Samenvatting
Andexanet alfa (Ondexxya®) is het eerste specifieke omkeermiddel voor Xa-remmers. Het is geregistreerd voor gebruik als antidotum voor de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) apixaban en rivaroxaban. In een fase 3-onderzoek bleek andexanet alfa na gebruik van rivaroxaban of apixaban de Xa-acitiviteit goed te remmen. De veiligheid en activiteit bij patiënten met ernstige bloeding is (en wordt) onderzocht in een fase 3b/4-onderzoek. De Xa-activiteit werd in dit onderzoek effectief geremd en de bereikte hemostase werd als goed tot uitstekend beoordeeld. De prijs zal waarschijnlijk hoog zijn. De effectiviteit is niet vergeleken met het bestaande protrombinecomplexconcentraat. De precieze plaats van andexanet alfa is op dit moment nog niet vast te stellen.

L.M.L. Stolk en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Andexanet alfa (Ondexxya®) is the first specific reversal agent for factor Xa inhibitors. It is licensed as antidote for the directly acting anticoagulants apixaban and rivaroxaban. A phase 3 study has shown that andexanet alfa inhibits the action of rivaroxaban or apixaban. Its safety and activity in patients with major bleeding is being investigated in a phase 3b/4 study, which has shown that it effectively inhibits the action of factor Xa with good-to-excellent haemostasis being achieved. The drug will probably be costly and its effectiveness has not yet been compared with that of the prothrombin complex concentrate. The exact role of andexanet alfa has yet to be established.

Pharma Selecat 2019 (oktober) Pharm Sel 2019;35:82-85.

Inleiding
In Nederland is een aantal direct werkende orale anticoagulantia geregistreerd, de zogenaamde DOAC’s. Dit is de groep van de Xa-remmers apixaban, edoxaban en rivaroxaban. Daarnaast is er nog een IIa-remmer, dabigatran. Tot voor kort was alleen voor dabigatran een specifiek antidotum voorhanden: idarucizumab (Praxbind®). Voor de Xa-remmers was er nog geen specifiek antidotum.[1] Alleen het niet-specifieke protrombinecomplexconcentraat was hiervoor beschikbaar.[2] 
In april 2019 is door de European Medicines Agency (EMA) andexanet alfa (Ondexxya®) voorwaardelijk geregistreerd. De indicatie van andexanet alfa is voor volwassen patiënten die worden behandeld met een directe factor Xa-remmer (apixaban of rivaroxaban), wanneer omkering van antistolling nodig is als gevolg van levensbedreigende of ongecontroleerde bloedingen. 
In dit artikel wordt de farmacologie van andexanet alfa besproken alsmede de plaats in de farmacotherapie.

Farmacologie
Dynamiek
Andexanet alfa is een recombinante vorm van humaan Xa-eiwit dat zodanig is gemodificeerd dat enzymatische Xa-activiteit ontbreekt. Andexanet alfa is een specifiek omkeermiddel voor Xa-remmers. Het bindt directe Xa-remmers met een hoge affiniteit, waardoor ze niet beschikbaar zijn om hun antistollingseffecten uit te oefenen. De maximale omkering van de anti-Xa-activiteit wordt binnen twee minuten na voltooiing van de bolustoediening bereikt. Toediening van andexanet alfa als bolus, gevolgd door continue infusie, resulteerde in een blijvende afname van de anti-Xa-activiteit. Afhankelijk van de dosering keerde de anti-Xa-activiteit ongeveer twee uur na het einde van een bolus of infusie terug naar het placeboniveau en daarboven.[3]

Kinetiek 
Andexanet alfa heeft een lineaire kinetiek. Het verdelingsvolume voor andexanet alfa is 5,3 ± 2,6 l, ongeveer gelijk aan het bloedvolume. De klaring (l/uur) is 4,4 ± 1,2 l/uur met een lage renale eliminatie. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van vier tot zeven uur.

Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen. 
Oudere patiënten – In een onderzoek waarin de farmacokinetiek van andexanet alfa werd vergeleken bij oudere (65-69 jaar) en jongere (26-42 jaar) gezonde proefpersonen die apixaban hadden gekregen, was de farmacokinetiek van andexanet alfa bij de oudere proefpersonen statistisch niet anders dan bij de jongere proefpersonen.
Nierinsufficiëntie – Er zijn geen onderzoeken verricht om de farmacokinetiek van andexanet alfa te bestuderen bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Op basis van de beschikbare PK-gegevens heeft andexanet alfa weinig tot geen renale klaring. Dosisaanpassing bij patiënten met nierinsufficiëntie is dus niet vereist.
Leverinsufficiëntie – Er zijn geen onderzoeken verricht om de farmacokinetiek van andexanet alfa te bestuderen bij patiënten met leverinsufficiëntie. Eliminatie van eiwittherapeutica via de gal en/of feces is geen bekende route voor de eliminatie van eiwit. Daarom wordt dosisaanpassing niet nodig geacht voor patiënten met leverinsufficiëntie.
Geslacht – Op basis van farmacokinetische populatieanalyse heeft het geslacht geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van andexanet alfa.
Pediatrische patiënten – De farmacokinetiek van andexanet alfa is bij pediatrische patiënten niet onderzocht.[3]

