, waarna het middel alsnog werd goedgekeurd en is geregistreerd onder de merknaam Nerlynx®. De indicatie luidt: Een verlengde adjuvante behandeling van volwassen patiënten met positieve hormoonreceptor borstkanker in een vroeg stadium met HER2-overexpressie en die minder dan een jaar geleden adjuvante behandeling hebben ondergaan met trastuzumab.[6]
Farmacologie
Dynamiek
Neratinib is een tyrosinekinaseremmer die irreversibel bindt aan de EGFR, HER1, -2 en -4. Bij tumoren met overexpressie van deze receptoren, leidt binding van neratinib aan het tyrosinekinasedomein op deze receptoren tot remming van signaaltransductie, waardoor de celcyclus stopt en apoptose plaatsvindt van kankercellen. Ook de metabolieten van neratinib, M3, M6, M7 en M11 verminderen de activiteit van EGFR, HER2 en HER4.[2,3,5]
Kinetiek
Neratinib heeft een niet-lineair farmacokinetiek model, wat inhoudt dat de AUC niet proportioneel stijgt met een verhoging van de dosis (in de dosisrange 40-400 mg). Therapeutic drug monitoring is (nog) niet mogelijk en wordt niet aanbevolen. De Tmax van de actieve metabolieten M3, M6 en M7 wordt 2 tot 8 uur na orale toediening bereikt. Een vetrijke maaltijd verhoogt de Cmax en AUC respectievelijk 1,7- en 2,2-voudig. Een standaardontbijt verhoogt de Cmax en AUC respectievelijk 1,2- en 1,1-voudig.[3] Het advies van de fabrikant is om neratinib met voedsel in te nemen, steeds op hetzelfde tijdstip.
Neratinib wordt primair gemetaboliseerd in de lever door CYP3A4 en in mindere mate door flavin-containing mono-oxygenase (FMO) in lever, dunne darm en nieren. Na orale toediening bevindt het grootste deel zich in het plasma, gebonden aan eiwit (T0,5 14,6 uur; Tmax 2 tot 8 uur). In vitro is de eiwitbinding >99%, waarbij neratinib voornamelijk aan humaan serumalbumine en alfa-1 glycoproteïne wordt gebonden. Na het bereiken van een steady-state concentratie met dagelijkse orale toediening van 240 mg, is de AUC van de actieve metabolieten M3, M6, M7 en M11 respectievelijk 15, 33, 22 en 4%. Het schijnbare verdelingsvolume bij steady-state is 6433 liter.
Leeftijd, geslacht, ras en nierfunctie hebben geen significante invloed op de farmacokinetiek.[3]
Klinische studies
Neratinib is tijdens de registratie onderzocht in de ExteNET-studie, een fase 3-studie. Deze werd gesponsord door Wyeth, Pfizer en Puma Biotechnology. Chan et al. hebben in deze multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde studie patiënten onderzocht met een vroeg stadium (1-3) HER2-positief mammacarcinoom, binnen één jaar na het voltooien van neo-adjuvante en adjuvante trastuzumabbehandeling. De patiënten werden gerandomiseerd naar twaalf maanden oraal neratinib 240 mg per dag (n=1420) of placebo (n=1420). De randomisatie werd gestratificeerd naar hormoongevoeligheid (positief/negatief), lymfeklierstatus (positief/negatief) en trastuzumab adjuvant regime (sequentieel of gelijktijdig met chemotherapie).[3,5]
Tijdens de studie zijn er twee belangrijke amendementen geweest: het inclusiecriterium ‘positieve lymfeklierstatus’ werd toegevoegd, omdat patiënten met een negatieve lymfeklierstatus eigenlijk al een zeer goede prognose hebben. Dit amendement werd pas gedaan nadat 671 patiënten met een negatieve lymfeklierstatus waren geïncludeerd (24% in de uiteindelijke intention-to-treat analyse). Ook is het interval tussen de laatste toediening van trastuzumab en toelating tot de studie verkort van twee naar één jaar, zodat ook patiënten meegenomen werden die wellicht in het tweede jaar een terugkerende ziekte zouden kunnen krijgen.[5]
De mediane follow-up was 24 maanden in beide armen. Het primaire eindpunt was invasieve ziektevrije overleving (IDFS)-gebeurtenissen twee jaar na randomisatie. Een IDFS-gebeurtenis werd gescoord bij invasieve ipsilaterale tumorterugkeer, invasieve contralaterale borstkanker, lokale of regionale ziekte- en/of tumorterugkeer, metastasen en overlijden. Analyse vond plaats op intention-to-treat basis. Na twee jaar hadden er 70 gebeurtenissen plaatsgevonden in de neratinibgroep versus 109 in de placebogroep (hazard ratio [HR] 0,67; 95%BI 0,50-0,91; p=0,0091). Het percentage ziektevrije overleving na twee jaar was met neratinib 93,3 (95%BI 92,4-95,2) versus 91,6 (95%BI 90,0-93,0) met placebo, gecorrigeerd voor uitval.[3,5] Opvallend was dat subgroepanalyse liet zien dat het voordeel van neratinib groter was bij patiënten met een hormoonreceptor-positieve ziekte (HR 0,49) dan bij een hormoonreceptor-negatieve ziekte (HR 0,93).[3]
