Samenvatting
Benralizumab (Fasenra®) is geregistreerd als aanvullende onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met ernstig eosinofiel astma, die onvoldoende onder controle is ondanks hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden (ICS) en langwerkend bèta-2-symphaticomimeticum (LABA). Benralizumab is effectief gebleken in het verlagen van het aantal exacerbaties bij deze patiënten. Voor patiënten die een hoge dosering ICS, LABA en een onderhoudsdosering oraal corticosteroïd (OCS) gebruiken, is aangetoond dat benralizumab na 28 weken behandelen een OCS sparend effect heeft. Er zijn geen vergelijkende studies met andere anti-IgE- en/of anti-IL-6-middelen uitgevoerd; de kosten zijn vergelijkbaar. Er is meer onderzoek nodig naar de langetermijneffecten van benralizumab en naar welke patiënten het meeste baat hebben bij de behandeling.

M.M.M. Geleedst-de Vooght, R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Benralizumab (Fasenra®) is approved as additional maintenance therapy for adults with severe eosinophilic asthma that is not adequately controlled with high-dose inhaled 
corticosteroids (ICS) and long-acting beta-2 agonists (LABA). Benralizumab has proven effective in reducing the number of exacerbations in these patients. In patients on high-dose ICS, LABA, and a maintenance dose of oral corticosteroid (OCS), benralizumab has been shown to have an OCS-sparing effect after 28 weeks. There have been no studies comparing it with other anti IgE and/or anti-interleukin 6 agents; the costs are comparable. More needs to be learned about the long-term effects of benralizumab and which patients would benefit the most from treatment.

Pharma Selecta 2018 (oktober) Pharm Sel 2018;34:76-79.

Inleiding
Wereldwijd hebben ongeveer driehonderd miljoen mensen klachten van astma. De prevalentie neemt toe, voornamelijk in westerse landen. Astma komt zowel voor bij kinderen als volwassenen.[1] De voornaamste symptomen zijn kortademigheid door vernauwing van de luchtwegen en een piepende ademhaling, al dan niet gepaard gaande met hoesten. De luchtwegobstructie is reversibel. Tussen de aanvallen door kan de longfunctie weer normaal zijn. 
Behandeling vindt plaats volgens de richtlijn Global Initiative for Asthma (GINA).[1] De eerste stap bestaat uit een aanvalsbehandeling met een kortwerkend bèta-2-symphaticomimeticum (SABA), waaraan in de tweede fase een onderhoudsbehandeling met een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS) wordt toegevoegd. In de derde fase volgt additie van een langwerkend bèta-2-symphaticomimeticum (LABA). In stap vier wordt de dosering ICS/LABA verhoogd. Op ongeveer 5 tot 10 procent van de astmapatiënten is dit van toepassing. Bij patiënten die onvoldoende reageren op voorgaande behandelingen, kan ten slotte anti-immunoglobuline (Ig) E, anti-interleukine (IL)-5, of bij sommige patiënten een lage onderhoudsdosering orale corticosteroïd (OCS) toegevoegd worden. Deze laatste stap wordt in de regel begeleid door specialisten die ervaring hebben met diagnose en behandeling van ernstig astma.[1] Anti-IgE kan worden toegepast bij een allergische vorm van astma. Het momenteel enige beschikbare gehumaniseerd, monoklonaal antilichaam dat aangrijpt op IgE is omalizumab. IL-5-antilichamen worden toegepast bij een niet-allergische vorm, oftewel eosinofiel astma. In 2015 is het eerste monoklonale IL-5-antilichaam mepolizumab op de markt gekomen. (Dit middel is in Pharma Selecta besproken.) In 2016 volgde reslizumab. Zowel mepolizumab als reslizumab binden aan de IL-5-receptoren en voorkomen zo de binding van IL-5 aan het IL-5-receptorcomplex. Hierdoor is IL-5 niet meer in staat de aanmaak en overleving van eosinofielen te stimuleren en daalt de hoeveelheid hiervan in het bloed. Sinds kort is benralizumab aan de groep van IL-5-antilichamen toegevoegd. Het middel heeft een ander aangrijpingspunt, namelijk directe binding aan eosinofielen.[2] Benralizumab is onder de naam Fasenra® geregistreerd als aanvullende onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met ernstig eosinofiel astma die onvoldoende onder controle is, ondanks hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden en langwerkende bèta-agonisten.[3]

