Samenvatting
Siponimod (Mayzent®) is een sfingosine-1-fosfaat-receptormodulator die specifiek voor secundair progressieve multiple sclerose is geregistreerd. In de enige gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie gaf behandeling met 2 mg siponimod na drie maanden een relatieve risicoreductie van 21% op invaliditeitsprogressie. Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken nog en de effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van siponimod dienen verder onderzocht te worden. Vooralsnog lijkt siponimod daarom alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige behandelmogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.

R.W.G. Bruggeman en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Siponimod (Mayzent®) is a sphingosine-1-phosphate receptor modulator registered for the treatment of secondary progressive multiple sclerosis. In the only randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study, treatment with siponimod (2 mg) for three months reduced the relative risk of disability progression by 21%. There have been no direct comparisons with other agents and the long-term efficacy and safety of siponimod remain to be determined. For the moment, siponimod is an option for patients who do not respond to, or who do not tolerate, current treatment options.

Pharma Selecta 2021 (februari) Pharm Sel 2021;37:12-15.

Inleiding
Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening, waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline in het centrale zenuwstelsel. De eerste verschijnselen treden meestal op bij een leeftijd tussen de twintig tot veertig jaar. De ziekte komt tweemaal zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen sneller, de progressie is bij mannen, vooral indien deze op hogere leeftijd is ontstaan. De prevalentie is ongeveer één tot twee per duizend inwoners. 
Er wordt bij MS onderscheid gemaakt tussen drie vormen. Relapsing remitting MS (RRMS) is de vorm waarmee tachtig tot negentig procent van de MS-patiënten begint. Hierbij worden aanvallen van functieverlies afgewisseld met perioden van verbetering, waarbij de beschadigingen in de myelinelaag zich weer herstellen. Na ongeveer tien jaar is er bij gemiddeld de helft van de patiënten sprake van secundair progressieve MS (SPMS). Dit is een voortschrijdende vorm met chronische progressie van functionele beperkingen. Er zijn echter geen duidelijke klinische, beeldvormende, immunologische of pathologische criteria om het punt van overgang van RRMS naar SPMS vast te stellen, waardoor pas achteraf de diagnose hiervoor kan worden gesteld. Bij 10 tot 30% van de patiënten is direct vanaf het begin sprake van een progressieve vorm; dan is er sprake van primair progressieve MS (PPMS).[1 2 3]
Voor de behandeling van MS is een beperkt aantal middelen beschikbaar. Actieve SPMS ligt in het verlengde van RRMS. In de praktijk worden patiënten met actieve SPMS veelal (off label) behandeld of doorbehandeld met disease modifying drugs (DMD’s) die bij RRMS worden toegepast. DMD’s verminderen de frequentie van de exacerbaties en de vorming van nieuwe laesies gezien bij beeldvormend onderzoek en hebben mogelijk een gunstig effect op het ziekteverloop. Over de effecten op de lange termijn is vaak onvoldoende bekend. 
Bij behandeling van MS wordt onderscheid gemaakt in eerste- en tweedelijnsmiddelen. Eerstelijnsmiddelen zijn minder effectief maar kennen weinig bijwerkingen; tweedelijnsmiddelen zijn effectiever, maar met een grotere kans op soms ernstige bijwerkingen. Interferon bèta, peginterferon bèta, glatirameer, teriflunomide, dimethylfumaraat en ozanimod zijn eerstelijns DMD’s. Tweedelijnsmiddelen zijn alemtuzumab, cladribine, fingolimod en natalizumab.[3-9]
Met de registratie van siponimod, onder de merknaam Mayzent®, voor de behandeling van volwassen patiënten met SPMS met actieve ziekte die niet hebben gereageerd op behandeling met een ander DMD, is er een nieuwe behandelmogelijkheid

