Samenvatting 
Vanwege het ontbreken van langetermijngegevens en vergelijkingen met de bestaande therapeutische mogelijkheden, kan van veel nieuwe geneesmiddelen bij introductie op de markt nog niet exact een plaatsbepaling worden gegeven. Vijf jaar ervaring en aanvullend onderzoek geven vaak meer duidelijkheid over de waarde van een middel in de praktijk. In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die in 2014 door Pharma Selecta zijn beoordeeld.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
The lack of long-term data and head-to-head comparisons with existing drugs means that it is not possible to determine the therapeutic relevance of many new drugs when they are introduced. Five years’ experience and additional research often make the value of new drugs clearer in practice. This article reports on the current position of drugs introduced in 2014.

Pharma Selecta 2019 (januari) Pharm Sel 2018;35:2-7.

Inleiding
Traditiegetrouw blikt Pharma Selecta eenmaal per jaar terug op het eerste lustrum van de geneesmiddelen waarover wij vijf jaar geleden schreven. Wat is er terechtgekomen van de innovaties die met trompetgeschal en kleurrijke folders werden aangeprezen? Zijn de hooggespannen beloftes uitgekomen of zijn ze ten prooi gevallen aan een bittere realiteit? 
Voor het overzicht zijn in dit artikel de nieuwe introducties als vanouds ingedeeld in vijf categorieën. In de prullenbak belanden de middelen die de markt in Nederland niet eens hebben bereikt, dan wel daar na korte tijd weer vanaf zijn gehaald, of waarmee dat wat ons betref zou moeten gebeuren. De reservebank is voor de innovaties waarvan nog steeds niet veel meer bekend is dan bij introductie, maar die misschien wel een lichtpuntje kunnen vormen bij een specifieke patiëntengroep. De grauwe middenmoot is de categorie saaie en kleurloze middelen die noch beter, noch slechter scoren dan hun soortgenoten. Geneesmiddelen die het beduidend beter doen dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes, komen terecht in de voorhoede. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de elite onder de introducties – de nieuwe pareltjes van de farmaceutische industrie – die naast een vaste plaats in de richtlijnen, ook een geweldige (potentiële) omzet hebben.

De prullenbak

Albiglutide (Eperzan®)
Vijf jaar geleden beschreven wij het GLP-1-analogon albiglutide en concludeerden dat het middel weliswaar het HbA1c-gehalte verlaagt en weinig kans op hypoglykemieën geeft, maar dat het geen meerwaarde lijkt te hebben ten opzichte van de beschikbare wekelijks te doseren GLP-1-agonisten.[1] De GLP-1-agonisten hebben slechts een beperkte plek in de behandelrichtlijn bij diabetes mellitus type 2, maar vormen door hun hoge prijs toch een belangrijke kostenpost. Het voorschrijven van een GLP-1-agonist is daarom aan strikte vergoedingsregels gebonden. Een beperkt aantal gebruikers, gecombineerd met weinig opbeurende behandelresultaten hebben ertoe geleid dat fabrikant GlaxoSmithKline in 2017 heeft besloten het middel wereldwijd van de markt te halen.[2]

De reservebank

Ocriplasmine (Jetrea®)
Bij het ouder worden laat bij veel mensen het glasachtig lichaam van het oog los van het netvlies. Dit wordt achterste glasvochtloslating (AGVL) genoemd en leidt meestal tot milde gezichtsklachten, zoals vertroebelingen, stippen, vlekken of een waas in het gezichtsveld. Wanneer het glasachtig lichaam deels vast blijft zitten aan het netvlies, kunnen klachten als beeldvertekening ontstaan.[3] De aandoening kan operatief worden behandeld, waarbij het glasvocht wordt verwijderd (vitrectomie). Daarnaast is het mogelijk de verbindingen tussen het glasvocht en het netvlies te verbreken met behulp van een gasinjectie. Het in 2014 geïntroduceerde ocriplasmine is een plasmine-eiwit dat met behulp van recombinant DNA-technieken wordt gefabriceerd. Na toediening in het oog, werkt ocriplasmine proteolytisch op eiwitcomponenten van het glasachtig lichaam en het vitreoretinale oppervlak, zoals collageen, fibronectine en laminine. Dit zorgt ervoor dat het glasachtig lichaam vloeibaarder wordt en loslaat van het netvlies. In het twee jaar durende OASIS-onderzoek is andermaal de effectiviteit van ocriplasmine bij symptomatische vitreomaculaire adhesie aangetoond.[4] Aangezien ocriplasmine-injecties zeer prijzig zijn en het verschil in met geneesmiddel of placebo behandelde patiënten die alsnog een operatie nodig hebben beperkt is, is een goede selectie van patiënten die voor het middel in aanmerking komen van groot belang.[5] Het meeste onderzoek is vooral gericht op een farmaco-economisch effectief gebruik van het middel.

