Samenvatting 
Nieuwe antipsychotica zijn interessant omdat de richtlijn adviseert de keuze van een middel af te laten hangen van persoonlijke voorkeuren en eigenschappen van de patiënt. Brexpiprazol (Rxulti®), toegelaten voor de behandeling van schizofrenie, is een partiële agonist voor de D2- en 5-HT1A-receptoren; daarnaast heeft het een agonistische werking op 5-HT2A en een antagonistische op noradrenerge alfa1B/2C-receptoren. Het lijkt hiermee het meest op aripiprazol en cariprazine. In klinische onderzoeken blijkt brexpiprazol 2 en 4 mg effectiever dan placebo in het behandelen van een acute psychose – het laat met 52 weken nog steeds een effect zien. In onderzoeken werd het goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn acathisie (5,6%) en gewichtstoename (3,9%). De belangrijkste interacties van brexpiprazol worden veroorzaakt door CYP2D6 en CYP3A4, omdat beïnvloeding van deze enzymen ervoor kan zorgen dat het middel veel langer in het lichaam blijft, of er juist veel sneller uit verdwijnt. Brexpiprazol lijkt niet een unieke eigenschap te hebben, waardoor het een voorkeur zou hebben binnen de bestaande groep van antipsychotica. Het advies om de keuze te baseren op individuele patiëntkenmerken zal dus actueel blijven. Welke rol brexpiprazol hierin kan spelen, zal de toekomst uit moeten wijzen.

M.A. Bijlstra-Cramer en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract 
New antipsychotics are interesting because current guidelines advise that drug choice should be based on the patient’s preference and characteristics. Brexpiprazole 
(Rxulti®), for the treatment of schizophrenia, is a partial agonist of dopamine D2 and 5-HT1A receptors. In addition, it is a partial agonist of 5-HT2A receptors and an antagonist of noradrenaline alpha1B/2C receptors. In this it resembles aripiprazole and cariprazine. Clinical studies have shown brexpiprazole (2 and 4 mg) to be more effective than placebo in the treatment of acute psychosis and that it still has an effect after 52 weeks. It is well tolerated, with the most common side effects being akathisia (5.6%) and weight gain (3.9%). The most important interactions of brexpiprazole are caused by CYP2D6 and CYP3A4, because these enzymes influence the drug’s pharmacokinetics. The drug does not have any unique properties that would justify its preferential use compared with existing antipsychotics. As drug choice will continue to be based on patient characteristics, the role of brexpiprazole remains to be established.

Pharma Selecta 2019 (maart) Pharm Sel 2019;35:11-15.

Inleiding 
In de afgelopen jaren zijn er verschillende nieuwe antipsychotica op de markt gekomen voor de behandeling van schizofrenie. Hierover is in Pharma Selecta geschreven.[1,2] 
Nieuwe antipsychotica zijn interessant omdat de richtlijn adviseert persoonlijke kenmerken van de patiënt mee te nemen in de keuze van het meest geschikte middel.[3] Hoewel de richtlijn uit 2012 stamt, is deze nog steeds de meest recente. 
Schizofrenie is een aandoening die gekenmerkt wordt door verschillende symptomen, grofweg te onderscheiden in positieve en negatieve. Positieve symptomen duiden op toevoegingen, waarvan de meest kenmerkende wanen en hallucinaties zijn, maar ook onsamenhangend spreken en katatonie (verstoring van de motoriek) vallen hieronder. Onder negatieve symptomen wordt verstaan dat er iets is verminderd of ontbreekt, bijvoorbeeld emotionele afvlakking, terugtrekking uit het sociale leven, depressie, passiviteit en weinig (vloeiend) spreken. De diagnose schizofrenie kan worden gesteld bij twee of meer symptomen die langer dan een maand aanwezig zijn. Het algemeen functioneren moet verminderd zijn, wat tot uiting kan komen in de persoonlijke verzorging of op het werk. Daarnaast zijn er nog verschillende andere aspecten die meegenomen worden in het stellen van de diagnose. Echter, bij bizarre wanen of hallucinaties, in de vorm van commentaar op gedachten of meerdere stemmen, is er slechts één symptoom nodig.[3]
De incidentie is ongeveer anderhalf op tienduizend per jaar. Geschat wordt dat er in Nederland ongeveer 120 duizend mensen lijden aan schizofrenie.[3] 
Voor de behandeling van schizofrenie worden vooral antipsychotica ingezet. De groep van middelen waaruit gekozen kan worden is groot. De bijwerkingen verschillen onderling, terwijl de effectiviteit ongeveer vergelijkbaar is. Alleen clozapine is in onderzoek effectiever gebleken dan de andere middelen.[4] Het is echter geen middel van eerste keus, vanwege het risico op agranulocytose en de controles die daardoor noodzakelijk zijn. 
In dit artikel wordt brexpiprazol besproken als nieuwe keuzemogelijkheid in de behandeling van schizofrenie. Het middel is onder de merknaam Rxulti® geregistreerd voor schizofrenie bij volwassenen.