Farmacologie
Dynamiek
Siponimod is een sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator. Het bindt selectief aan twee van de vijf G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCR’s) van de S1P-, S1P1- en S1P5-receptor. 
Siponimod werkt als functionele antagonist van de S1P1-receptor op lymfocyten, waardoor deze niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Hierdoor vermindert de hercirculatie van T-cellen naar de hersenen en het ruggenmerg en worden ontstekingen van het centrale zenuwstelsel beperkt.[10]

Kinetiek
Na orale toediening van siponimod wordt de Cmax na ongeveer 4 uur (2-12 uur) bereikt. Bij inname van voedsel wordt de absorptie vertraagd tot een Cmax van circa 8 uur; dit heeft echter geen invloed op de systemische blootstelling. De biologische beschikbaarheid is circa 84% en steady-state plasmaconcentraties worden na zes dagen eenmaal daagse toediening bereikt. De plasma-eiwitbinding is hoger dan 99,9% en het verdelingsvolume bedraagt circa 124 liter. Siponimod is voornamelijk een substraat voor CYP2C9 en in mindere mate voor CYP3A4. De meest gevormde metabolieten M3 en M17 zijn waarschijnlijk inactief; deze worden uitgescheiden via de gal en met de feces. De systemische klaring (CL/F) is ongeveer 3,1 l/u en de eliminatiehalfwaardetijd is circa 30 uur. Siponimod passeert de bloed-hersenbarrière.[10]

Klinische studies
In de fase 2, dubbelblinde, gerandomiseerde dosefinding studie BOLD is siponimod onderzocht bij RRMS. Er werden 188 patiënten geïncludeerd. Inclusiecriteria waren minimaal één terugval in het afgelopen jaar, twee in de afgelopen twee jaar en minimaal één laesie op MRI-screening en functieverlies. Exclusiecriteria waren ernstige infectie, macula-oedeem, diabetes mellitus, hartziekte, longaandoeningen, leverziekte en kanker. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten zonder nieuwe MRI-activiteit (CUAL’s), dit is een gecombineerde uitkomst van nieuwe GD T1-laesies en nieuwe (toegenomen) T2-laesies. Het aantal exacerbaties was een secundaire uitkomstmaat. Patiënten werden gedurende zes maanden behandeld met eenmaal daags oraal siponimod 10 mg (n=50), 2 mg (n=49), 0,5 mg (n=43) of placebo (n=45). Na zes maanden was de reductie van laesies ten opzichte van placebo 84% voor siponimod 10 mg, 80% voor 2 mg en 58% voor 0,5 mg. Het aantal exacerbatievrije patiënten na zes maanden was 41 (82%) voor siponimod 10 mg, 44 (90%) voor 2 mg, 33 (77%) voor 0,5 mg en 33 (73%) voor placebo.[11]