Farmacologie 
Dynamiek
Benralizumab is een monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan de menselijke interleukine-5-receptor (IL-5R-alfa). Deze receptor bevindt zich op het oppervlak van eosinofielen en basofielen. Dit leidt tot apoptose van eosinofielen en basofielen, waardoor de eosinofiele ontsteking vermindert. Binnen 24 uur na de eerste subcutane dosis worden nagenoeg geen eosinofielen in het bloed aangetoond. Dit houdt gedurende de gehele periode van behandeling aan. Ook vermindert de hoeveelheid basofielen.[3]

Kinetiek
Na subcutane toediening bedraagt de absorptiehalfwaardetijd 3,5 dag. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 59%. Het centrale verdelingsvolume voor een volwassene van 70 kg is ongeveer 3,1 l, en het perifere verdelingsvolume ongeveer 2,5 l. Benralizumab wordt afgebroken door proteolytische enzymen die wijdverspreid in het lichaam voorkomen. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 15,5 dag.[3]

Klinisch onderzoek
De werkzaamheid van benralizumab is in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde multicentrum klinische studies onderzocht.[2,4,5] Deze duurden 25 tot 56 weken. De leeftijd van de deelnemers varieerde van 12 tot 75 jaar met een lichaamsgewicht van minimaal 40 kg. De onderzoeken werden gesponsord door Astra Zeneca.
De dosering benralizumab was 30 mg eenmaal per 4 weken voor de eerste drie doses, gevolgd door 30 mg elke 4 of 8 weken. Benralizumab werd toegevoegd aan de reeds in gebruik zijnde ICS en LABA. Een SABA mocht als aanvalsmedicatie worden gebruikt.

Aan de eerste twee studies, SIROCCO[4] en CALIMA[5], namen patiënten deel met ernstig, ongecontroleerd astma met twee of meer exacerbaties in het voorafgaande jaar. Deelnemers scoorden minimaal 1,5 punt op de astmasymptoomschaal ACQ-6. Deze lijst bestaat uit zes vragen die gaan over de klachten van de afgelopen week. Dit levert een totaalscore op tussen 0 en 6 (hoe lager de score, des te minder de klachten). Andere inclusiecriteria waren: verminderde longfunctie (FEV1, gemiddeld geforceerd expiratoir volume in 1 seconde: <80% van de voorspelde waarde), ondanks regelmatige behandeling met hooggedoseerde ICS (SIROCCO) of met matig of hooggedoseerd ICS (CALIMA) en een LABA. Primair eindpunt was de jaarlijkse frequentie van klinisch significante astmaexacerbaties bij patiënten met minimaal 300 cellen/microliter eosinofielen in het bloed bij aanvang van de studie. Een klinisch significante astmaexacerbatie werd gedefinieerd als een verslechtering van de astma, waarvoor behandeling met een oraal corticosteroïd gedurende minimaal drie dagen nodig was en/of een bezoek aan de spoedeisende hulp, waarbij het gebruik van een oraal corticosteroïd nodig was en/of een ziekenhuisopname langer dan 24 uur. Deelnemers werden gerandomiseerd naar drie groepen: benralizumab 30 mg per 4 weken, benralizumab 30 mg per 8 weken en placebo.
Aan de SIROCCO-studie namen 2681 patiënten deel, waarvan er 1205 voldeden aan de inclusiecriteria en werden gerandomiseerd. Daarvan hadden 809 patiënten minimaal 300 cellen/microliter eosinofielen in het bloed; zij werden geïncludeerd voor de analyse van het primaire eindpunt. Vergeleken met placebo verminderde benralizumab klinisch significant de jaarlijkse frequentie van astmaexacerbaties, zowel bij 4-wekelijkse toediening (relatief risico, RR 0,55; 95% BI 0,42-0,71; p<0,0001) als bij 8-wekelijkse toediening (RR 0,49; 95% BI 0,37-0,64; p<0,0001). Een verbetering ten opzichte van placebo werd voor beide schema’s waargenomen vanaf 4 weken na start van de behandeling.[4]
Aan de CALIMA-studie namen 2505 patiënten deel, waarvan er 1306 werden gerandomiseerd en 728 werden geïncludeerd voor de analyse van het primaire eindpunt. Het gemiddeld aantal exacerbaties in het voorafgaande jaar was bij aanvang van de studie 2,7. Benralizumab verminderde het aantal exacerbaties significant ten opzichte van placebo, zowel bij 4-wekelijkse toediening (RR 0,64; 95% BI 0,49-0,85; p=0,0018) als bij 8-wekelijkse toediening (RR 0,72; 95% BI 0,54-0,95; p=0,0188).[5]
In beide studies werd waargenomen dat bij patiënten met minder dan 300 cellen/microliter eosinofielen in het bloed het effect op vermindering van het aantal exacerbaties beduidend minder was, maar de studies waren niet opgezet om verschil in de groep met minder eosinofielen te detecteren. Op basis van secundaire eindpunten zijn er in de studies aanwijzingen dat de FEV1 voor beide toedienfrequenties significant verbeterde ten opzichte van placebo en dat de symptomen van astma significant verbeterde bij het 8-wekelijks schema, maar niet bij het 4-wekelijks schema. De studies waren eveneens niet opgezet om een verschil in effect tussen het 4-wekelijks en 8-wekelijks schema op te sporen.[4,5]