Farmacologie
Brexpiprazol behoort bij de groep van atypische antipsychotica.

Dynamiek
Er wordt gedacht dat de werking van brexpiprazol toe te schrijven is aan een partieel agonistische werking op de 5-HT1A- en D2-receptoren, met daarnaast een antagonistische werking op de 5-HT2A-receptoren.[5] Voor al deze receptoren heeft brexpiprazol hoge affiniteit. Er is ook antagonistische activiteit op de noradrenerge alfa1B/2C-receptoren. Hiermee lijkt brexpiprazol het meest op aripiprazol en cariprazine die beide ook een partieel agonistisch effect hebben op de D2-receptoren. Er is niet onderzocht of de dynamiek verandert bij genetische subgroepen.

Kinetiek
Na inname wordt de Cmax binnen vier uur bereikt. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 95%, waarbij inname met of zonder voedsel niet van invloed is. Een steady-state wordt na tien tot twaalf dagen bereikt. Brexpiprazol is voor meer dan 99% gebonden aan plasma-eiwitten. Biotransformatie vindt met name plaats door CYP3A4 en CYP2D6. Hierbij worden oxidatieve metabolieten gevormd. Eén metaboliet wordt met meer dan 10% plasmablootstelling gevormd. Dit betreft een niet-actieve metaboliet; deze passeert de bloed hersenbarrière niet. De halfwaardetijd van brexpiprazol bij meervoudige toediening is 91,4 uur (3,8 dagen). Er is sprake van lineaire kinetiek.

Klinisch onderzoek 
Er zijn twee fase 3-onderzoeken, één vergelijkende en twee langetermijnstudies gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van brexpiprazol.[6,7,9-11]

De twee fase 3-onderzoeken hadden een vergelijkbare opzet, namelijk gerandomiseerd en dubbelblind.[6,7] Patiënten tussen de 18 en 65 jaar met een bekende diagnose schizofrenie met een acute aanval konden deelnemen. Exclusiecriteria waren het hebben van een ernstige aandoening, een andere aandoening volgens de DSM-IV-TR axis I, tardieve dyskinesieën, of een verleden (<6 maanden) van middelenmisbruik of -afhankelijkheid. Beide onderzoeken hadden een screeningsfase van veertien dagen, gevolgd door een dubbelblinde fase van zes weken. Uit de onderzoeken wordt niet duidelijk wat gebeurt met de medicatie die deelnemers al gebruikten. Als primair eindpunt werd de verandering in de positive and negative syndrome scale (PANSS) gemeten en als secundair eindpunt de verandering in de clinical global impressions scale (CGI). Bij de PANSS worden scores (bereik 30-210) bepaald voor positieve symptomen, negatieve symptomen en algemene psychopathologie. De CGI zegt iets over de ernst van de aandoening (scorebereik 1-7). In beide studies werd getitreerd naar de dosering van de betreffende groep bij de doseringen 2 en 4 mg. Hierbij werd begonnen met 1 mg, vanaf dag vijf werd 2 mg gebruikt en vanaf dag acht 4 mg.
In het onderzoek van Corell et al. werden de 636 deelnemers verdeeld over 0,25, 2, 4 mg brexpiprazol of placebo (verhouding 1:2:2:2).[6] Er konden 623 deelnemers worden meegenomen in de effectiviteitsanalyse. De groep met 0,25 mg was vooral ter verificatie van het dosisbereik; met deze dosering werden dan ook geen significante resultaten behaald en wordt in de verdere bespreking buiten beschouwing gelaten. Na zes weken was de PANSS-score voor de groep van 2 mg afgenomen met 20,73 en in de 4 mg-groep met 19,65 punten, tegen een afname van 12 in de placebogroep (zie tabel 1). Beide resultaten waren significante verbeteringen. De CGI-score was afgenomen met 1,15 punt in de 2 mg-groep en met 1,20 in de 4 mg-groep, ten opzichte van 0,82 in de placebogroep. De auteurs geven aan dat in de latere onderzoeken een stijgende trend in het placebo-effect gezien wordt, zoals ook in deze studie een afname is van 12 punten in de PANSS en 0,82 in de CGI. Een afname van 1 punt in de CGI wordt namelijk als klinisch relevant gezien. Hiermee wordt ook geopperd dat de effectmaat in deze studie er misschien wel bescheidener uitkomt dan van andere middelen in oudere onderzoeken, en dat er head-to-head studies nodig zijn.