Aflibercept (Zaltrap®)
Per jaar wordt het colorectaal carcinoom bij circa 13.000 nieuwe patiënten vastgesteld. In Nederland staat het colorectaal carcinoom zowel bij mannen als bij vrouwen op de derde plaats van meest voorkomende kankersoorten. De prognose van uitgezaaid coloncarcinoom is slecht. Bij introductie van de VEGF-remmer aflibercept was onderzoek beschikbaar, waaruit bleek dat de mediane overleving bij toevoeging van het middel aan de combinatie van fluorouracil, folinezuur en irinotecan (FOLFIRI) nog geen anderhalve maand langer was.[6] In de afgelopen vijf jaar is geen aanvullend bewijs beschikbaar gekomen, waaruit is gebleken dat de extra levensduur anders of langer dan deze anderhalve maand is. De landelijke richtlijn Colorectaal carcinoom meldt dat het middel een statistisch significante verlenging van de levensuur biedt, maar geeft geen plaatsbepaling.[7] Ondanks het zeer beperkte effect en de geringe waarde waarop deskundigen aflibercept beoordelen, is het middel toch goed voor tientallen miljoenen omzet in Nederlandse ziekenhuizen.[8] De hoogste tijd voor een discussie over wat een gewonnen levensjaar (of -maand) mag kosten?

Teriflunomide (Aubagio®)
Ondanks het op de markt komen van een aantal nieuwe MS-middelen in de afgelopen jaren, is de richtlijn Multiple Sclerose van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie al sinds 2012 niet meer herzien. De huidige richtlijn adviseert om de relapsing remitting vorm (RRMS) bij voorkeur te behandelen met eerstelijns ziekte-modificerende therapieën, zoals interferon bèta-1a of -1b of glatirameer-acetaat. Wanneer dit onvoldoende effect heeft, kan overwogen worden om over te gaan op andere medicatie voor RRMS, zoals natalizumab of fingolimod. Deze middelen zijn over het algemeen werkzamer dan de eerstelijnsmiddelen, maar kennen meer risico’s.[9] Na fingolimod en dimethylfumaraat is teriflunomide het derde orale middel dat op de markt is verschenen voor de behandeling van RRMS. Teriflunomide is de actieve metaboliet van leflunomide dat al enige jaren eerder geregistreerd is bij reuma.[10] Drie jaar na introductie is een Cochrane-review verschenen, waarin de waarde van teriflunomide bij MS is bepaald. Deze richtlijn concludeert dat er enig bewijs is dat teriflunomide in een dosering van 14 mg per dag ten opzichte van placebo weliswaar het aantal patiënten met toenemende invaliditeit afneemt en de snelheid van progressie van invaliditeit reduceert, maar dat het bewijs van zeer lage kwaliteit is. De vergelijkende onderzoeken die zijn gedaan als monotherapie versus interferon of als toevoeging aan interferon waren van een dermate laag gehalte dat hieruit geen conclusies getrokken konden worden.[11] Voordat teriflunomide van de reservebank kan worden gehaald, moet de waarde ervan eerst in betere onderzoeken worden vastgesteld.