De derde klinische studie, genaamd ZONDA, bestudeerde het glucocorticosteroïd sparend effect van benralizumab elke 4 of 8 weken vergeleken met placebo bij volwassenen met ernstig astma.[2] Aan deze studie namen 369 patiënten deel, waarvan 220 voldeden aan de inclusiecriteria en werden gerandomiseerd. Het merendeel hiervan was vrouw (61%) met een gemiddelde leeftijd van 51 jaar. Geïncludeerd werden patiënten die naast een hooggedoseerd ICS, LABA en aanvalsmedicatie, ook een onderhoudsdosering OCS gebruikten van 8 tot 40 mg per dag. Het aantal eosinofielen was minimaal 150 cellen/microliter en minstens één exacerbatie in het afgelopen jaar. De studie omvatte een aanloopperiode van 8 weken, waarin de OCS werd getitreerd naar de minimale werkzame dosis zonder verlies van astmacontrole. Na randomisatie volgde de inductiefase, waarin benralizumab toegevoegd werd aan de behandeling. Gedurende 4 weken werd de minimale werkzame dosis OCS gehandhaafd. Vervolgens werd in de dosisreductiefase het OCS iedere 4 weken verlaagd tot 24 weken na randomisatie en daarna 4 weken gehandhaafd. Het primaire eindpunt was het percentage vermindering van de laagste dosis OCS ten opzichte van baseline (week 0) tot week 28, terwijl astmacontrole gehandhaafd werd. Beide schema’s benralizumab reduceerde significant de mediane dosering OCS van 10 mg in week 0 naar 5 mg in week 28. Het percentage OCS daalde met 75% vergeleken met 25% in de placebogroep (p<0,001). Overigens werd bij ongeveer 20% van de benralizumabgebruikers geen afname van de dosering OCS waargenomen.

Er zijn een tweetal subanalyses van de CALIMA- en SIROCCO-studies uitgevoerd.[6,7] Deze geven extra informatie over de beste responders en de effectiviteit bij allergische en niet-allergische patiënten. De resultaten van deze analyses worden hier niet besproken, aangezien beide studies niet primair opgezet waren om deze eindpunten te onderzoeken.

Tenslotte is onderzocht of benralizumab thuis kan worden toegediend.[8] Aan deze studie namen 116 patiënten met ernstig ongecontroleerd astma deel. Nadat de eerste drie doses werden toegediend in studieverband, werden twee doses thuis toegediend door de patiënt of diens mantelzorger. Eén van de 573 injectiespuiten functioneerde niet goed, twee werden verkeerd gebruikt en één spuit is niet geretourneerd naar de onderzoekers. Deze studie toont aan dat patiënten en/of mantelzorgers geleerd kan worden om benralizumab in de thuissituatie toe te dienen.