De onderzoekers concluderen dat twaalf maanden neratinib, vergeleken met placebo, de invasieve-ziektevrije overleving in de onderzochte populatie significant verbetert. De onderzoekers geven wel aan dat langere follow-up is vereist om te bepalen of de verbetering in de uitkomsten van mammacarcinoom behouden blijft.[3,5]
Twee jaar na randomisatie is patiënten gevraagd om mee te doen aan een additionele follow-up van drie jaar. De vijfjaars-analyse vond plaats op basis van intention-to-treat. Ook bij deze studie was het primaire eindpunt de invasieve ziektevrije overleving. Na correctie voor overleden patiënten deed 76% van alle geïncludeerde patiënten mee aan de additionele follow-up (neratinib n=1028; placebo n=1089). Na een mediane follow-up van 5,2 jaar hadden er in de neratinibgroep significant minder gebeurtenissen plaatsgevonden in vergelijking met placebo (116 versus 163; HR 0,73; 95%BI 0,57-0,92; p=0,0083). De IDFS na vijf jaar was 90,2% (95%BI 88,3-91,8) voor neratinib versus 87,7% (95%BI 85,7-89,4) voor placebo.[7]
Bijwerkingen
De meest gerapporteerde graad 3-4 bijwerking was ernstige diarree (40% graad 3, <1% graad 4 met neratinib versus 2% met placebo) met bijkomende verschijnselen, zoals dehydratatie, hypotensie en nierfalen. Bij het merendeel van de patiënten (93%) trad de diarree op in de eerste maand van de behandeling. Bij 17% leidde de ernstige diarree tot staken van de medicatie. Profylaxe met loperamide vermindert de incidentie en de ernst van de diarree. Patiënten dienen dan de profylaxe te starten, gelijktijdig met de eerste twee cycli (56 dagen) van de behandeling. Bij zeer ernstige diarree dient de dosering verlaagd te worden.[3,5]
Ook kwamen braken (3% versus <1%) en misselijkheid (2% versus <1%) vaak voor. QT-prolongatie werd gezien bij 3% van de patiënten met neratinib versus 7% met placebo, en graad 2 of hoger LVEF-afname in 1% in beide groepen. Ernstige bijwerkingen werden gezien in 7% versus 6%. Vier patiënten in de neratinib- en drie patiënten in de placebogroep overleden na staken van de studiemedicatie, maar dit was volgens de onderzoekers niet gerelateerd aan ziekteprogressie of de studiemedicatie.[3,5]
Neratinib wordt in verband gebracht met hepatotoxiciteit, gekenmerkt door verhoogde leverenzymwaarden. Uit de ExteNET-studie kwam naar voren dat 9,7% van de gebruikers een ALAT-verhoging liet zien van ≥2x bovenlimiet, 5,1% een ASAT-verhoging van ≥2x bovenlimiet en 1,7% een ASAT- of ALAT-verhoging van >5x bovenlimiet (≥ graad 3). Hepatotoxiciteit of verhoging van levertransaminasen leidde bij 1,7% van de gebruikers tot het staken van de behandeling. De leverfunctie dient gedurende de eerste drie maanden elke maand gecontroleerd te worden, daarna elke drie maanden of als klinisch geïndiceerd.[3,5]
Interacties
Gelijktijdig gebruik van neratinib met een protonpompremmer leidt tot een verlaging van de Cmax met 71% en de AUC met 65% vanwege een verminderde oplosbaarheid bij hogere pH. Gelijktijdig gebruik met andere pH-verhogende middelen zijn niet onderzocht, maar het is aannemelijk dat deze ook de AUC van neratinib laten dalen. PPI's en H2-antagonisten dienen dus vermeden te worden bij het gebruik van neratinib. Antacida kunnen wel gebruikt worden, maar neratinib dient dan wel drie uur ná antacidagebruik ingenomen te worden.[3]
Sterke en matig sterke CYP3A4-remmers dienen vermeden te worden tijdens het gebruik van neratinib. Het gelijktijdig gebruik van neratinib met de sterke CYP3A4-remmer ketoconazol verhoogde de Cmax met 321% en de AUC met 481%. Verhoogde neratinibconcentraties kunnen leiden tot een groter risico op toxiciteit.[3]
Sterke en matig sterke CYP3A4-inductoren dienen vermeden te worden. Het gelijktijdig gebruik van neratinib met de sterke CYP3A4-inductor rifampicine verlaagde de Cmax met 76% en de AUC met 87%. Verlaagde neratinibconcentraties kunnen leiden tot een verminderde activiteit van neratinib.[3]
Daarnaast is neratinib een P-gp-substraat, wat bij gelijktijdig gebruik met digoxine kan leiden tot verhoogde digoxineconcentraties met een verhoogd risico op cardiotoxiciteit.[3]
Contra-indicaties
Er zijn geen contra-indicaties bekend.[3]
Zwangerschap en lactatie
