Samenvatting
Met de registratie van 30 mcg sublinguaal sufentanil (Dzuveo®) is er weer een nieuwe variant op de markt, binnen het al diverse assortiment van opiaten. Net als de 15 mcg formulering (Zalviso®) is deze 30 mcg er vooralsnog op gericht om matige tot ernstige (postoperatieve) pijn te behandelen. De tablet is verpakt in een wegwerpapplicator en mag maximaal ieder uur gegeven worden. Vanwege het risico op ernstige ademhalingsdepressie kan het toedienen alleen door een professioneel zorgverlener gebeuren in een medisch gecontroleerde omgeving. De effectiviteit van de sublinguale formulering is bewezen tijdens gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek. Echter, door het ontbreken van direct vergelijkende studies wordt een goede plaatsbepaling belemmerd. In de huidige richtlijnen voor (postoperatieve) pijnbestrijding gaat de voorkeur evenwel niet uit naar sublinguale toediening van opiaten. In dit licht voegt deze formulering weinig toe aan de huidige behandelopties van pijn bij ziekenhuispatiënten.

A. ter Horst-Banser en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Sublingual sufentanil (30 mcg; Dzuveo®) is a new addition to the already diverse assortment of opiates currently available. Like the 15 mcg formulation (Zalviso®), the 30 mcg formulation is primarily for the treatment of moderate to severe pain. The tablet is packaged in a disposable applicator and dosing is maximally once hourly. Because of the risk of severe respiratory depression, the drug should only be administered by a qualified health professional in a controlled environment. While the efficacy of the sublingual formulation was demonstrated in randomized, placebo-controlled studies, its position is difficult to determine because of the lack of head-to-head studies. Given that current guidelines on pain relief do not advocate sublingual opiates, sublingual sulfentanil offers little advantage to current treatments for pain available to hospitalized patients.

Pharma Selecta 2018 (november) Pharm Sel 2018;34:84-87.

Inleiding
Pijn wordt gedefinieerd als een ‘onplezierige, sensorische en emotionele ervaring die is geassocieerd met actuele of potentiële weefselschade of beschreven wordt in termen van zulke schade’. Voor de behandeling van pijn wordt standaard gebruikt gemaakt van indeling volgens de WHO-pijnladder. In eerste instantie wordt begonnen met paracetamol. Bij onvoldoende effect wordt daar een NSAID aan toegevoegd. Mocht dat ook niet toereikend zijn, dan wordt in plaats daarvan een opiaat gestart.[1] De Nederlandse richtlijn Postoperatieve pijn maakt in dezelfde volgorde een keuze op basis van pijnintensiteit. Bij matige tot ernstige postoperatieve pijn zijn volgens de richtlijn intraveneus toegediende opioïden een logische keuze.[2]
Inmiddels zijn er al diverse opiaten op de markt, zoals morfine, oxycodon en fentanyl. Deze zijn in allerlei toedieningsvormen beschikbaar. Naast intraveneus, kan men opiaten ook rectaal toedienen in zetpilvorm, als spray intranasaal of transdermaal met een pleister. Een snel effect wordt verwacht door absorptie via het mondslijmvlies, en dus zijn er ook sublinguale en oromucosale formuleringen op de markt gebracht. Eerder schreef Pharma Selecta al over de verschillen tussen de formuleringen en hun effect.[3]
Sufentanil is in Nederland beschikbaar voor intraveneuze en sublinguale toediening. De eerste registratie van sufentanil sublinguaal was in 2015. Dit was in de vorm van een 15 mcg tablet (Zalviso®) speciaal voor gebruik met een apparaat in de ziekenhuisomgeving.[4] Met een 30 mcg sublinguale tablet (Dzuveo®), toe te dienen met een wegwerpapplicator, lijkt er weer een nieuwe variant op de markt te komen. Ondanks het feit dat onderzoek zich vooralsnog richtte op behandeling van postoperatieve pijn, is Dzuveo® in algemene zin geregistreerd voor gebruik bij acute matige tot ernstige pijn bij volwassen patiënten.[5] In dit artikel wordt bekeken of er überhaupt plaats is voor dit geneesmiddel.