In de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gebeurtenis en follow-up-duur gestuurde fase 3-studie EXPAND werd siponimod onderzocht bij SPMS-patiënten tussen de 18 en 60 jaar. Alle patiënten hadden progressie van MS in de voorafgaande twee jaar zonder of onafhankelijk van exacerbaties, geen bewijs van een exacerbatie in de drie maanden voorafgaand aan inclusie en een mediane expanded disability status scale (EDSS)-score van 3,0 tot 6,5 bij de deelname aan de studie. De mediane EDSS was 6,0 bij aanvang. De EDSS-score is een schaal van 1 tot 10 die de stoornissen en beperkingen bij iemand met MS aangeeft. Daarbij geldt dat bij een score hoger dan 5 de patiënt ernstig beperkt wordt in het dagelijks leven en geen volledige dagtaak meer kan uitvoeren of kan lopen. De gemiddelde tijd van eerste symptomen van MS was 16,8 jaar en er was gemiddeld sprake van SPMS sinds 3,8 jaar. Exclusiecriteria waren ernstige infectie, macula oedeem, diabetes mellitus, hartziekte, longaandoeningen, leverziekte en CYP2C9*3/*3 genotype. Het primaire eindpunt van de studie was de tijd tot drie-maanden-bevestigde invaliditeitsprogressie (CDP: confirmed disability progression). Dit werd bepaald als een toename van minimaal 1 punt op de EDSS ten opzichte van baseline, aanhoudend gedurende drie maanden. Bij patiënten met een EDSS-baseline van 5,5 of meer werd een toename van 0,5 punt over drie maanden aangehouden. Belangrijkste secundaire eindpunten waren de tijd tot een drie-maanden-bevestigde verergering van ten minste 20% ten opzichte van baseline in de loopsnelheidstest (T25FW: timed 25-foot-walking test) en verandering in T2-laesievolume ten opzichte van baseline. T2-laesies betreft zowel oude als nieuwe ontstekingsgebieden en is een maat voor progressie bij MS.
Er werden 1651 patiënten geïncludeerd waarvan er 1055 geen terugval hadden in de voorafgaande twee jaar en 918 hadden ondersteuning nodig tijdens het lopen. Patiënten werden gerandomiseerd en 1105 ontvingen eenmaal daags 2 mg siponimod oraal en 546 placebo. Na drie maanden hadden 288 patiënten (26%) behandeld met 2 mg siponimod CDP versus 173 (32%) in de placebogroep, een hazard ratio van 0,79 (95% BI 0,65-0,95) met een relatieve risicoreductie van 21% (p=0,013). Bijwerkingen traden op bij 89% van de patiënten behandeld met 2 mg siponimod en bij 82% bij placebo, waarbij er ernstige bijwerkingen, zoals verhoogde leverwaarden en convulsies werden gemeld bij 18% in de siponimodgroep versus 15% in de placebogroep. De tijd tot een drie-maanden-bevestigde verergering van ten minste 20% ten opzichte van baseline in T25W was niet significant ten opzichte van placebo: dit werd bereikt bij 40% van de patiënten met 2 mg siponimod en 41% bij placebo met een hazard ratio van 0,94 (95% BI 0,80-1,10; p=0,44); verandering in T2-laesievolume ten opzichte van baseline was 204,9 mm3 (72,6 tot 337,3) bij patiënten met 2 mg siponimod en 818,0 mm3 (646,8 tot 989,3) bij placebo een verschil van -613,1 mm3 (95% BI -800,2 tot -426,0; p<0,0001).[12]

Bijwerkingen
In het begin van de behandeling met siponimod treedt afname van de hartslag op, meestal binnen één uur na de eerste dosis – deze is na 3 tot 6 uur het grootst. De maximale verlaging van de hartslag is na 5 tot 6 dagen. Bij de meeste patiënten herstelt deze zich naar de uitgangswaarde binnen 10 dagen bij doorgebruiken van siponimod. Daarnaast wordt bij meer dan 10% van de patiënten hoofdpijn, hypertensie en stijging van leverfunctiewaarden gedurende de eerste zes maanden (vooral ALAT, ASAT en gamma-GT) gerapporteerd. Bij 1 tot 10% van de patiënten kunnen onder ander optreden: bradycardie, atrioventriculair block (eerste- en tweedegraads), lymfopenie, misselijkheid, diarree, duizeligheid, convulsies, tremor, macula-oedeem, pijn in de extremiteiten, verlaging van longfunctiewaarden en verlenging van het QTc-interval.[10]

Interacties
Siponimod is substraat voor CYP2C9 en in mindere mate voor CYP3A4. De AUC van siponimod kan toenemen met een factor 2. Gelijktijdig gebruik met stoffen die zowel CYP2C9 als CYP3A4 remmen wordt ontraden. Bij combinatie met matige CYP3A4-inductoren kan de AUC met circa de helft afnemen bij patiënten met een CYP2C9*2/*3- of -*1/*3-genotype.
Aangezien siponimod een afname van de hartslag geeft, wordt combinatie met middelen die de hartslag verlagen ontraden, hieronder vallen bètablokkers, digoxine, ivabradine, verapamil, antiaritmica klasse IA of III of geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen. Wanneer patiënten zijn ingesteld op een stabiele dosis siponimod kan wel gestart worden met bètablokkers. 
Vanwege het verhoogde risico op opportunistische infecties is voorzichtigheid geboden bij combinatie met andere immunosuppressiva en oncolytica.[10]