Canagliflozine (Invokana®)
Canagliflozine is een natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2)-remmer. SGLT2-remmers verminderen de reabsorptie van gefilterd glucose en verlagen de renale glucosedrempel. Dit leidt tot verhoogde glucose-excretie via de urine, waardoor de plasmaglucoseconcentratie wordt verlaagd. Naast canagliflozine zijn ook dapagliflozine (Forxiga®) en empagliflozine (Jardiance®) in deze geneesmiddelgroep beschikbaar. Bij introductie van het middel adviseerden wij voorzichtigheid vanwege het ontbreken van langetermijngegevens.[1] Inmiddels is uit de CANVAS-onderzoeken gebleken dat canagliflozine een positief effect heeft op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo. Uit deze onderzoeken bleek echter wel een hoger risico op amputaties van de onderste ledematen.[12] In de NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 uit 2018 is er nog geen plaats voor de SGLT2-remmers vanwege onvoldoende ervaring.[13] Gezien de huidige beschikbare effectiviteits- en veiligheidsgegevens lijkt canagliflozine in deze nieuwe geneesmiddelgroep het onderspit te gaan delven ten gunste van empagliflozine, dat ook een positief effect heeft op macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo, maar waarbij het amputatierisico niet verhoogd lijkt.[14]

Vedolizumab (Entyvio®)
De chronische inflammatoire darmaandoeningen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kunnen worden behandeld met een scala aan anti-inflammatoire middelen. De meest gangbare behandelstrategie is de ‘step-up’ methode, waarbij wordt gestart met lokaal werkende middelen met een milde bijwerkingen, zoals aminosalicylaten en lokale corticosteroïden. Indien deze initiële therapie faalt, wordt gekozen voor krachtiger werkende middelen, zoals een systemisch corticosteroïd, een immunosuppressivum of een TNF-alfa-blokkers.[15] Vedolizumab is een integrineremmer die de interactie tussen lymfocyten en endotheelcellen in de ontstoken darm blokkeert. Het werkt darmspecifiek en heeft daardoor relatief milde bijwerkingen.[16] De richtlijn Diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekte van de Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen uit 2015 acht het op dit moment nog onduidelijk hoe dit middel gepositioneerd moet worden ten opzichte van de andere beschikbare medicijnen.[17] Vedolizumab is geregistreerd als een reservemiddel dat kan worden gebruikt bij onvoldoende respons op, of intolerantie voor conventionele therapie of een TNF-alfa-blokker. Vergelijkende studies met TNF-alfa-blokkers zijn niet beschikbaar, evenals studies waarbij vedolizumab wordt gecombineerd met een TNF-alfa-blokker. Vooralsnog blijft vedolizumab daarom op de reservebank tot het moment dat medicatie met een grotere staat van dienst uitgewerkt is.

De grauwe middenmoot

Lixisenatide (Lyxumia®)
De glucagon-like peptide (GLP)-1-receptoragonisten is een relatief nieuwe groep glucoseverlagende middelen voor de behandeling van type 2 diabetes. GLP-1 is een lichaamseigen incretinehormoon dat de glucose-afhankelijke insulinesecretie door de bètacellen in de pancreas versterkt. Lixenatide was, na exenatide en liraglutide, de derde GLP-1-agonist die in Nederland geregistreerd werd.[18] De NHG-standaard Diabetes mellitus type 2 geeft de GLP-1-agonisten een plek als derde stap in het behandelschema, na metformine en de SU-derivaten, en als alternatief voor (middel)langwerkende insuline wanneer dit niet gewenst is, vooral bij patiënten met een hoge BMI. Er wordt geen voorkeur voor een van de middelen aangegeven.[13] Lixisenatide voorkomt, evenmin als exenatide met-vertraagde-afgifte, géén macrovasculaire complicaties en mortaliteit in vergelijking met placebo.[19,20] Liraglutide heeft wel een positief effect hierop.[21] Aangezien het voorkomen of vertragen van micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit de belangrijkste behandeldoelen van diabetes type 2 zijn, is het volkomen terecht dat liraglutide van deze groep verreweg de meeste gebruikers heeft en dat voor de andere middelen slechts een bescheiden rol is weggelegd.[8]