Farmacologie
Dynamiek
Tijdens een operatie wordt altijd, meer of minder, weefselschade veroorzaakt. Dit resulteert in pijn, doordat zenuwvezels via het ruggenmerg pijnprikkels doorgeven aan het centraal zenuwstelsel. Opioïden binden aan verschillende opiaatreceptoren in zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel. Door stimulatie van deze receptoren komen zowel hun pijnstillend effect, alsook bijwerkingen, zoals sedatie en ademhalingsdepressie, tot stand.[2]
Gedacht wordt dat de pijnstillende werking van sufentanil voortkomt uit de activatie van u-opiaatreceptoren in het centraal zenuwstelsel. Het werkt – na zeer selectieve binding – als volledige agonist op deze receptoren. De pijnstillende werking van sufentanil is 7- tot 10-maal sterker dan van fentanyl en 500- tot 1000-maal dan die van morfine.[5]

Kinetiek
Vanwege de sterke lipofiliteit van sufentanil is het geschikt voor sublinguale toediening. Absorptie vindt plaats volgens het tweecompartimentenmodel met eerste-orde-absorptie. De gemiddelde biologische beschikbaarheid is 53%. De tmax is ongeveer 60 minuten na een enkelvoudige dosis, en bij herhaalde dosis om het uur na 40 minuten. Steady state wordt, bij toediening om het uur, na 7 uur bereikt. Het verdelingsvolume bij steady state is ongeveer 350 liter. Metabolisme vindt voornamelijk plaats door CYP3A4-enzymsysteem in de lever en dunne darm. Er wordt een aantal inactieve metabolieten gevormd door voornamelijk oxidatieve N- en O-dealkylering. De gemiddelde waargenomen t1/2 is 13,4 uur (2,5-34,4 uur) bij eenmalige toediening en 15,7 uur (2,4-42,7 uur) bij meervoudige toediening. De klaring is leeftijd- en gewichtsafhankelijk. Bij ouderen (>65 jaar) daalt de klaring met 18%.[5]
De werkingsduur is grotendeels afhankelijk van de duur van de daling van Cmax tot 50% van Cmax na stopzetting van de toediening, en dus niet van de t1/2.[5]

Klinisch onderzoek
Er zijn twee multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van 30 mcg sublinguale sufentanil.

Een fase 2 gerandomiseerd onderzoek werd gedaan bij patiënten na orthopedische chirurgie aan de voet. In totaal werden 101 patiënten in de ratio 1-2-2 verdeeld over drie studiegroepen met respectievelijk placebo, 20 mcg sufentanil en 30 mcg sufentanil. De studiegroepen werden 12 uur gevolgd en pijn werd primair gemeten aan de hand van de SPID-vragenlijst. Deze lijst geeft het opgetelde verschil in pijnintensiteit ten opzichte van de baseline weer. Na 12 uur was het gemiddelde verschil tussen sufentanil 30 mcg en placebo 13,66 (6,53 versus -7,12; p=0,003; 95% BI 4,79-22,52). Het gebruik van rescuemedicatie, in dit geval Vicodin® (5 mg hydrocodon in combinatie met 500 mg paracetamol), verschilde significant tussen de 30 mcg sufentanil- en de placebogroep: 28 (70%) versus 20 personen (100%) (p=0,006). Er werd niet alleen vaker, maar ook eerder om extra pijnstilling gevraagd in de placebogroep (128 versus 319 minuten, p<0,001).[6]

Het andere onderzoek richtte zich op pijn na abdominale chirurgie. In dit fase 3, gerandomiseerd onderzoek werden 161 postoperatieve patiënten geïncludeerd – 107 patiënten kregen sufentanil en 54 placebo – en werden minimaal 24 uur gevolgd. Het gebruik van pijnstilling tijdens de operatie maakte geen verschil voor inclusie. Patiënten mochten op verzoek vanaf een uur na de vorige dosis een nieuwe dosis studiemedicatie krijgen. Ook in deze studie werd primair gebruik gemaakt van de SPID-vragenlijst. Na 12 uur was het gemiddelde verschil met placebo 12,7 punten (25,8 versus 13,1; p<0,001; 95% BI 7,16-18,23). Na 24 uur was dit verschil 20,68 (57,96 versus 37,28; p<0,001; 95% BI 9,51-31,85). Intraveneus morfine (1 mg) was beschikbaar als rescuemedicatie en werd in de placebogroep significant eerder (p<0,001) en door meer patiënten gevraagd (64,8% placebo versus 27,1% sufentanil; p<0,001).[7]

Naast bovenstaande zijn er twee ondersteunende open-label fase 3-onderzoeken gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van sublinguale sufentanil 30 mcg.
De effectiviteit bij relatief oudere patiënten werd onderzocht door middel van een studie bij patiënten van 40 jaar of ouder. In totaal 140 patiënten in deze leeftijdsgroep werden geïncludeerd na het ondergaan van enige vorm van chirurgie. De patiënten werden tot 12 uur gevolgd en mochten op verzoek minimaal een uur na de vorige een nieuwe dosis sufentanil 30 mcg toegediend krijgen. De pijnintensiteit, gemeten aan de hand van een tienpuntenschaal, nam 2 uur na de eerste dosis significant af van gemiddeld 6,2 naar 3,2 (p<0,001). In de 10 uur daarna bleef de pijnintensiteit vervolgens stabiel. Door 20 patiënten (14%) werd gevraagd om aanvullende pijnstilling.[8]
Daarnaast werd de effectiviteit onderzocht bij de spoedeisende hulp bij 76 patiënten met matige tot ernstige pijn. De pijnintensiteit nam 15 minuten na de eerste dosis significant af (p<0,001) en verminderde verder gedurende het eerste uur. In de groep die meerdere doses (minimaal een uur na de vorige dosis) ontving (n=36) nam de pijnintensiteit af van 7,6 naar 4,5 na 1 uur (p<0,001) en naar 4,6 na 2 uur (p<0,001).[9]

