Samenvatting
De groep zeldzame aandoeningen niet-dystrofische myotonieën (NDM) wordt gekenmerkt door klachten van spierstijfheid en voorbijgaande spierzwakte, zonder dat er sprake is van spierafbraak. Mexiletine (Namuscla®) is het eerste geregistreerde middel voor de symptomatische behandeling van NDM bij volwassen patiënten. Aan klinisch onderzoek namen weinig patiënten deel, de behandelperiode was kort en de eindpunten subjectief. Toch lijkt mexiletine werkzaam in het verminderen van klachten van spierstijfheid bij patiënten met NDM. Bij een juiste dosering – en een juiste opbouw hiervan – heeft mexiletine weinig bijwerkingen. Hiermee is het geen wondermiddel, maar bij ernstige klachten het proberen waard.

M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Non-dystrophic mytonias is a group of rare diseases characterized by muscle stiffness and temporary muscle weakness not accompanied by muscle breakdown. Mexiletine (Namuscla®) is the first agent to be registered for the symptomatic treatment of non-dystrophic myotonia in adults. Although clinical studies recruited relatively few patients, the treatment period was short, and the endpoints were subjective, mexiletine appeared to reduce symptoms of muscle stiffness in patients with non-dystrophic myotonia. It has few side effects when used at the correct dose and with appropriate dose adjustment. Although it is not a wonder drug, it is worth trying in patients with severe symptoms.

Pharma Selecta 2019 (oktober) Pharm Sel 2019;35:86-89.

Inleiding
Niet-dystrofische myotonieën (NDM) is een groep van spierziekten die gekenmerkt wordt door spierstijfheid (myotonie) zonder dat er sprake is van spierafbraak (niet-dystrofisch). Typerend aan de aandoening zijn klachten van spierstijfheid die plotseling kan optreden na rust of bij een schrikreactie – spieren kunnen enkele seconden tot minuten verstijven, bijvoorbeeld bij het opstaan uit een stoel of bij het geven van een hand. De spierverstijving wordt veroorzaakt doordat spiervezels na een contractie vertraagd ontspannen. NDM kan leiden tot pijnklachten en geeft een verhoogd risico op vallen.[1] NDM kan gepaard gaan met transiënte parese, waarbij klachten van voorbijgaande spierzwakte optreden, bij het weer in beweging willen komen – vooral in de ledematen. Er is sprake van een warm-up fenomeen: door het krachtig aanspannen van de spieren keert de spierkracht meestal weer terug.[1] Als voorbeeld: het openen van de ogen kan na een periode van rust vertraagd zijn. Door eerst een aantal seconden een krachtige vuist te maken, worden de ogen sneller geopend. 
Bij NDM wordt onderscheid gemaakt tussen chloorkanalopathieën en natriumkanalopathieën. Chloorkanalopathieën worden veroorzaakt door een mutatie in het chloorkanaalgen van spieren die verantwoordelijk zijn voor het handhaven van de rustpotentiaal in de spiercel. Hiertoe behoren de ziektebeelden Becker-myotonie en Thomsen-myotonie die beide behoren tot de myotonia congenetica (MC). Natriumkanalopathieën worden veroorzaakt door een mutatie in het natriumkanaalgen dat verantwoordelijk is voor het transport van de actiepotentiaal naar de spiercellen. Een voorbeeld is de aandoening paramyotonia congenita (PC), waarbij aanvallen van spierstijfheid worden opgewekt door koude.[1] Wanneer bijvoorbeeld in de kou wordt gefietst, kunnen er problemen ontstaan bij het loslaten van het stuur.
NDM is een zeldzame aandoening: de aandoening treft ongeveer twee op de tienduizend Europeanen. In Nederland betreft dit maximaal ongeveer 3.400 patiënten.[2] De aandoening is erfelijk en kan nog niet worden genezen. De ziekte openbaart zich meestal in de babytijd of in de vroege kindertijd. Er is meestal geen sprake van progressie van de klachten. Patiënten met NDM hebben een normale levensverwachting. De aandoening zorgt voor belemmeringen in het dagelijks leven en voor een verminderde kwaliteit van leven. Alleen bij ernstige klachten wordt behandeling met medicatie gestart.[3] 
Mexiletine is het eerste geregistreerde middel voor NDM. Ook kinidine, procaïnamide en fenytoïne worden voorgeschreven, het betreft hier echter een off-label indicatie.1 In december 2018 is mexiletine onder de naam Namuscla® in Europa geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de symptomatische behandeling van myotonie bij volwassen patiënten met non-dystrofische myotone aandoeningen.[3 4]