Contra-indicaties
Siponimod is gecontraïndiceerd bij bekend immuun-gecompromitteerde patiënten, ernstige actieve infecties en chronische infecties, bekende actieve maligniteiten: ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C), myocardinfarct, instabiele angina pectoris en/of CVA (herseninfarct/TIA) in de afgelopen zes maanden, tweede- en derdegraads AV-block, lang-QT-intervalsyndroom en overgevoeligheid voor siponimod of de hulpstoffen. Daarnaast is siponimod gecontraïndiceerd bij CYP2C9 poor metabolizers met genotype *3/*3 en is voorzichtigheid geboden bij bradycardie of syncope in de anamnese en ongecontroleerde hypertensie, diabetes mellitus en ernstige slaapapneu.[10]

Zwangerschap en lactatie
Over gebruik van siponimod tijdens de zwangerschap bij de mens is onvoldoende bekend. In dierproeven zijn schadelijke effecten gebleken. Daarom is gebruik tijdens de zwangerschap gecontraïndiceerd. Voorafgaand aan de behandeling met siponimod moet zwangerschap worden uitgesloten door middel van een zwangerschapstest en moeten er contraceptieve maatregelen worden genomen tijdens, en tot ten minste tien dagen na staken van de behandeling.
Het is niet bekend of siponimod overgaat in de moedermelk bij de mens – in dierproeven is dit wel aangetoond. Gebruik tijdens het geven van borstvoeding wordt daarom ontraden.[10]

Voorzorgsmaatregelen en voorlichting aan de patiënt
Voorafgaand aan behandeling met siponimod moet het aantal perifere lymfocyten worden vastgesteld en het genotype voor CYP2C9 worden bepaald. Daarnaast dient bij patiënten zonder voorgeschiedenis van waterpokken of zonder vaccinatie tegen varicella-zoster-virus te worden getest op varicella-zoster-virus-antilichamen. Bij antilichaam-negatieve patiënten wordt aanbevolen een volledige vaccinatie met varicellavaccin te geven voorafgaand aan behandeling met siponimod. De behandeling dient dan uitgesteld te worden tot één maand na vaccinatie. 
In verband met een verhoogd risico op lymfomen of andere maligniteiten, vooral van de huid, moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht worden beperkt.
Bij start van de behandeling treedt bradycardie op; hierdoor is controle op aan bradycardie gerelateerde symptomen noodzakelijk, en wordt gestart met een opbouwfase gedurende vijf dagen. Indien tijdens de eerste zes dagen van de behandeling een dosis wordt vergeten, moet opnieuw met de opbouwfase worden gestart. Bij een gemiste dosis na de zesde dag moet siponimod worden ingenomen op het eerstvolgende geplande tijdstip, de volgende dosis mag niet worden verdubbeld of de vergeten dosis mag niet alsnog worden ingenomen. Indien de onderhoudsdosering gedurende vijf of meer opeenvolgende dagen wordt onderbroken, moet siponimod opnieuw worden opgebouwd. Bij staken van de therapie wordt aanbevolen te controleren op mogelijke exacerbatie of terugkeer van hoge ziekteactiviteit in verband met mogelijke rebound-effecten.[10]