Direct vergelijkende onderzoeken met sufentanil 30 mcg ontbreken vooralsnog. In het publieke beoordelingsverslag van Dzuveo® wordt verwezen naar een vergelijkende studie tussen de 15 mcg formulering (Zalviso®) en intraveneus morfine (1 mg bolus minimaal iedere 6 minuten). Sufentanil bleek op pijnstillend effect niet-inferieur (p<0,001) en statistisch superieur (p=0,007).[10] 
Een heranalyse werd uitgevoerd met de effectiviteitsdata van patiënten die 30 mcg of minder gedoseerd kregen in een uur tijd. Hieruit kwam ook niet-inferioriteit ten opzichte van morfine en tevens in de eerste 24 uur superioriteit.[11]

Bijwerkingen
De KNMP Kennisbank geeft aan dat bij meer dan 10% van de patiënten misselijkheid, braken en koorts wordt waargenomen. Bij 1-10% ziet men verwardheid, duizeligheid, hoofdpijn, sedatie, stijging van de hartfrequentie, hypertensie, hypotensie, ademhalingsdepressie, obstipatie, dyspepsie, jeuk, onwillekeurige spierspasmen en urineretentie.[12] Dit werd ook teruggezien bij het fase 3 gerandomiseerd onderzoek. Sufentanil had het meest frequent misselijkheid (26,7%) als bijwerking. Daarna gevolgd door hoofdpijn (11,8%).[7] Tijdens open-label onderzoek bij patiënten van 40 jaar en ouder werd een vergelijkbaar beeld gezien van misselijkheid (27%), hoofdpijn (6%) en duizeligheid (4%). Zuurstofsaturatie was verminderd bij 3 patiënten (2,1%).[8] In het fase 2-onderzoek werden hogere percentages waargenomen: misselijkheid bij 57,5% en hoofdpijn bij 27,5% van de patiënten.[6]

Overdosering
Een overdosering uit zich in een versterking van het farmacologisch effect en de bijwerkingen. Het klinisch beeld dient bepaald te worden door de mate van ademhalingsdepressie. Andere mogelijke symptomen van overdosering zijn verlies van bewustzijn, coma, cardiovasculaire shock en spierstijfheid. De werking van sufentanil kan hierop volledig geblokkeerd worden door middel van een specifieke antagonist, bijvoorbeeld naloxon. Men dient erop bedacht te zijn dat deze een kortere werkingsduur heeft dan sufentanil. Om her-intoxicatie te voorkomen moet er niet te snel gestaakt worden met naloxon.[5]

Interacties
Sufentanil wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. Ketaconazol kan de systemische blootstelling aanzienlijk verhogen tot maximaal 19%, en de tijd tot maximale concentratie verlengen tot 41%. Vergelijkbare effecten bij andere krachtige CYP3A4-remmers kunnen niet worden uitgesloten. Indien sufentanil in combinatie met een krachtige CYP3A4-remmer wordt gebruikt, dient de tijd tussen de doses verlengd te worden.[5]
In combinatie met sedatieve geneesmiddelen, zoals benzodiazepinen, kan sufentanil leiden tot sedatie, ademhalingsdepressie, coma en overlijden. Ademhalingsdepressie kan versterkt worden door alle centraal zenuwstelsel dempende middelen, waaronder barbituraten, benzodiazepinen, neuroleptica, andere opioïden, andere niet-selectieve centraal zenuwstelsel dempende middelen en halogeengassen.[5]
Bij langdurige therapie met calciumkanaalblokkers en/of bètablokkers kunnen bradycardie en hypotensie in sterkere mate en vaker voorkomen.[5]
Er zijn meldingen dat MAO-remmers de werking van opioïde analgetica sterk en onvoorspelbaar versterken. Het advies is daarom om eventuele MAO-remmers twee weken voor het gebruik van sufentanil te stoppen.[5]
Gelijktijdig gebruik van andere middelen die in de mondholte worden opgelost of waarvan het effect in de mondholte intreedt, is niet onderzocht en wordt daarom afgeraden.[5]

