Samenvatting
Alpelisib (Piqray®) is een alfa-specifieke klasse I fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K-alfa)-remmer. Het is in de enige placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie effectief gebleken in combinatie met fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen en mannen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd hormoonreceptor-positief (HR+) en human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negatief mammacarcinoom met een gain-of-function mutatie in het gen, dat codeert voor de katalytische alfa-subeenheid van PI3K (PIK3CA). De bijwerkingen lijken acceptabel. Tucatinib (Tukysa®) is een tyrosinekinaseremmer die zich hecht aan het HER2-eiwit op de kankercellen, en zo de werking hiervan blokkeert. Tucatinib is eveneens nog maar in één placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie onderzocht. Hierin bleek het effectief in combinatie met trastuzumab en capecitabine bij gemetastaseerde HER+-borstkanker. De bijwerkingen werden in de klinische studies goed verdragen. Echter, meer ervaring en onderzoek naar effectiviteit en de veiligheid op de lange termijn met zowel alpelisib als tucatinib is noodzakelijk voor een definitieve plaatsbepaling.

T.T. Truong-Nguyen en A. Heersche, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Alpelisib (Piqray®) is an alpha-specific class 1 phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K-alpha) inhibitor. In the only placebo-controlled, randomized trial available, it proved effective in combination with fulvestrant in postmenopausal women and men with locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative breast cancer with a gain-in-function mutation in PIK3CA gene coding for the catalytic alpha subunit of PI3K. Side effects appear to be acceptable. Tucatinib (Tukysa®) is a tyrosine kinase inhibitor that binds to the HER2 protein on cancer cells, blocking its action. It has also been studied in only one placebo-controlled, randomized trial. In combination with trastuzumab and capecitabine, tucatinib proved effective in patients with metastatic HER-positive breast cancer. Its side effects were tolerable in clinical studies. However, more needs to be learned about the efficacy and long-term safety of both alpelisib and tucatinib before their role in breast cancer therapy can be determined.

Pharma Selecta 2021 (april) Pharm Sel 2021;37:20-23.

Inleiding
Borstkanker is wereldwijd de primaire oorzaak voor mortaliteit onder vrouwen met kanker.[1] Het is een heterogene aandoening die in verschillende subtypes onderverdeeld kan worden. Ongeveer 20% van alle borsttumoren heeft een overexpressie van het human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-eiwit. De standaardbehandeling voor HER2-positieve borstkanker is momenteel trastuzumab, een monoklonaal antilichaam dat zich richt tegen het HER2-eiwit, in combinatie met chemotherapie.[2] Helaas overlijden de meeste patiënten bij wie HER2-positieve borstkanker gemetastaseerd is. Hersenmetastases, waarvoor momenteel maar beperkte behandelmogelijkheden zijn, spelen hierbij een grote rol.[3] Het meest voorkomende subtype borstkanker is hormoonreceptor positief (HR+) en HER2-negatief. Deze vorm komt bij 70% van alle borsttumoren voor.[4] Momenteel is endocriene therapie de standaardbehandeling voor HR+/HER2-borstkanker. Echter, de uiteindelijke resistentie die kan ontstaan voor deze behandeling blijft een uitdaging. Dit maakt nieuwe therapeutische inzichten en behandelingen noodzakelijk. 
Alpelisib en tucatinib zijn nieuwe mogelijkheden in de behandeling van patiënten met borstkanker. Alpelisib (Piqray®) is, in combinatie met fulvestrant, geregistreerd voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen en mannen met lokaal gevorderd of gemetastaseerd HR+- en HER2-mammacarcinoom met een gain-of-function mutatie in het gen dat codeert voor de katalytische alfa-subeenheid van PI3K (PIK3CA) na ziekteprogressie, volgend op endocriene therapie als monotherapie.[2] Tucatinib (Tukysa®) is in combinatie met capecitabine en trastuzumab geregistreerd voor de behandeling van HER2+-borstkanker na ziekteprogressie volgend op minstens twee andere behandelingen.[5] In dit artikel zullen de onderzoeken, de farmacologische eigenschappen en de plaats van deze nieuwe middelen worden besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Tucatinib is een tyrosinekinaseremmer van het HER2-eiwit. HER2 is overmatig aanwezig in een aantal typen kanker en speelt een belangrijke rol bij cel-proliferatie en cel-differentiatie. Tucatinib bindt en remt selectief de fosforylering van HER2, wat zijn werking blokkeert. Dit resulteert uiteindelijk in de groeiremming en dood van HER2-tumorcellen.[6] 
Alpelisib is een alfa-specifieke klasse I fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K-alfa)-remmer. Bij patiënten, bij wie de tumorcellen een PIK3CA-mutatie bevatten, wordt het enzym PI3K geproduceerd. De PI3K/AKT-signaaltransductieroute speelt een cruciale rol bij de stimulering van de ongecontroleerde groei en proliferatie van deze tumorcellen. Alpelisib blokkeert het enzym PI3K, waardoor de groei en spreiding van deze tumorcellen wordt tegengegaan.[7]