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling zijn hoofdpijn (8%) en faryngitis (3%). Overgevoeligheidsreacties (urticaria, papuleuze urticaria en rash) en verhoging dan wel koorts traden vaak op (≥1/100 tot ≤1/10). Overgevoeligheidsreacties treden op binnen enkele uren tot, in sommige gevallen, enkele dagen na de toediening. Reacties op de injectieplaats (pijn, roodheid, jeuk, papels) traden op bij 2,2% van de gebruikers.[3]

Interacties
Er is geen formeel onderzoek naar interacties uitgevoerd, aangezien deze niet worden verwacht.[3]

Contra-indicaties
Bij overgevoeligheid voor benralizumab of een van de hulpstoffen moet benralizumab niet worden toegediend. Patiënten met worminfecties werden uitgesloten van deelname aan de klinische onderzoeken, omdat eosinofielen een rol kunnen spelen bij de immunologische respons op sommige worminfecties. Hierdoor is het niet bekend of benralizumab de respons van patiënten op worminfecties beïnvloedt.

Immunogeniteit
Ongeveer 13% van de patiënten die deelnamen aan de drie studies ontwikkelde antilichamen tegen benralizumab. De antilichamen werden in verband gebracht met een verhoogde klaring van benralizumab en een toegenomen aantal eosinofielen in het bloed. Er waren geen aanwijzingen voor een verminderde werkzaamheid of veiligheid van benralizumab.[3]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen of beperkte gegevens beschikbaar over het effect van benralizumab op zwangerschap en lactatie. Uit resultaten van dieproeven is geen nadelig effect op de vruchtbaarheid gebleken. Het is niet bekend of benralizumab in de moedermelk wordt uitgescheiden. Gebruik tijdens zwangerschap of lactatie wordt bij voorkeur vermeden.[3]

Voorlichting aan de patiënt
De injectiespuiten dienen te worden bewaard in de koelkast. Vóór toediening benralizumab in de verpakking op kamertemperatuur laten komen. Dit duurt ongeveer 30 minuten. Benralizumab dient geïnjecteerd te worden in bovenarm, dij of buik. Het mag niet geïnjecteerd worden in gebieden waar de huid gevoelig, blauw, erythemateus of verhard is. Een vergeten dosis moet zo snel mogelijk worden toegediend en het schema hervat. Er mag geen dubbele dosis worden gegeven.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Benralizumab is door Astra Zenica op de markt gebracht onder de naam Fasenra®. 
Benralizumab is een add-on geneesmiddel, en dient intramuraal te worden toegediend. De aanbevolen dosering van benralizumab is vierwekelijks 30 mg subcutaan voor de eerste drie doses, daarna elke acht weken. Op basis van de ernst van de ziekte, het aantal exacerbaties en eosinofielen in het bloed dient de therapie jaarlijks te worden geëvalueerd en al dan niet voortgezet te worden.[3] Dosisaanpassing is niet nodig bij oudere patiënten en bij verminderde nier- en of leverfunctie. Voor prijzen, zie de tabel.