Contra-indicaties
Als contra-indicaties zijn beschreven een significante ademhalingsdepressie of een verminderde longfunctie.[5]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen of beperkte gegevens bekend bij zwangere vrouwen. In dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit, verminderde vruchtbaarheid en verhoogde embryomortaliteit waargenomen. Gebruik van sufentanil wordt niet aanbevolen bij zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen.[5] 
Sufentanil gaat in zeer kleine hoeveelheden over in de moedermelk. Effecten bij de zuigeling zijn waarschijnlijk.[5,12]

Handelspreparaat en gebruiksinstructies
De tabletten met 30 mcg sufentanil worden in de handel gebracht door FGK Representative Service GmBH onder de naam Dzuveo®. De blauwe, platte afgeronde tabletten voor sublinguaal gebruik hebben een diameter van 3 mm. Iedere tablet zit verpakt in een applicator voor eenmalig gebruik. Een professioneel zorgverlener dient deze toe te passen om de tablet onder de tong aan te brengen. Na toediening mag de patiënt gedurende tien minuten niet eten en drinken en dient zo min mogelijk te praten. Herhaalde toediening mag met minimale tussenpozen van één uur. Aansluitend gebruik is toegestaan tot maximaal 48 uur onder continue medische controle.[5]

Conclusie en plaatsbepaling
Sufentanil 30 mcg sublinguaal is in algemene zin geregistreerd voor behandeling van acute matige tot ernstige pijn. Gerandomiseerd onderzoek is vooralsnog echter alleen gedaan in postoperatieve setting. Naast dit toereikende bewijs van effectiviteit en opzichte van placebo, is het vergelijkend onderzoek met andere opiaten mager en gebaseerd op een andere formulering sublinguaal sufentanil.[11] Tevens is het gebruik van Dzuveo® gereserveerd voor toediening door een professioneel zorgverlener en alleen in een medisch gecontroleerde omgeving.[5] In de richtpijn Postoperatieve pijn wordt voorrang gegeven aan de intraveneuze toediening van opiaten. De voorkeur gaat niet uit naar sublinguale preparaten.[2] De verplichte toediening door een professioneel zorgverlener betekent een onnodige belasting, aangezien er makkelijker te gebruiken alternatieven voorhanden zijn. Op basis hiervan zien wij voor Dzuveo® weinig toegevoegde waarde, en zetten wij het vooralsnog achteraan de reeks van beschikbare opiaten.

Literatuur
1. NHG-standaard Pijn 2018. Beschikbaar via: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-pijn. Geraadpleegd 18-10-18.
2. Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Richtlijn Postoperatieve pijn 2012. Beschikbaar via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/postoperatieve_pijn/postoperatieve_pijn_-_startpagina.html. Geraadpleegd 7-10-18.
3. Blaauw SR, Stolk LML. Fentanyl; verschillende formuleringen doorbraak bij doorbraakpijn? Pharm Sel 2010;26:64-67.
4. EMA, SPC Zalviso. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/zalviso-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd 18-10-18.
5. EMA, SPC Dzuveo. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/dzuveo-epar-product-information_nl.pdf. Geraadpleegd 7-10-18.
6. Singla NK, Muse DD, Evashenk MA, Palmer PP. A dose-finding study of sufentanil sublingual microtablets for the management of postoperative bunionectomy pain. J Trauma Acute Care Surg 2014;77:198-203.
7. Minkowitz HS, Leiman D, Melson T, Singla N, DiDonato KP, Palmer PP. Sufentanil Sublingual Tablet 30 mcg for the Management of Pain Following Abdominal Surgery: A Randomized, Placebo-Controlled, Phase-3 Study. Pain Pract 2017;17(7):848-858.
8. Hutchins JL, Leiman D, Minkowitz HS, Jove M, DiDonato KP, Palmer PP. An Open-Label Study of Sufentanil Sublingual Tablet 30 Mcg in Patients with Postoperative Pain. Pain Med 2018;19(10):2058-2068.
9. Miner JR, Rafique Z, Minkowitz HS, DiDonato KP, Palmer PP. Sufentanil sublingual tablet 30mcg for moderate-to-severe acute pain in the ED. Am J Emerg Med 2018;36(6):954-961.
10. Melson TI, Boyer DL, Minkowitz HS, Turan A, Chiang YK, Evashenk MA, Palmer PP. Sufentanil sublingual tablet system vs. intravenous patient-controlled analgesia with morphine for postoperative pain control: a randomized, active-comparator trial. Pain Pract 2014;14(8):679-988.
11. EMA, Assessment report Dzuveo. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/documents/assessment-report/dzuveo-epar-public-assessment-report_en.pdf (Geraadpleegd 8-10-18).
12. KNMP Kennisbank, sufentanil. Geraadpleegd 7-10-18.