Klinische studies 
Er zijn twee fase 3-studies gedaan: Annexa-A en Annexa-R.[4] Annexa-4 is een fase 3b/4-studie, die nog tot 2022 doorloopt.[5]

Annexa-A en Annexa-R waren gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies in twee klinische sites in de Verenigde Staten: één voor Annexa-A met apixaban als Xa-remmer en de ander voor Annexa-R met rivaroxaban als Xa-remmer.[4] Er werden gezonde vrijwilligers tussen de 50 en 75 jaar geïncludeerd. Er werden 146 vrijwilligers gerandomiseerd in een groep met andexanet alfa en een groep met placebo. Voor de Annexa-A-groep was dit 3:1 en voor de Annexa-R-groep was dit 2:1. In de Annexa A-groep kregen de deelnemers 5 mg apixaban per os gedurende 3,5 dag om steady-state bloedspiegels te bereiken met de hoogste toegestane dosis. Drie uur na de laatste dosis op dag vier werd andexanet alfa toegediend als een 400 mg intraveneuze bolus in 10 minuten (deel 1) of als 400 mg intraveneuze bolus, gevolgd door een continu infuus van 4 mg per minuut gedurende 120 minuten, in totaal 480 mg (deel 2). In de Annexa-R-groep kregen de deelnemers 20 mg rivaroxaban per os – de hoogst toegestane dosis – eenmaal daags gedurende vier dagen. Op dag 4, vier uur na de laatste dosis rivaroxaban, werd andexanet alfa toegediend als een intraveneuze bolus van 800 mg, 30 mg per minuut (deel 1) of als intraveneuze bolus van 800 mg gevolgd door een intraveneus infuus van 8 mg/minuut gedurende 120 minuten, 960 mg in totaal (deel 2). De dosis bij rivaroxaban is hoger dan bij apixaban vanwege de hogere concentraties in bloed en het grotere verdelingsvolume. Het primaire eindpunt van beide studies was het percentage verandering van de anti-factor Xa-activiteit, gemeten als met een gevalideerde chromogene bepaling van de Xa-activiteit, vanaf baseline tot de topspiegel. Voor deel 1 was de topspiegel gedefinieerd als de laagste activiteit na twee of vijf minuten na de bolus en voor deel 2 was de topspiegel de laagste waarde na vijf of tien minuten na einde infuus. Het primaire eindpunt werd bepaald door middel van een ‘gemodificeerde’ intention-to-treat analyse: daadwerkelijk gerandomiseerde patiënten die of verum of placebo toegediend kregen en van wie zowel een baseline en tenminste een Xa-waarde na toediening bekend was. De resultaten zijn weergegeven in tabel 1. In alle gevallen werd een statistisch significante afname van de Xa-activiteit in vergelijking met placebo gevonden. Vijftien minuten na het einde van de bolus werd alweer een stijging van de Xa-activiteit waargenomen. Tijdens het continu infuus steeg de Xa-activiteit echter niet.

Annexa 4 is een cohortstudie om de effectiviteit en de veiligheid van andexanet vast te stellen bij patiënten met een grote bloeding. Het is een multicenter (63 centra in Noord-Amerika en Europa) open-label studie.[5] Patiënten moest tenminste achttien jaar zijn, een grote bloeding hebben en binnen achttien uur daarvoor de middelen apixaban, rivaroxaban, edoxaban of enoxaparine hebben gebruikt. De patiënten kregen andaxanet per bolus gevolgd door een continu infuus. De studie heeft twee primaire uitkomsten: het percentage verandering van de Xa-activiteit na behandeling met andexanet en het percentage patiënten met uitstekende of goede hemostasis twaalf uur na de toediening van andexanet alfa, beoordeeld door commissie van deskundigen. Vanaf 2015 werden er 352 patiënten geïncludeerd van gemiddeld 77 jaar. De verandering van de Xa-activiteit voor de apixabanpatiënten (134) was 92% (95% BI 91-93). Voor de patiënten die rivaroxaban (100) gebruikten was dit eveneens 92% (95% BI 88-94). De hemostase werd door de deskundigen uitstekend tot goed beoordeeld bij 204 van de 249 patiënten (82%).

Andexanet alfa is alleen geïndiceerd voor omkering van de antistolling bij patiënten die worden behandeld met apixaban en rivaroxaban. Vanuit mechanistisch oogpunt zou ook activiteit verwacht kunnen worden bij andere DOAC’s zoals edoxaban. Van apixaban en rivaroxaban zijn echter alleen fase 3-gegevens voorhanden.