Conclusie en plaatsbepaling
Tot voor kort waren orale corticosteroïden de allerlaatste optie, wanneer patiënten met ernstig eosinofiel astma niet uitkwamen met hoge doses inhalatiecorticosteroïden (>1000 microgram fluticasonequivalent) en een langwerkende bèta-2-agonist. Nu worden in de GINA-richtlijn van 2018 eerst anti-IgE of anti-IL-5 geadviseerd, en komt prednison in een later stadium in beeld.[1] Deze middelen verlagen het aantal exacerbaties klinisch relevant en zijn daarmee een welkome aanvulling.
Benralizumab is effectief gebleken in het verlagen van het aantal exacerbaties bij volwassen patiënten met ernstig eosinofiel astma die onvoldoende onder controle is, ondanks hooggedoseerde ICS en LABA. Dit is aangetoond in de SIROCCO-, en later bevestigd in de CALIMA-studie. Voor patiënten met ernstig eosinofiel astma betekent dit een verbetering van de kwaliteit van leven, maar absoluut gezien is de daling van het aantal exacerbaties per patiënt ten opzichte van placebo niet heel groot. Alle genoemde studies zijn gesponsord door de fabrikant.
Ongeveer 5 tot 10% van de astmapatiënten heeft een ernstige vorm, waarbij een hoge dosering ICS en luchtwegverwijders worden gebruikt. Ongeveer 32 tot 45% van deze groep gebruikt een onderhoudsdosering oraal glucocorticosteroïd (OCS).[2] Voor deze relatief kleine patiëntengroep is aangetoond dat benralizumab na 28 weken behandelen een OCS sparend effect heeft. Op deze manier kunnen mogelijk bijwerkingen van OCS op de lange termijn, zoals osteoporose, diabetes, adipositas en glaucoom voorkomen worden. Overigens is ook een ICS sparend effect aangetoond voor mepolizumab.[2] Het is onduidelijk waardoor bij 20% van de benralizumabgebruikers dit effect niet werd waargenomen, terwijl er bij deze patiënten een vergelijkbare hoeveelheid eosinofielen in het bloed aanwezig was als bij de patiënten met de hoogste OCS-dosisdaling. Mogelijk is het aantal eosinofielen bij deze patiënten niet de belangrijkste parameter.
Theoretisch zou benralizumab effectiever kunnen zijn, vanwege het rechtstreekse aangrijpingspunt op de eosinofielreceptor met een grote afname van eosinofielen tot gevolg. Er zijn echter geen direct vergelijkende studies met anti-IgE- en/of anti-IL-6-middelen uitgevoerd. Tot er een verschil op verminderen van het aantal exacerbaties is aangetoond, lijkt het effect van deze groep geneesmiddelen onderling vergelijkbaar in de huidige studies.
De bijwerkingen van benralizumab zijn minimaal, hetgeen ook geldt voor de andere geneesmiddelen in deze groep. Er zijn langerlopende onderzoeken nodig om meer te weten te komen over de langetermijneffecten van benralizumab. Deze studies worden op dit moment uitgevoerd.
De toedienfrequentie van benralizumab is eenmaal per acht weken een injectie, vergeleken met eenmaal per vier weken een subcutane injectie met mepolizumab of reslizumab intraveneus infuus. De kosten van de behandeling met benralizumab en de andere IL-5-antilichamen zijn vergelijkbaar. Indien benralizumab – na instructie – door de patiënt of diens mantelzorger in de thuissituatie wordt toegediend, zullen de kosten gereduceerd worden.
Het is nog onduidelijk welke patiënten het meeste baat hebben bij behandeling met benralizumab. Bij veel patiënten gaat een toename van eosinofielen in luchtwegen en bloed gepaard met een toename van het aantal astmaexacerbaties.[4] Echter, niet alle patiënten met meer dan 300 cellen/microliter eosinofielen in het bloed reageerden op de behandeling met benralizumab. Blijkbaar spelen ook andere patiëntkarakteristieken en parameters een rol. Voor een effectieve en doelmatige behandeling is het belangrijk dat hier meer onderzoek naar gedaan wordt, zodat de juiste patiënten kunnen worden geselecteerd en om een definitieve plaats te kunnen bepalen van benralizumab bij de behandeling van dit type astma.

Literatuur
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention 2018. https://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention (Geraadpleegd september 2018).
2. Nair P, Wenzel S et al. Oral glucocorticoïd-sparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med 2017;376(25):2448-2458. 
3. SmPC Fasenra®. ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004433/WC500245331.pdf (Geraadpleegd september 2018).
4. Bleecker ER, FitzGerald JM et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016;388:2115-2127.
5. FitzGerald JM, Bleecker ER et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016;388:2128-2141.
6. FitzGerald JM, Bleecker ER et al. Predictors of enhanced response with benralizumab for patients with severe asthma: pooled analyses of the SIROCCO and CALIMA studies. Lancet Respir Med 2018;6:51-64.
7. Chipps BE, Newbold P et al. Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2018;504-511.
8. Ferguson GT, Mansur AH et al. Assessment of an accessorized pre-filled syringe for home-administered benralizumab in severe asthma. J Asthma Allergy 2018;11:63-72.