Kinetiek
Voor tucatinib is de mediane tijd tot het bereiken van een maximale concentratie (Tmax) na orale inname ongeveer 2 uur (met een range van 1-4 uur).[8] Voedselinname heeft geen significant effect op de farmacokinetiek. Tucatinib wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd door CYP2C8. Ongeveer 86% wordt uitgescheiden met de feces en 14% in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 8,5 uur. 
Alpelisib heeft na orale inname een Tmax tussen de 2 en 4 uur, onafhankelijk van de dosis, tijd of doseringsregime. Voedselinname heeft wel een significant effect op de absorptie. Bij gezonde vrijwilligers werd een significante toename in absorptie gevonden bij gelijktijdige inname met voedsel. Een mogelijke oorzaak hiervoor is een toename van de gastro-intestinale oplosbaarheid door gal die wordt afgescheiden in reactie op voedselinname. Alpelisib wordt voor ongeveer 15% gemetaboliseerd door CYP3A4. Daarnaast wordt het voor ongeveer 40-45% gehydrolyseerd tot de inactieve metaboliet BZG791 door diverse enzymen en chemische processen. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 8-9 uur.[9]

Klinische studies
De HER2Climb-studie is een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde trial, waarbij de combinatie van tucatinib met trastuzumab en capecitabine vergeleken werd met de combinatie van placebo met trastuzumab en capecitabine.[10] In dit onderzoek werden 612 patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker geïncludeerd, waarbij ze in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd werden over tucatinib (300 mg oraal tweemaal daags) ofwel placebo (oraal tweemaal daags), beide in combinatie met trastuzumab (6 mg/kg lichaamsgewicht intraveneus iedere 21 dagen met een initiële oplaaddosering van 8 mg/kg) en capecitabine (1000 mg/m2 lichaamsoppervlakte, tweemaal daags van dag 1 tot dag 14 van elke 21-daagse cyclus). Van de 612 patiënten had 47,6% een hersenmetastase, hetzij onbehandeld, behandeld en stabiel, of behandeld zonder resultaat. Het primaire eindpunt was de progressievrije overleving (gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot gedocumenteerde ziekteprogressie, gemeten door een geblindeerde onafhankelijke centrale review, of dood door welke oorzaak dan ook) voor de eerste 480 patiënten die de randomisering ondergingen (‘primaire-eindpunt-populatie’). De secundaire eindpunten werden gemeten voor de gehele populatie en includeerden de totale overleving (overall survival, OS: de tijd vanaf randomisering tot dood door welke oorzaak dan ook). Resultaten van deze studie laten zien dat in de primaire-eindpunt-populatie na één jaar de geschatte progressievrije overleving 33,1% (95%BI 26,6-39,7) was voor de tucatinib-combinatiegroep versus 12,3% (95%BI 6,0-20,9) voor de placebo-combinatiegroep (Hazard Ratio, HR, voor ziekteprogressie of dood 0,54; 95%BI 0,42-0,71). De gemiddelde duur van de progressievrije overleving was respectievelijk 7,8 (95%BI 7,5-9,6) en 5,6 maanden (95%BI 4,2-7,1). De geschatte totale overleving voor de gehele populatie was na twee jaar 44,9% (95%BI 36,6-52,8) voor de tucatinib-combinatiegroep versus 26,6% (95%BI; 15,7-38,7) voor de placebo-combinatiegroep (HR voor dood 0,66; 95%BI 0,50-0,88). De gemiddelde duur van de totale overleving was 21,9 maanden (95%BI 18,3-31,0) voor de tucatinib-combinatiegroep versus 17,4 maanden (95%BI 13,6-19,9) voor de placebo-combinatiegroep. Verder laten de resultaten van de HER2Climb-studie zien dat, van de 291 patiënten met hersenmetastases, de geschatte progressievrije overleving na één jaar 24,9% (95%BI 16,5-34,3) was voor de tucatinib-combinatiegroep versus 0% voor de placebo-combinatiegroep (HR 0,48; 95%BI 0,34-0,69), waarbij de gemiddelde duur van de progressievrije overleving respectievelijk 7,6 maanden (95%BI 6,2-9,5) en 5,4 maanden (95%BI 4,1-5,7) was.