Bijwerkingen
Bijwerkingen zijn vastgesteld in de onderzoeken met gezonde vrijwilligers (Annexa-A en -R) en in het onderzoek met 352 acute patiënten (Annexa-4).
Gezonde vrijwilligers – Zeer vaak (>1/10): blozen en warmtegevoel en voorbijgaande verhoging van D-dimeer en F1- en F2-fragmenten. Vaak (<1/10 en >1/100): urticaria, duizeligheid, hoofdpijn, hartkloppingen, hoesten, dyspneu, maagbezwaren en pijn, droge mond, misselijkheid, niet goed kunnen proeven, pruritus, rugpijn, spierspasmen, borstongemak, hyperhidrose en perifere koude.
Patiënten – Vaak (<1/10 en >1/100): pyrexie en ischemische beroerte.[3]

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties met andexanet alfa uitgevoerd.[3]

Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstof(fen). Bekende allergische reactie op hamstereiwitten.[3]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van andexanet alfa bij zwangere vrouwen. Andexanet alfa wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Het is niet bekend of andexanet alfa in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met andexanet alfa.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs.
Andexanet alfa wordt in de handel gebracht door de firma Portola onder de merknaam Ondexxya® als 200 mg poeder voor oplossing voor infusie in injectieflacon van 20 ml. Het product moet worden bewaard bij 2-8° C. Andexanet alfa wordt geproduceerd door middel van recombinant-DNA-techniek in ovariumcellen van Chinese hamsters.
Andexanet alfa wordt toegediend als een intraveneuze bolus met een streefwaarde van ongeveer 30 mg/min gedurende 15 minuten (lage dosis) of 30 minuten (hoge dosis), gevolgd door toediening van een continue infusie van 4 mg/min (lage dosis) of 8 mg/min (hoge dosis) gedurende 120 minuten. Het aanbevolen doseringsschema van Ondexxya® is gebaseerd op de dosis apixaban of rivaroxaban die de patiënt gebruikt op het moment van omkering van de antistolling, alsmede op de tijd sinds de laatste dosis van de patiënt. Zie tabel 2
Reconstitutie – Het poeder wordt opgelost in 20 ml steriel water voor injecties onder voorzichtig omzwenken (om schuimvorming te voorkomen).
De prijs is momenteel nog niet bekend. Schatting is dat voor behandeling 280 patiënten per jaar in aanmerking komen. De verwachte kosten per patiënt per jaar zijn 16.000 tot 28.800 euro, wat neerkomt op een totaal van 6.272.000 euro.[6]

Discussie en conclusie
In vergelijkend onderzoek bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat andexanet alfa effectief de Xa-activiteit remt. In niet-vergelijkend onderzoek bij patiënten met ernstige bloedingen is dit eveneens aangetoond. Er blijven echter nog een groot aantal vragen.[7] Gezien de korte halfwaardetijd van de DOAC’s herstelt de hemostase al 12 tot 24 uur na stoppen van de therapie. Alleen wanneer snelle stabilisatie is vereist, zou omkering van de stolling nodig kunnen zijn. Het is daarom nog te vroeg de exacte plaats van andexanet alfa aan te geven bij patiënten die een DOAC gebruiken met acute bloedingen.
Doordat er in het onderzoek met patiënten geen vergelijkende groep is, is er geen oordeel te geven over vergelijking met een ander bestaand niet specifieke middel, zoals protrombinecomplexconcentraat (PCC). De prijs van PCC is aanmerkelijk lager dan de verwachte prijs van andexanet alfa. 
De halfwaardetijd van andexanet alfa is kort en omkering van de antistolling kan in die tijd minder worden. Er is momenteel geen informatie over herhaalinfusies. 
De dosering is afhankelijk van de tijd tot de laatste DOAC-inname (langer of korter dan acht uur). Dit kan in de praktijk tot verwarring leiden. Er is er geen informatie over andexanet alfa bij patiënten met chirurgie of trauma. Er zijn beperkte gegevens over de veiligheid bij oudere patiënten en patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen. Kortom er is meer onderzoek en ervaring nodig om de plaats van andexanet alfa te bepalen.

Literatuur
1. Farmacotherapeutisch kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/.
2. https://toxicologie.org/monografie/direct-werkende-orale-anticoagulantia-doac%E2%80%99s
3. EPAR Ondyxxya European Medicines Agency https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ondexxya-epar-product-information_nl.pdf
4. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ et al. Andexanet alfa for the reversal of factor Xa inhibitor activity. N Engl J Med 2015;373:2413-2424.
5. Connolly S, M. Crowther M, Eikelboom J. Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019;380:1326-1335. 
6. Horizonscan geneesmiddelen. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/andexanet-alfa-cardiovasculaire-aandoeningen-antitrombotische-medicatie/versie4 september 2019
7. Powell J, Taylor J, Garland S. Andexanet alfa: A Novel Factor Xa Inhibitor Reversal Agent. Annals of Pharmacotherapy 2019;53:940-946.