Vortioxetine (Brintellix®)
Bij introductie van het SSRI-antidepressivum vortioxetine concludeerden wij dat het middel bij de geregistreerde startdoseringen een geringe effectiviteit heeft en pas in de maximale dosering vergelijkbaar effectief is met duloxetine. Vergelijkingen met andere antidepressiva ontbraken destijds.[22] In een Cochrane-review uit 2017 wordt op basis van zeven placebo-gecontroleerde en acht onderzoeken waarin vortioxetine is vergeleken met een ander antidepressivum, geconcludeerd dat de plaats van het middel onduidelijk blijft. De kwaliteit van het bewijs is laag en er wordt geen voordeel ten opzichte van andere actieve behandelingen gevonden.[23] Een vergelijking tussen 21 antidepressiva van Cipriani et al. die in het afgelopen jaar in de Lancet werd gepubliceerd laat slechts kleine verschillen in effectiviteit en verdraagbaarheid tussen de meeste antidepressiva zien, waarbij vortioxetine tot de middenmoters behoort.[24] Het beperkt aantal onderzoeken, die ook nog eens van matige kwaliteit zijn, en de geringe ervaring met het middel resulteren in een plek in de grauwe middenmoot.

Vilanterol/fluticasonfuroaat (Relvar®)
In de afgelopen jaren is het aantal nieuwe inhalatiemiddelen en inhalatoren gegroeid als nooit tevoren. Voor zowel de voorschrijver als de patiënt is hierdoor een situatie ontstaan waarbij door de bomen het bos niet meer te zien zijn. Een van de nieuwe loten in dit dichte woud is de combinatie van de langwerkende bèta-agonist (LABA) vilaterol met het inhalatiecorticosteroïd (ICS) fluticasonfuroaat. Deze combinatie hoeft, in tegenstelling tot de andere beschikbare combinatiemiddelen, slechts eenmaal daags gedoseerd te worden en is beschikbaar in het Ellipta®-inhalatiedevice. Bij introductie op de markt was onderzoek beschikbaar, waarin de combinatie significant beter scoorde bij astmapatiënten ten opzichte van monotherapie met een ICS. In vergelijking met een andere ICS/LABA-combinatie kon echter geen verschil worden aangetoond. Bij COPD-patiënten lieten de tot dan toe uitgevoerd onderzoeken wisselende resultaten zien.[25] De NHG-standaard Astma bij volwassenen heeft fluticasonfuroaat en vilanterol nog niet beoordeeld en meegenomen in het stappenplan.[26] De internationale GINA-astmarichtlijn uit 2018 noemt de combinatie als een van de behandelmogelijkheden, maar spreekt geen voorkeur uit voor een specifieke combinatie. Belangrijk is om te kiezen voor een geneesmiddel(combinatie) en een inhalator die goed bij de patiënt passen.[27] Ook de NHG-standaard COPD uit 2015 heeft vilaterol/flutocasonfuroaat nog niet beoordeeld.[28] De internationale GOLD COPD-richtlijn ziet slechts een bescheiden plek weggelegd voor de ICS/LABA-combinaties, namelijk enkel als alternatief voor langwerkende parasympathicolyticum (LAMA)-monotherapie of duale luchtwegverwijding (LABA/LAMA) bij patiënten met een hoge ziektelast en een groot risico op longaanvallen.[29] De combinatie vilaterol/fluticasonfuroaat blijft daarmee voorlopig een armetierig boompje dat er slechts van kan dromen om ooit een woudreus te worden.