In het onderzoek van Kane et al. werden 674 deelnemers geïncludeerd en verdeeld over 1, 2 en 4 mg brexpiprazol of placebo (verhouding 2:3:3:3).[7] Er konden 657 deelnemers worden meegenomen in de veiligheidsanalyse. De dosering van 1 mg was vooral bedoeld om het doseringsbereik vast te kunnen stellen. Na zes weken was de PANSS-score met 16,90, 16,61, en 20,00 punten afgenomen voor respectievelijk de 1-, 2- en 4 mg-groep. Bij de placebogroep werd een afname van 13,53 punten gezien. Voor de 4 mg-groep was dit resultaat significant. De CGI nam af met 0,91, 0,99 en 1,19, terwijl in de placebogroep een afname van 0,81 punt werd gezien. Omdat alleen de 4 mg-groep statistische significantie heeft bereikt, werd geen formele statistische berekening op de secundaire eindpunten gedaan. Deze staan wel in tabel weergegeven. 
Deze beide studies zijn gepoold onderzocht, waarbij er wel een statistisch significant effect voor de dosering van 2 mg uitkomt.[8] Ook deze resultaten staan in de tabel.

Daarnaast is er nog een vergelijkende (fase 3B) studie gedaan tussen brexpiprazol en aripiprazol.[9] De opzet was een zes weken durende open-label multicenter flexibele-dosis-studie. Voor brexpiprazol kon 1, 2, 3 of 4 mg gegeven worden, waarbij 3 mg de streefdosering was. Bij aripiprazol was de gift 10, 15 of 20 mg met een streefdosering van 15 mg. De 97 patiënten werden 2:1 verdeeld. De brexpiprazolgroep bestond uit 64 deelnemers, tegen 33 in de aripiprazolgroep. De effectiviteit van aripiprazol en brexpiprazol blijkt uit deze studie vergelijkbaar, zoals ook te zien is in de tabel met resultaten. 
Aripiprazol en brexpiprazol lijken op elkaar omdat het beide partiële agonisten voor de D2-receptoren zijn. Toch zijn er wel verschillen in het bindingsprofiel, waardoor gedacht wordt dat bijwerkingen als acathisie, slapeloosheid, onrust, misselijkheid mogelijk minder zijn bij brexpiprazol.[6]

Tot slot zijn er ook nog twee langetermijnstudies uitgevoerd, waarin de effectiviteit en veiligheid van brexpiprazol werden onderzocht.[10,11] 
In de eerste studie werden de deelnemers na een stabilisatiefase gerandomiseerd 1:1 op brexpiprazol (de dosering waarop de aandoening stabiel was) of placebo.[10] Het primaire eindpunt was de tijd van randomisatie tot dreigende terugval. Er werden 524 patiënten geïncludeerd, waarna uiteindelijk 202 patiënten door konden naar de randomisatiefase. Hiervan kwamen er 97 in de brexpiprazol- en 105 in de placebogroep. Bij een vooraf vastgestelde interimanalyse bij 45 terugvallen kon worden aangetoond dat brexpiprazol effectiever was in het voorkomen van een terugval dan placebo. Daardoor werd het onderzoek vroegtijdig gestaakt. In de eindanalyse was 13,5% van de brexpiprazolgroep in de gevarenzone voor een terugval tegenover 38,5% van de placebogroep (p<0,0001). 
Het tweede onderzoek was een open-label studie.[11] Hierbij konden deelnemers uit de fase 3-onderzoeken meedoen, maar ook patiënten die niet eerder aan een van de eerdere studies deelgenomen hadden. Er namen 952 patiënten deel voor de duur van 52 weken en 120 gedurende 26 weken. Primair werd gekeken naar het voorkomen van bijwerkingen en secundair naar de effectiviteit door middel van de PANSS. Van de deelnemers viel 14,6% uit vanwege bijwerkingen (voornamelijk door schizofrenie 8,8%). De meest voorkomende bijwerkingen waren slapeloosheid en gewichtstoename. Er waren geen klinisch relevante wijzigingen in prolactine, lipiden, glucose of QT-intervalverlenging. Na 52 weken werd een afname van 12,2 punten gemeten op de PANSS ten opzichte van de aanvang van de studie en een afname van 0,6 punt op de CGI.