De SOLAR-1 is een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial.[11] Hierbij werd de combinatie van alpelisib met fulvestrant vergeleken met de combinatie van placebo met fulvestrant bij postmenopauzale vrouwen, en mannen, met HR-positieve, HER2-negatieve gevorderde (lokaal-regionaal gerecidiveerde of gemetastaseerde) borstkanker bij wie de ziekte progressie vertoonde of terugkeerde tijdens of na behandeling op basis van een aromataseremmer (met of zonder CDK4/6-combinatie).[9] In totaal werden er 572 patiënten geïncludeerd. Ze werden in twee verschillende cohorten verdeeld op basis van de status van hun tumormutatie (PIK3CA-gemuteerd versus niet-PIK3CA-gemuteerd). Van de 572 patiënten hadden er 341 een PIK3CA-mutatie. Binnen elk cohort werden de patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met ofwel oraal alpelisib (eenmaal daags 300 mg bij voedselinname) in combinatie met fulvestrant (500 mg intramusculair op dag 1 en 15 van cyclus 1 en op dag één van de navolgende 28-daags cycli), ofwel met placebo + fulvestrant. Het primaire eindpunt van de SOLAR-1-studie was progressievrije overleving in de cohort met PIK3CA-gemuteerde kanker aan de hand van de responsbeoordelingscriteria bij solide tumoren (RECIST v1.1), op basis van de onderzoekersbeoordeling. Het belangrijkste secundaire eindpunt was de totale overleving voor patiënten met een PIK3CA-mutatiestatus. De resultaten van de SOLAR-1-studie laten zien dat in de cohort met PIK3CA-gemuteerde kanker bij een follow-up van 20 maanden de gemiddelde progressievrije overlevingsperiode 11 maanden (95%BI 7,5-14,5) was in de groep die behandeld werd met de combinatie alpelisib-fulvestrant versus 5,7 maanden (95%BI 3,7-7,4) in de groep met alleen fulvestrant (HR 0,65; 95%BI 0,50-0,85; p<0,001). Na 12 maanden was dit respectievelijk 46,3 versus 32,9%. In de cohort met patiënten zonder PIK3CA-gemuteerde kanker werd er geen significant verschil in de eindpunten gevonden tussen de verschillende behandelingen: de gemiddelde progressievrije overleving was 7,4 maanden (95%BI 5,4-9,3) voor de alpelisib-fulvestrantgroep versus 5,6 maanden (95%BI 3,9-9,1) voor de placebo-fulvestrantgroep (HR 0,85; 95%BI 0,58-1,25). Na 12 maanden was dit respectievelijk 28,4 versus 22,2%.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van tucatinib zijn diarree (ongeveer 81% van de patiënten in de HER2Climb-studie kreeg deze bijwerking) en hepatotoxiciteit.[8] 
In de HER2Climb-studie had 8% van de patiënten die tucatinib gebruikte een verhoogde ALT, AST en bilirubine. Om deze reden wordt geadviseerd om de ALT, AST en bilirubine voor het starten van de behandeling met tucatinib te monitoren en daarna gedurende de behandeling iedere drie weken. 
De meest voorkomende bijwerkingen van alpelisib zijn hyperglycemie (79,2%), diarree (59,5%), uitslag (51,8%) en braken (31%). Dit veiligheidsprofiel is gebaseerd op de bevindingen van het SOLAR-1-onderzoek.[9 11]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen.[8 9]