Farmacologie 
Dynamiek
Natriumkanalen spelen een rol bij het samentrekken en ontspannen van spieren en zijn hyperactief bij patiënten met myotone stoornissen, dat overmatig samentrekken en stijfheid veroorzaakt. Mexiletine blokkeert de natriumkanalen in spiervezelmembranen van skeletspieren in situaties met overmatige ontlading van actiepotentialen en/of langdurige depolarisatie. Door de blokkade van natriumkanalen vermindert de spierstijfheid door de vertraagde relaxatie van spieren tegen te gaan.[3] Omdat het een vergelijkbaar effect heeft op de hartspier, wordt mexiletine ook al vele jaren gebruikt als klasse 1b antiaritmicum bij patiënten met een abnormaal hartritme.[4]

Kinetiek
Mexiletine heeft een hoge biologische beschikbaarheid: na orale toediening voor ongeveer 90%. Piekplasmaconcentraties worden na twee tot drie uur bereikt. Toediening met of zonder voedsel heeft geen invloed op de systemische blootstelling. Mexiletine verdeelt zich snel in het lichaam met een distributievolume van 5 tot 9 liter per kg en is zwak gebonden aan plasma-eiwitten (55%). Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever via CYP2D6; het is ook een substraat voor CYP1A2. De belangrijkste metabolieten zijn p-hydroxymexiletine, hydroxymethylmexiletine en N-hydroxymexiletine. De gemiddelde eliminatiesnelheid is tien uur en varieert tussen vijf en vijftien uur. Uitscheiding van mexiletine en metabolieten vindt voornamelijk plaats via de nier (90% van de dosis).[4]

Klinisch onderzoek
De werkzaamheid van mexiletine bij NDM werd beoordeeld in een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-overstudie (twee behandelperiodes van vier weken) met een wash-out periode van zeven dagen bij 59 patiënten met NDM, waarvan bij 54 patiënten gegevens over het primaire eindpunt beschikbaar waren.[5] In het onderzoek werden patiënten opgenomen met NDM-symptomen, bij wie elektromyografie (EMG) de diagnose bevestigde. De leeftijd van de totale studiepopulatie varieerde van 16 tot 68 jaar en 59% was man. De patiënten werden gerandomiseerd volgens een cross-over ontwerp naar driemaal daags 200 mg mexiletine of placebo gedurende vier weken, gevolgd door een wash-out periode van één week en behandeling met het andere middel gedurende vier weken. De primaire maat voor de werkzaamheid voor zowel myotonia congenetica als paramyotonia congenita was de score van de stijfheidsernst, zoals gerapporteerd door de patiënten volgens een interactive voice response diary (IVR), waarvoor patiënten dagelijks werden gebeld en gevraagd naar de ernst van de spierstijfheid op een schaal van 1 (minimale) tot 9 (ergst mogelijke). De belangrijkste secundaire eindpunten waren veranderingen in aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, gemeten aan de hand van de geïndividualiseerde neuromusculaire levenskwaliteit (individualised neuromuscular quality of life, INQoL) en de tijd tot ontspanning van de spieren na zo stevig mogelijk knijpen in een handgreep. Het effect van mexiletine op IVR bleek dusdanig verschillend tussen beide behandelperioden, dat deze apart gepresenteerd werden. Mexiletine verbeterde significant de spierstijfheid ten opzichte van placebo in de eerste periode van behandeling (gemiddelde waarde voor stijfheidsernst mexiletine 2,53 versus placebo 4,21; 95% BI -2,66, 0,706; p<0,001) en tweede periode (gemiddelde waarde voor stijfheidsernst mexiletine 1,60 versus placebo 5,27; 95% BI -3,85, -0,139; p=0,04). Mexiletine verbeterde de -INQoL-score (mexiletine 14,0 versus placebo 16,7; 95% BI -4,07, -1,30; p<0,001). Mogelijke oorzaak van het grotere effect van mexiletine in de tweede periode zou kunnen zijn dat patiënten na de eerste periode konden afleiden in welke behandelgroep ze zaten. Mexiletine verminderde de tijd van spiercontracties tijdens het zo stevig mogelijk knijpen in een handgreep (mexiletine 0,164 seconden, placebo 0,494 seconden; 95% BI -0,608, -0,124; p<0,001) en verkorte de tijd tot ontspanning van de spieren na loslaten van de handgreep (mexiletine 0,321 seconden, placebo 0,429 seconden; 95% BI -0,177, -0,0560; p<0,001).