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen zijn acathisie (5,6%) en gewichtstoename (3,9%).5 De bijwerking acathisie bleek in onderzoek een dosis-effectrelatie te hebben: bij een hogere dosering werd dit vaker waargenomen. De bijwerking werd met eenzelfde incidentie waargenomen in langdurige open-label onderzoeken (5,7%). In de vergelijkende kortdurende studie met aripiprazol werd een incidentie van 21,2% voor acathisie gemeld bij aripiprazol en 9,4% bij brexpiprazol.
QT-verlening wordt bij verschillende antipsychotica waargenomen. In de kortdurende onderzoeken werd bij drie deelnemers een verlenging van het QT-interval gemeld (0,3%). Bij drie deelnemers (0,5%) die placebo gebruikten werd dit eveneens gezien. Ook met een hogere dan de aanbevolen dosering (12 mg) is gekeken naar de invloed op QT-intervalverlenging, hierbij lijkt dit effect groter bij vrouwen.
Een klinisch significante toename van gewicht (>7% ten opzichte van de start) werd gezien bij 9,1% van de gebruikers uit de groepen die 2 tot 4 mg gebruikten, tegenover 3,8% bij placebo. In een langdurend open-label onderzoek werd steeds bij 20,7% van de deelnemers een klinisch significante verhoging van het gewicht gezien. Voor 0,4% van de deelnemers was dit een reden om de medicatie te staken. De maximale gewichtstoename na 52 weken was 10 kg. Over de gehele groep was de gemiddelde toename na één jaar onderzoek 2,1 kilogram.[5] In een vergelijkend onderzoek bleek de gewichtstoename bij aripiprazol overeenkomstig te zijn.[9]
Een verhoogde prolactinespiegel werd bij 13,7% van de vrouwen waargenomen en bij 11,1% van de mannen, terwijl dit in de placebogroep respectievelijk 6,4 en 10,3% was.

Interacties
Brexpiprazol kent verschillende interacties die vanuit het metabolisme voortkomen.5 Het wordt namelijk vooral door CYP3A4 en CYP2D6 gemetaboliseerd. Bij combinatie met sterke remmers van CYP3A4, zoals ketoconazol, en sterke remmers van CYP2D6, zoals paroxetine, wordt geadviseerd de dosering brexpiprazol te halveren. Bij gebruik van sterke inductoren van CYP3A4 is ongeveer driemaal zoveel brexpiprazol nodig om vergelijkbare bloedspiegels te behalen zonder inductor. Omdat bij een eenmaal daagse dosering grote schommelingen in de bloedspiegel optreden, is het advies een hogere dosering te verdelen over twee giften, dus tweemaal daags anderhalf keer de dosering die op dat moment wordt gebruikt. Er worden geen adviezen gegeven over matige of zwakke remmers of inductoren.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij combinatie van middelen die het QT-interval kunnen verlengen. (Zie tabel 2.)

Contra-indicaties
Het middel mag niet gebruikt worden bij bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen.[5]

Zwangerschap en lactatie
In dieronderzoek is reproductietoxiciteit en een verminderde kans op zwangerschap gebleken, waardoor het gebruik van brexpiprazol tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt afgeraden.[5] 
Neonaten die in het derde trimester in contact gekomen zijn met antipsychotica lopen het risico op bijwerkingen zoals extrapiramidale symptomen of onthoudingsverschijnselen. Daarom is het belangrijk om deze pasgeborenen goed te monitoren. 
Onduidelijk is het of brexpiprazol en metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. In dieronderzoek werd brexpiprazol of metabolieten daarvan wel teruggevonden in de melk van ratten. Daarmee kan een risico voor de zuigeling niet uitgesloten worden en moeten, in voorkomende gevallen, de voor- en nadelen van het geven van borstvoeding of de behandeling met brexpirprazol overwogen worden.

Handelspreparaat en prijs
Brexpiprazol wordt onder de naam Rxulti® op de markt gebracht door Otsuka Pharmaceutical Europe ltd. Er worden tabletten gemaakt van 0,25, 0,5, 1, 2, 3 en 4 mg. Aanbevolen startdosering is 1 mg per dag gedurende vier dagen. De streefdosering ligt tussen de 2 en 4 mg per dag. 
Op het moment van schrijven is de prijs nog niet bekend.