Interacties
Tucatinib is substraat voor onder andere CYP3A, CYP2C8 en P-gp. Gelijktijdig gebruik van tucatinib met een sterke CYP3A-inductor of een matige CYP2C8-inductor kan zorgen voor verlaagde plasmaconcentraties en daarmee verlaagde activiteit van tucatinib. Om deze reden wordt een combinatie met deze middelen ontraden. Gelijktijdig gebruik van tucatinib met een sterke of matige CYP2C8-remmer wordt ook ontraden in verband met het verhoogde risico op tucatinib-toxiciteit. Tucatinib is een sterke CYP3A-remmer. Hierdoor kan het een interactie geven met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A, wat kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van het substraat. Gelijktijdige behandeling van tucatinib met CYP3A-substraten met een smalle therapeutische breedte moet worden vermeden. Verder kan combinatie van tucatinib met een P-gp-substraat voor verhoogde concentraties van dit substraat zorgen, wat kan leiden tot een mogelijke toxiciteit. De dosis van het P-gp-substraat moet zo nodig worden verlaagd. P-gp-substraten met een smalle therapeutische breedte dienen met voorzichtigheid te worden toegediend.[8] 
Alpelisib is substraat voor BCRP en inductor van CYP2B6 in vitro. De fabrikant waarschuwt om voorzichtig te zijn bij combinatie van alpelisib met remmers van BCRP, maar dit is verder nog niet onderzocht. Gevoelige CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion) of CYP2B6-substraten met een smalle therapeutische breedte dienen met voorzichtigheid gebruikt te worden in combinatie met alpelisib, aangezien dit de klinische activiteit van deze geneesmiddelen mogelijk vermindert, maar ook deze waarschuwing is alleen gebaseerd op in vitro gegevens.[9]

Zwangerschap en borstvoeding
Tucatinib en alpelisib zijn teratogeen; om deze reden worden mannen en vrouwen geadviseerd gedurende de behandeling voldoende anticonceptieve middelen te gebruiken tot minimaal één week na de laatst genomen dosis. Ook dient de zwangerschapsstatus van vrouwen in de vruchtbare fase gecontroleerd te worden voor aanvang van een behandeling met deze middelen.
Het is nog niet bekend of tucatinib of alpelisb in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, wordt geadviseerd om gedurende de behandeling geen borstvoeding te geven tot minimaal één week na de laatst genomen dosis.[8 9]

Voorlichting aan de patiënt
Tukysa® mag met voedsel of tussen maaltijden ingenomen worden. Voor het starten van de behandeling en tijdens de behandeling (iedere drie weken) wordt door de fabrikant geadviseerd om een aantal labwaarden te monitoren: de ALT, AST en bilirubine. Als deze gaan afwijken, kan dit leiden tot een onderbreking van de behandeling met Tukysa®.[8] 
Voor gebruik van Piqray® wordt door de arts een monster genomen van het bloed en/of tumorweefsel van de patiënt. Dat monster wordt dan onderzocht op de PIK3CA-mutaties. Piqray® is alleen geïndiceerd bij een positief resultaat. Verder moeten er vóór, en regelmatig tijdens de behandeling bloedonderzoeken gedaan worden om het glucosegehalte van de patiënt goed te monitoren. De tabletten worden geleverd in doosjes met blisterkaarten. Op elke blisterkaart staat welke tablet(ten) de patiënt moet innemen op elke dag van de week. Piqray® moet onmiddellijk na het eten worden ingenomen in verband met het effect van voedselinname op de absorptie.[9]