Umeclidiniumbromide/vilanterol (Anoro®)
In 2014 ontkiemde eveneens een ander boompje uit de Ellipta®-familie in het dichtbegroeide inhalatorenwoud, namelijk de combinatie van het langwerkende parasympathicolyticum (LAMA) umeclidiniumbromide en de langwerkende bèta-2-agonist (LABA) vilanterol.[30] De combinatie van luchtwegverwijders is geregistreerd voor de onderhoudsbehandeling van COPD. De NHG-standaard COPD spreekt geen voorkeur uit voor een LABA of LAMA als onderhoudsbehandeling en vindt de toegevoegde waarde van de combinatie van beide zeer beperkt.[28] De veel recentere internationale GOLD COPD-richtlijn ziet een plek voor duale luchtwegverwijding met een LABA/LAMA-combinatie bij patiënten uit GOLD-groep D die zowel een hoge ziektelast als een groot risico op longaanvallen hebben.[29] Het bewijs voor de toegevoegde waarde van de combinatie is nog mager en de onderzoeksresultaten geven geen eenduidig beeld of bij patiënten met een hoog exacerbatierisico de voorkeur uitgaat naar een ICS/LABA- of een LABA/LAMA-combinatie om de kans op exacerbaties te verminderen. Evenmin is er duidelijkheid naar welke van de beschikbare LABA/LAMA-combinaties de voorkeur uitgaat. Umeclidiniumbromide en vilanterol behoren wat ons betreft als werkzame stoffen tot de grauwe middenmoot. De keuze voor een geschikte inhalatietherapie hangt sterk samen met het inhalatiedevice dat de voorkeur geniet bij de betreffende patiënt. De Ellipta®-inhaler heeft als voordeel dat er verschillende geneesmiddelcombinaties in dit device verkrijgbaar zijn, waardoor de patiënt niet hoeft te wisselen van inhaler bij verandering van de therapie.

Olodaterol (Striverdi®)
Olodaterol is de nieuwste langwerkende bèta-2-agonist (LABA) en is beschikbaar in de bekende Respimat®-inhaler.[31] Het middel kan eenmaal daags gedoseerd worden, maar is daarmee niet uniek in deze klasse. Ook qua effectiviteit en veiligheid heeft het geen aangetoonde voordelen ten opzichte van andere LABA’s.[32] Vergeleken met andere middelen in deze groep is het een van de duurdere keuzes.[15] Olodaterol heeft alleen een voordeel bij patiënten bij wie de Respimat®-inhaler de voorkeur heeft.

De voorhoede

Simeprevir (Olysio®) en sofosbuvir (Sovaldi®)
De virusziekte hepatitis C wordt veroorzaakt door bloed-bloedcontact. Van de ongeveer 28 duizend dragers van het virus in Nederland heeft ongeveer 80% de chronische variant. Het grootste gevaar van chronische hepatitis C is de ontwikkeling van levercirrose.[33] Therapie is daarom belangrijk. De behandeling van hepatitis C heeft vanaf de introductie van de zogenaamde direct-acting antivirals (DAA’s) in 2011 een stormachtige ontwikkeling doorgemaakt. In de afgelopen jaren zijn er in Pharma Selecta verschillende artikelen over nieuwe ontwikkelen in deze groep verschenen, waaronder de introductie van de proteaseremmers simeprevir en de polymeraseremmer sofosbuvir.34 Beide middelen zijn als een raket gelanceerd in de RIVM-richtlijn Hepatitis C [34] en het Richtsnoer behandeling hepatitis C-infectie [35]. Ze hebben enkele jaren van torenhoge omzetten gekend.
De behandeling van chronische hepatitis C met de nieuwe klasse antivirale middelen bleek zo effectief, dat de meeste dragers het primaire doel bereikten: sustained virologic respons (SVR), gedefinieerd als het niet meer aantoonbaar zijn van HCV-RNA in het bloed na het einde van de initiële behandeling. Een vervolgbehandeling is dan pas nodig, indien het virus weer aantoonbaar is in het bloed. De actuele versie van de richtlijn vindt de sterkste bewijslast voor diverse combinaties met sofosbuvir bij het meest voorkomende genotype 1: sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®), sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®) en de combinatie met daclatasvir (Daklinza®). Ook voor de andere genotypen behoren combinaties met sofosbuvir tot de eerste keus. Simeprevir kent een bescheidener plek in de richtlijn in vergelijking met sofosbuvir en wordt voornamelijk bij genotype 1 en 4 toegepast.