Handelspreparaat, dosering en prijs.
Siponimod wordt onder de merknaam Mayzent® op de markt gebracht door Novartis. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met SPMS met actieve ziekte, waarbij ziekteactiviteit is gedefinieerd als een klinische exacerbatie of MRI-karakteristieken van inflammatoire activiteit. Het middel wordt alleen vergoed voor patiënten die niet hebben gereageerd op behandeling met tenminste één ander DMD dat is geregistreerd voor de behandeling van MS.
Siponimod is beschikbaar in twee sterktes: elke filmomhulde tablet bevat siponimod-fumaarzuur overeenkomend met 0,25 of 2 mg siponimod. De behandeling dient te worden opgebouwd gedurende de eerste vijf dagen. Deze start met 0,25 mg eenmaal daags op dag één en twee, gevolgd door eenmaal 0,5 mg op dag drie, op dag vier eenmaal 0,75 mg, en eenmaal 1,25 mg op dag vijf. Vanaf dag zes kan worden verdergegaan met de onderhoudsdosis van 2 mg eenmaal daags. De tabletten moeten ’s ochtends worden ingenomen met of zonder voedsel. De filmomhulde tabletten moeten in het geheel met water worden doorgeslikt. Bij patiënten met een CYP2C9*2*3-genotype of -*1*3-genotype is de aanbevolen onderhoudsdosis 1 mg eenmaal daags (vier tabletten van 0,25 mg). De tabletten worden geleverd in titratieverpakking van twaalf tabletten van 0,25 mg (AIP 221,79 euro), 28 tabletten 2 mg (AIP 1725,00 euro) en 120 tabletten 0,25 mg (onderhoudsbehandeling voor patiënten met CYP2C9*2*3-genotype of -*1*3-genotype, AIP 2217,86 euro); G-standaard geraadpleegd januari 2021.[10]

Conclusie en plaatsbepaling
Siponimod is naast fingolimod en ozanimod de derde sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator en de eerste die specifiek voor secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) is geregistreerd. Er is nog weinig onderzoek uitgevoerd. In de enige, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie gaf behandeling met 2 mg siponimod na drie maanden een relatieve risicoreductie van 21% op invaliditeitsprogressie. Bijwerkingen traden op bij 89% van de patiënten behandeld met 2 mg siponimod en bij 82% bij placebo, waarbij ernstige bijwerkingen, zoals verhoogde leverwaarden en convulsies werden gemeld bij 18% in de siponimod- versus 15% in de placebogroep.
De bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden bij MS zijn nog steeds beperkt. Daarbij zijn toediening per injectie en/of ernstige bijwerkingen nadelen van veel behandelingen. Het beschikbaar komen van een nieuw geneesmiddel dat oraal kan worden toegepast, kan een voordeel zijn voor de patiënt. Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken vooralsnog en ook de effectiviteit op lange termijn en veiligheid van siponimod dienen nog verder onderzocht te worden. Vooralsnog lijkt siponimod daarom alleen een optie voor patiënten bij wie de huidige behandelmogelijkheden niet aanslaan of niet worden verdragen.

Literatuur
1. NVN. Richtlijn Multiple Sclerose. 2012. Geraadpleegd januari 2021.
2. www.farmacotherapeutischkompas.nl MS-middelen, Farmacotherapeutisch Kompas. Geraadpleegd januari 2021.
3. KNMP kennisbank. Geraadpleegd januari 2021.
4. NVN. Addendum. Ziektemodulerende Behandeling van Multiple Sclerose bij volwassenen. 2020. Geraadpleegd januari 2021.
5. Torkildsen O et al. Disease-modifying treatments for multiple sclerosis – a review of approved medications. European Journal of Neurology 2015;23(Suppl. 1):18-27.
6. Stolk LML, Bruggeman RWG. Fingolimod; eerste orale therapie bij multiple sclerose. Pharm Sel 2011;27:96-98.
7. Jalkh G et al. Review: Safety of Newer Disease Modifying Therapies in Multiple Sclerosis. Vaccines 2021;9:12. https://dx.doi.org/10.3390/ vaccines9010012. 
8. Burhan Z et al. Sphingosine 1-Phosphate Receptor Modulators for the Treatment of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2017;14:859-873.
9. Cohan S et al. Sphingosine-1-Phosphate: Its Pharmacological Regulation and the Treatment of Multiple Sclerosis: A Review Article. Biomedicines 2020;8(7):227. 
10. SmPC Mayzent®. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd januari 2021
11. Selmaj K et al. Siponimod for patients with relapsingremitting multiple sclerosis (BOLD): an adaptive, dose-ranging, randomised, phase 2 study. Lancet Neurol 2013;12:756-67.
12. Kappos, L et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): A double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet 2018;391:1263-1273.