Volgens de productinformatie van mexiletine heeft tevens een onderzoek onder 25 patiënten met non-dystrofische myotonie plaatsgevonden, waarin is aangetoond dat mexiletine werkzamer is dan placebo in het verminderen van spierstijfheid. De resultaten zijn echter niet gepubliceerd in een wetenschappelijk tijdschrift en zullen derhalve hier niet worden gepresenteerd.[4]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van mexiletine (≥1/10 personen) zijn buikpijn en slapeloosheid. Bijwerkingen die vaak voorkomen (≥1/100 tot <1/10) zijn slaperigheid, hoofdpijn, wazig zien, paresthesie, draaiduizeligheid, tachycardie, ongemak op de borst, blozen, hypotensie, misselijkheid, malaise, acne, pijn in de extremiteiten en asthenie. Soms (≥1/1.000 tot <1/100) treden op epileptische aanvallen, spraakstoornissen en bradycardie en zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000) een abnormale leverfunctie. De ernstigste bijwerkingen die zijn gemeld die bij maximaal 1/10.000 personen kunnen optreden, zijn hartritmestoornissen en DRESS (geneesmiddelreactie met eosinofilie en systemische symptomen).[4]

Interacties
Antiaritmica klasse Ia, Ic en III kunnen de kans op Torsade de Pointes induceren. Gelijktijdig gebruik met mexiletine is daarom gecontraïndiceerd. Gelijktijdig gebruik van mexiletine met andere antiaritmica wordt niet aanbevolen, tenzij strikt noodzakelijk en onder nauwkeurige en uitgebreide cardiale controle.
Voorzichtigheid en monitoring is geboden bij gebruik in combinatie met CYP1A2- en CYP2D6-remmers. Bij gelijktijdig gebruik met CYP1A2- en CYP2D6-inductoren kan een hogere dosering mexiletine nodig zijn.
Mexiletine is een krachtige remmer van CYP1A2. Het is niet bekend in hoeverre mexiletine het metabolisme van CYP1A2-substraten en andere geneesmiddelen beïnvloedt, in het bijzonder geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte. Bloedspiegelbepaling van substraten wordt aangeraden. Het wordt aanbevolen de inname van cafeïne te beperken, aangezien uit een klinische studie is gebleken dat de klaring van cafeïne met gemiddeld 50% afneemt.[4]

Contra-indicaties
Mexiletine mag niet worden gebruikt bij patiënten die allergisch zijn voor de werkzame stof, voor andere bestanddelen van het geneesmiddel of voor lokale anesthetica, vanwege een verhoogd risico op het ontwikkelen van DRESS.4
Mexiletine is gecontraïndiceerd bij ventriculaire tachyaritmie, totaal of gedeeltelijk hartblok, myocardinfarct (acuut of in het verleden), symptomatische coronaire hartziekte, hartfalen en hartritmestoornis.
Patiënten met een hartaandoening dienen nauwlettend gevolgd worden door middel van een ECG. Voorafgaand aan de behandeling dient controle van de elektrolytenbalans, zoals kalium- en magnesiumspiegel, plaats te vinden en indien nodig te worden gecorrigeerd.
Vanwege beperkte ervaring is mexiletine gecontraïndiceerd bij ernstige lever- en/of nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie, aangezien mexiletine de aanvalsfrequentie kan verhogen.
Mexiletine wordt gemetaboliseerd door CYP2D6. Een hogere systemische blootstelling wordt verwacht bij trage CYP2D6-metaboliseerders en bij gecombineerd gebruik met CYP2D6 remmende medicatie. Uit voorzorg wordt aan alle gebruikers geadviseerd een periode van één week tot de volgende dosisverhoging aan te houden, zodat eerst een steady-state kan worden bereikt. De benodigde dosering mexiletine is mogelijk hoger bij rokers dan bij niet-rokers. De dosering dient bij rokers mogelijk te worden aangepast bij starten, of er moet gestopt worden met roken.[4]

Zwangerschap en lactatie
Mexiletine passeert de placenta en bereikt de foetus. Ook wordt mexiletine uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege onvoldoende ervaring wordt gebruik tijdens zwangerschap en lactatie afgeraden.[4]