De blockbusters

Enzalutamide (Xtandi®)
Prostaatcarcinoom is de meest voorkomende kanker onder Nederlandse mannen. Jaarlijks worden ruim tienduizend nieuwe gevallen gediagnostiseerd, en ruim één op de vijf nieuwe kankerdiagnoses betreft prostaatkanker. Ongeveer de helft van alle patiënten is zeventig jaar of ouder. Aanvankelijk bestaat de behandeling van gemetastaseerde prostaatcarcinoom uit orchidectomie (het chirurgisch verwijderen van de testes) en/of medicamenteuze hormonale therapie met een luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-analoog. Indien er progressie optreedt ondanks castratie, is sprake van castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC).[36] In 2014 beschreven wij enzalutamide, dat kort daarvoor op de markt verschenen was.[37] Enzalutamide is een androgeenreceptorantagonist die de werking van testosteron remt door competitieve binding aan androgeenreceptoren. Het remt tevens de nucleaire translocatie van geactiveerde androgeenreceptoren en de binding van geactiveerde androgeenreceptoren aan DNA, zelfs bij resistentie voor anti-androgenen. Door deze effecten vermindert de groei van prostaatkankercellen en kan regressie van prostaattumoren optreden.[15] Na introductie zijn verschillende klinische onderzoeken naar de effectiviteit van enzalutamide bij CRPC gepubliceerd. In de PREVAIL-studie werd enzalutamide vergeleken met placebo vóór chemotherapie. De radiografische progressie-vrije overleving na twaalf maanden in de enzalutamidegroep was 65% en voor de placebogroep 14% met een HR van 0,19 (95%BI 0,15-0,23). Er werd tevens een statistisch significant verschil in totale overleving in het voordeel van enzalutamide gevonden (HR 0,71; 95% BI 0,60-0,84).[38] De AFFIRM-studie vergeleek enzalutamide met placebo bij patiënten die al een behandeling met chemotherapie (docetaxel) ondergaan hadden. De mediane overleving in de enzalutamidegroep was met 18,4 maanden significant langer dan in de placebogroep met 13,6 maanden.[39] De gunstige resultaten uit deze onderzoeken hebben enzalutamide een vaste positie bezorgd in de behandelrichtlijn bij castratieresistent prostaatcarcinoom.[36] Xtandi® behoort tot de groep intramurale dure geneesmiddelen. In 2015 waren de kosten voor dit middel voor de ziekenhuisbudgetten al ruim 32 miljoen euro.[40] De win-winsituatie bestaat in dit geval uit luttele maanden extra overleving voor de patiënten en tientallen miljoenen op de rekening van de fabrikant.

Conclusie
De geneesmiddelintroducties van 2014 zijn als vanouds onder te verdelen in het scala van mislukkelingen tot uitblinkers. Aan de beide uiteinden van dit spectrum vonden wij plaats voor één middel, evenals in de voorhoede. De overgrote meerderheid van de introducties uit dit jaar zijn wat ons betreft middelen waarvan nog te weinig onderzoek beschikbaar is om een goede plaatsbepaling te geven en een flink aantal werkzame stoffen die geen echte meerwaarde lijken te hebben in vergelijking met andere medicijnen die voor dezelfde indicatie worden gebruikt. Voor de door Pharma Selecta beoordeelde nieuwe inhalatiemiddelen geldt dat de keuze van toedieningsvorm waarin het geneesmiddel verkrijgbaar is, wellicht een belangrijker keuzecriterium is dan de zich weinig van elkaar onderscheidende werkzame stoffen.