Voorlichting aan de patiënt
Er wordt aanbevolen om de dosering van brexpiprazol op te bouwen.5 De eerste vier dagen 1 mg, dag vijf tot en met zeven een dosering van 2 mg, en – afhankelijk van het effect en de bijwerkingen – kan vanaf dag acht 4 mg gebruikt worden. De streefdosering ligt tussen de 2 en 4 mg.
Als er eerst een ander antipsychoticum gebruikt is, dient kruiselings op en afgebouwd te worden, waarbij het oude middel langzaam afgebouwd wordt, terwijl gelijktijdig de behandeling met brexpiprazol gestart wordt.
Als van brexpiprazol overgegaan wordt op een ander middel, kan brexpiprazol ineens gestaakt worden. Brexpiprazol zal namelijk door de lange halfwaardetijd na één tot twee weken uit het lichaam verdwenen zijn. Het nieuwe middel kan in de laagste dosering gestart worden, waarna dit – indien nodig – opgebouwd wordt.
De invloed van brexipiprazol op de rijvaardigheid is licht tot matig door effecten op het bewustzijn; deze kunnen zich uiten in klachten van duizeligheid of sedatie.

Conclusie en plaatsbepaling
Brexpiprazol is een nieuw antipsychoticum dat binnen de klasse van atypische antipsychotica wordt geschaard. Er zijn vele keuzemogelijkheden onder deze middelen. De groep wordt gekenmerkt door een grote diversiteit. Voorkeur voor een middel wordt daarom medebepaald door persoonlijke voorkeuren en kenmerken van de patiënt.
Voor de behandeling van een acute psychotische aanval heeft brexpiprazol in klinische onderzoeken een significant beter effect dan placebo. Qua bindingsprofiel is brexpiprazol het meest vergelijkbaar met aripiprazol en lijkt ook een vergelijkbare effectiviteit te hebben. In een klein onderzoek leek het wel iets minder acathisie te geven ten opzichte van aripiprazol – dat zou mogelijk een klein pluspunt kunnen zijn. Hoewel brexipiprazol verder geen bijzonder voordeel heeft boven andere antipsychotica, blijft het dus een kwestie van keuzes maken. Het middel zal zich in de praktijk moeten bewijzen.

Literatuur
1. Bijlstra-Cramer MA, Bruggeman RWG. Lurasidon; een nieuwe stem bij de behandeling van schizofrenie? Pharm Sel 2015;31:2-5.
2. Bijlstra-Cramer MA, Heersche A. Cariprazine; niet zo negatief. Pharm Sel 2017;33:94-97.
3. Multidisciplinaire GGZ-richtlijn schizofrenie. https://assets-sites.trimbos.nl/docs/06b5fc38-cf0b-4e43-bac9-7aef4b67a9c5.pdf (geraadpleegd 07-02-19).
4. Leucht S, Cipriani A et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2013 Sep 14;382(9896):951-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60733-3. Epub 2013 Jun 27.
5. SPC brexpiprazol. https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/rxuti-epar-product-information_nl.pdf
6. Correll C, Skuban A et al. Efficacy and Safety of Brexpiprazole for the Treatment of Acute Schizophrenia: A 6-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am J Psychiatry 2015;172:870-880.
7. Kane J, Skuban A et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled phase 3 trial of fixed-dose brexpiprazole for the treatment of adults with acute schizophrenia. Schizophr Res 2015;164:127-135.
8. Correll C, Skuban A et al. Efficacy of brexpiprazole in patients with acute schizophrenia: Review of three randomized, double-blind, placebo-controlled studies. Schizophr Res 2016;174:82-92.
9. Citromea L, Otac A et al. The effect of brexpiprazole (OPC-34712) and aripiprazole in adult patients with acute schizophrenia: results from a randomized, exploratory study. Int Clin Psychopharm 2016, Vol 31 No 4.
10. Fleischhacker W, Hobart M et al. Efficacy and Safety of Brexpiprazole (OPC-34712) as Maintenance Treatment in Adults with Schizophrenia: a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Int J Neuropsychoph 2017;20(1):11-21.
11. Forbes A, Hobart M et al. A Long-Term, Open-Label Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Brexpiprazole as Maintenance Treatment in Adults with Schizophrenia. Int J Neuropsychoph 2018;21(5):433-441.