Afgaande op resultaten uit dierstudies en op basis van het werkingsmechanisme, is neratinib schadelijk voor de foetus wanneer dit middel ingenomen wordt tijdens de zwangerschap. Vrouwen dienen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling tot ten minste één maand na de laatste dosering; mannen dienen daarmee door te gaan tot drie maanden na de laatste dosering.[3]
Er zijn geen data bekend over de aanwezigheid van neratinib of de metabolieten in de moedermelk en het effect op de zuigeling of melkproductie. Gezien het risico op ernstige bijwerkingen dienen vrouwen tijdens het gebruik van neratinib tot één maand na de laatste dosering de borstvoeding te staken.[3]
Dosering en gebruiksinstructies
De startdosering van neratinib is 240 mg. Neratinib dient dagelijks oraal te worden ingenomen op een vast tijdstip met voedsel gedurende één jaar. Ondanks dat de AUC substantieel hoger is bij inname met een vetrijke maaltijd, wordt deze aanbeveling niet gedaan door de fabrikant. De tabletten dienen in zijn geheel ingenomen te worden (niet kauwen, malen of splitsen). Als de patiënt een dosering gemist heeft, dient deze niet alsnog ingenomen te worden maar moet het schema de volgende dag weer opgepakt worden. Neratinib wordt gedoseerd op geleide van verdraagzaamheid en veiligheid. Bij ernstige bijwerkingen of toxiciteit dient er dosisreductie plaats te vinden naar respectievelijk 200, 160 en 120 mg.[3] Daarnaast dient profylaxe met loperamide gegeven te worden om de kans op ernstige diarree te verminderen. De SmPC-tekst geeft het volgende aan:
– week 1-2: 3dd 4 mg;
– week 3-8: 2dd 4 mg;
– week 9-52: 4 mg zo nodig.[3]
Handelspreparaat en prijs
Neratinib is ontdekt en initieel ontwikkeld door Wyeth; Pfizer heeft het verder ontwikkeld tot fase 3, waarna het in 2011 is verkocht aan Puma Biotechnology. De FDA heeft neratinib in juli 2017 goedgekeurd, waarna Puma het middel onder de merknaam Nerlynx® op de markt heeft gebracht. Eén filmomhulde tablet bevat 40 mg. De kostprijs in de Verenigde Staten is 10.400 dollar voor dertig dagen in een volle dosering (240 mg). Op dit moment is er nog geen Europese handelsvergunning, waardoor er nog geen EPAR beschikbaar is. Daarom is nog niet bekend wat dit middel in Nederland gaat kosten. Ook is er nog geen vergoedingsstatus.
Conclusie en plaatsbepaling
Neratinib kan een laatste strohalm zijn voor zeer hoog-risicopatiënten met lokaal gemetastaseerde HER2-positieve, hormoonreceptor-positieve borstkanker met veel positieve lymfeknopen na terugkerende ziekte en na neo-adjuvante behandeling met chemo-immunotherapie, inclusief trastuzumab. Het ziektevrije overlevingspercentage van neratinib versus placebo is, hoewel statistisch significant, beperkt. De overleving is wel statistisch duidelijk hoger voor neratinibgebruikers met een HER2-positieve en hormoonreceptor-positieve ziekte. De vraag is dus of het ziektevrije overlevingspercentage in de gehele populatie statistisch significant blijft ten gunste van neratinib. Daarbij zijn de kosten erg hoog: 125.000 US-dollar per jaar, zonder apotheek- en ziekenhuiskosten. Bij het overgrote deel van de patiënten treedt zeer ernstige diarree op. Het middel biedt dus weinig meerwaarde, tenzij in de juiste populatie toegepast.
Literatuur
1. Oncoline. Geraadpleegd 01-08-2018 via: https://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&id=41260&richtlijn_id=1069
2. Romond EH. ASCO. ExteNET Trial of Neratinib: One Size Does Not Fit All in HER2-Positive Breast Cancer.
http://www.ascopost.com/issues/may-25-2016/extenet-trial-of-neratinib-one-size-does-not-fit-all-in-her2-positive-breast-cancer/
3. SmPC-tekst neratinib (FDA). Geraadpleegd 01-08-2018.
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208051s000lbl.pdf
4. KNMP Kennisbank. Lapatinib. Geraadpleegd 01-08-2018.
5. Chan A, Delagoe S, Holmes FA et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET). Lancet Oncol 2016:17;367-377.
6. European Medicines Agency. Approved Drugs. Geraadpleegd 06-09-2018 via: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004030/smops/Positive/human_smop_001264.jsp&mid=WC0b01ac058001d127
7. Jimenez MM, Holmes FA, Ejlertsen B et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in early-stage HER2+ breast cancer: 5-year analysis of the phase III ExteNET trial. 2017 ESMO Congress. Abstract 149O. Presented September 8, 2017.