Literatuur
1. Ven LI van de, Bruggeman RWG. Medicamenteuze behandeling diabetes type 2; huidige stand van zaken en het recent geïntroduceerde canagliflozine en albiglutide. Pharm Sel 2014;30:45-49.
2. Albiglutide GlaxoSmithKline, 9th September 2017, Eperzan (albiglutide): global discontinuation of medicine, https://assets.publishing.service.gov.uk/media/59f081c6e5274a18bc07411b/Eperzan_Letter_-_090917.pdf 
3. www.oogartsen.nl (geraadpleegd 26 december 2018). 
4. Dugel PU, Tolentino M et al. Results of the 2-Year Ocriplasmin for Treatment for Symptomatic Vitreomacular Adhesion Including Macular Hole (OASIS) Randomized Trial. Ophthalmology 2016;123:2232-2247.
5. Harkes-Idzinga SF, Cramer M. Ocriplasmine; geen operatie voor een selecte groep. Pharm Sel 2014;30:3-5.
6. Cramer MA, Harkes-Idzinga SF. Aflibercept; tweede in de tweedelijn, Pharm Sel 2014;30:22-25.
7. Oncoline colorectaal carcinoom www.oncoline.nl (geraadpleegd 29 december 2018).
8. GIP databank www.gipdatabank.nl
9. NVN richtlijn MS https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/multipele_sclerose/multipele_sclerose_-_startpagina.html (geraadpleegd 29 december 2018).
10. Stolk LML, Wal J van der. Teriflunomide; van antireuma- naar MS-middel. Pharm Sel 2014;30:29-31.
11. He D, Zhang C et al. Teriflunomide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2016 Mar 22;3.
12. Neal B, Perkovic V. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.
13. NHG-werkgroep Diabetes mellitus type 2. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (Vierde, partiële, herziening) 2018. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2#idm1091824 
14. Zinman B, Wanner C et al.,Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
15. Farmacotherapeutisch Kompas. www.farmacotherapeutischkompas.nl (geraadpleegd 28 december 2018).
16. Stolk LML, Cramer MA. Vedoluzimab; monoklonale hoop voor de darmen. Pharm Sel 2014;30:68-71.
17. Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. Richtlijn diagnostiek en behandeling van inflammatoire darmziekte bij volwassenen. 2014-2015.
18. Janse AHJ. Lixisenatide; een nieuwe GLP-1-receptoragonist: alleen de naam is anders. Pharm Sel 2014;30:6-9.
19. Pfeffer MA, Claggett B et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2015;373:2247-2257.
20. Holman RR, Bethel MA et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-1239.
21. Marso SP, Daniels GH et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322.
22. Janse AHJ. Vortioxetine; belooft een berg, doet een beetje. Pharm Sel 2014;30:37-39.
23. Koesters M, Ostuzzi G et al. Vortioxetine for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017 Jul 5;7.
24. Cipriani A, Furukawa TA et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-1366.
25. Blaauw SR. Fluticason/vilanterol eenmaal daags opgelucht. Pharm Sel 2014;30:40-43.
26. Smeele I, Barnhoorn MJM et al. NHG-Standaard Astma bij volwassenen (Derde herziening), https://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/astma-bij-volwassenen 
27. Global Initiative for Asthma, Global Strategy for Asthma management and Prevention, 2018, www.ginasthma.org 
28. Snoeck-Stroband JB, Schermer TRJ et al. NHG-Standaard COPD (Derde herziening). Huisarts Wet 2015;58:198-211.
29. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2019 report, https://goldcopd.org/gold-reports/ 
30. Geleedst-de Vooght MMM. Umeclidiniumbromide/vilanterol-inhalator; nóg meer keuze voor de COPD-er. Pharm Sel 2014;30:62-64.
31. Harkes-Idzinga SF, Velde M. van der. Olodaterol; meer keuze voor COPD-patiënten. Pharm Sel 2014;30:50-54.
32. Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik. https://www.medicijngebruik.nl/nieuwe-geneesmiddelen/medicijngroep/2437/laba (geraadpleegd 6 januari 2019).
33. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. https://www.rivm.nl/hepatitis-c 
34. Bruggeman RWG, Stolk LML. Behandeling van hepatitis C; huidige stand van zaken en de nieuwe middelen simeprevir en sofosbuvir. Pharm Sel 2014;30:57-61.
35. Richtsnoer behandeling hepatitis C infectie versie maart 2018 http://www.hcvrichtsnoer.nl/ 
36. Oncoline prostaatcarcinoom www.oncoline.nl (geraadpleegd 29 december 2018).
37. Bruggeman RWG, Maring JG. Enzalutamide; een klein straaltje hoop? Pharm Sel 2014;30:19-21.
38. Beer TM, Armstrong AJ et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371:424-433.
39. Scher HI, Fizazi K et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367:1187-1197.
40. www.zorgprismapubliek.nl