Voorlichting aan de patiënt
Kort na het begin van de behandeling wordt een uitgebreid hartonderzoek uitgevoerd. Ook tijdens de behandeling wordt het hart regelmatig gecontroleerd. Patiënten dienen te worden voorgelicht over symptomen van hartaritmieën (flauwvallen, hartkloppingen, pijn op de borst, kortademigheid, duizeligheid en bewusteloosheid). Mexiletine kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Aanbevolen wordt de inname van cafeïne te beperken. Vermoeidheid, verwardheid en wazig zicht kunnen optreden na inname van mexiletine. Voorzichtigheid is geboden bij deelname aan het verkeer of bedienen van machines.[4]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Mexiletine zal in Nederland op de markt gebracht worden onder de naam Namuscla®. Eén capsule bevat mexiletinehydrochloride, hetgeen overeenkomt met 167 mg mexiletine. De capsule dient oraal te worden ingenomen. De verwachting is dat er naast capsules ook een oplossing beschikbaar komt.[3] De aanbevolen dosering bij aanvang van de therapie bij volwassenen is eenmaal daags één capsule. De dosis kan, op basis van de klinische respons, met tussenposen van minimaal een week worden verhoogd met één capsule tot een onderhoudsdosering van maximaal driemaal daags één capsule. Het effect dient regelmatig te worden geëvalueerd. Als er geen voordeel van de behandeling wordt ervaren, dient de behandeling te worden gestopt.[4]
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten van 65 jaar en ouder en/of bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de dosering alleen te verhogen na tenminste twee weken behandeling.[4]
Het is op dit moment onbekend wanneer mexiletine voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en hoeveel de behandeling gaat kosten.

Conclusie en plaatsbepaling
Gezien de zeldzaamheid van de aandoening is het niet eenvoudig om effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel bij niet-dystrofische myotonieën aan te tonen. Mexiletine was in het verleden het middel van eerste keus bij NDM op basis van goede ervaringen van neurologen. In 2006 werd in een Cochrane-review geconcludeerd dat er te weinig data van goede kwaliteit beschikbaar waren om de veiligheid en werkzaamheid van de tot dan toe beschikbare middelen (waaronder de antiaritmica mexiletine, procaïnamide, kinidine en fenytoïne) vast te kunnen stellen.6 Vervolgens werd behandeling met mexiletine in Nederland als niet-rationeel beschouwd, waardoor het middel niet meer voor vergoeding in aanmerking kwam. Veel NDM-patiënten moesten de behandeling met mexiletine om deze reden staken. 
In 2012 werden de resultaten van een eerste – voor deze zeldzame aandoening relatief grote gerandomiseerde placebo-gecontroleerde trial – gepubliceerd, waardoor meer evidence beschikbaar is gekomen.[5] Mexiletine lijkt klachten van spierstijfheid bij patiënten met NDM te verminderen, mits er geen contraïndicaties zijn. Toch was op dit onderzoek het een en ander aan te merken. Er werden weinig patiënten geïncludeerd, de groep patiënten was heterogeen (zowel patiënten met chloorkanalopathieën, natriumkanalopathieën als zonder genmutatie namen deel), de medicatie werd gedurende een korte periode van vier weken toegediend, het primaire eindpunt was subjectief: de spierstijfheid werd door elke patiënt zelf beoordeeld en voorzien van een score. Bovendien was er mogelijk een probleem met de blindering: de patiënten konden na de eerste behandelperiode waarschijnlijk al weten in welke groep ze ingedeeld waren.[5]
Bij een juiste dosering – en een juiste opbouw hiervan – heeft mexiletine weinig bijwerkingen. De bijwerkingen op het hart worden als beheersbaar beschouwd mits er tijdens de behandeling aan monitoring wordt gedaan.[5]
Vervolgonderzoek is nodig, maar gezien de zeldzaamheid van de aandoening zal dit niet gemakkelijk zijn. Tot die tijd wordt mexiletine het voordeel van de twijfel gegeven en is het het proberen waard. Met het op de markt komen van een geregistreerd product is er een einde aan het off-label gebruik. Onbekend is echter wat het prijskaartje zal zijn dat hieraan komt te hangen.

Literatuur
1. Niet-dystrofische myotonieën (NDM). Spierziekten Nederland. https://www.spierziekten.nl/overzicht/niet-dystrofische-myotonieen (geraadpleegd 23-09-2019).
2. Orphan Maintenance Assessment Report. https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-maintenance-report/namuscla-orphan-maintenance-assessment-report-initial-authorisation_en.pdf (geraadpleegd 03-10-2019).
3. Human medicine European public assement report (EPAR). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/namuscla (geraadpleegd 23-09-2019).
4. SmPC Namuscla®. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/namuscla#product-information-section (geraadpleegd 23-09-2019).
5. Statland JM, Bundy BN et al. Mexiletine for symptoms and signs of myotonia in non-dystrophic myoto: a randomized controlled trial. JAMA 2012;308(13):1357-1365.
6. Trip J, Drost G et al. Drug treatment for myotonia. Cochrane Database Syst Rev 2006:1, CD004762.