Handelspreparaten en doseringen
Tucatinib wordt op de markt gebracht door Seagen BV onder de naam Tukysa® in orale tabletvorm. De tabletten bevatten 50 of 150 mg tucatinib en verder de volgende hulpstoffen: copovidon (E1208), crospovidon (E1202), natriumchloride kaliumchloride (E508), natriumwaterstofcarbonaat (E500), colloïdaal watervrij siliciumdioxide (E551), magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, poly(vinylalcohol) (E1203), kleurstoffen, macrogol 4000 (E1521) en talk (E553b). De aanbevolen dosering is 300 mg, tweemaal daags met of zonder maaltijd.[8] Tukysa® is in maart 2021 in de sluis voor dure geneesmiddelen geplaatst door de minister voor Medische Zorg. Wanneer het middel voor de Nederlandse markt beschikbaar komt, wat de prijs van het preparaat is, en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS) is nog niet bekend. De fabrikant heeft tot op heden nog geen volledig beoordelingsdossier aangeleverd bij het zorginstituut.[12] 
Alpelisib is op de markt gebracht door Novartis onder de naam Piqray® in orale tabletvorm. De tabletten bevatten 50, 150 of 200 mg alpelisib en verder de volgende hulpstoffen: microkristallijne cellulose, mannitol, natriumzetmeelglycolaat, hypromellose, magnesiumstearaat, kleurstoffen, talk en macrogol.[9] De aanbevolen dosering is 300 mg eenmaal daags.[8 9] Piqray® is niet opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS). Het is door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als add-on geneesmiddel. Deze kunnen door het ziekenhuis, apart van de behandeling, in rekening worden gebracht bij de zorgverzekeraar.[12 13]

Conclusie en plaatsbepaling
Tucatinib is een remmer van het HER2 (human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase ErbB-2)-eiwit. Alpelisib is een alfa-specifieke klasse I fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K-alfa)-remmer. Beide middelen zijn onlangs op de Europese markt gekomen als bijdrage in de strijd tegen borstkanker. Ze hebben in verschillende onderzoeken een potentiële meerwaarde aangetoond ten opzichte van de bestaande behandelingen. Zo toonde de HER2Climb-studie aan dat de toevoeging van tucatinib aan trastuzumab en capecitabine bij patiënten met HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker, die reeds zonder succes waren behandeld met bestaande middelen als trastuzumab en pertuzumab, de progressievrije overleving en overall survival significant verbeterden. Uit de SOLAR-1-studie bleek dat toevoeging van alpelisib aan fulvestrant bij patiënten met PIK3CA-gemuteerde, HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker, die reeds zonder succes waren behandeld met endocriene therapie, de progressievrije overleving significant verbeterde. Voor zowel tucatinib als voor alpelisib moet wel de kanttekening worden gemaakt dat er nog maar één fase 3-studie is gedaan naar de effectiviteit. Verder zijn bijwerkingen als diarree en hyperglycemie, en bij tucatinib het risico op hepatotoxiciteit, punten van aandacht. Voorts is er gebrek aan vergelijkend onderzoek. Daarbij zijn de potentiële kosten, in vergelijking met de bestaande behandelingen, hoog. Meer studies zijn nodig voordat er een definitieve plaatsbepaling kan worden vastgesteld.

Literatuur 
1. Akram M, Iqbal M, Daniyal M, Khan AU. Awareness and current knowledge of breast cancer. Biol Res 2017;50(1):33. Published 2017 Oct 2. doi:10.1186/s40659-017-0140-9.
2. Farmacotherapeutisch kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/
3. Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E, Hamilton E et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020 Feb 13; 382(7):597-609. Epub 2019 Dec 11.
4. Armaghani AJ, Han HS. Alpelisib in the Treatment of Breast Cancer: A Short Review on the Emerging Clinical Data. Breast Cancer 2020;12:251-258. doi:10.2147/BCTT.S219436.
5. SMPC Tukysa® EMA; https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/tukysa-epar-medicine-overview_nl.pdf
6. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US), National Center for Biotechnology Information; 2004-. PubChem Compound Summary for CID 51039094, Tucatinib; [cited 2021 Mar. 25]. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Tucatinib 
7. Wilhoit T, Patrick JM, May MB. Alpelisib: A Novel Therapy for Patients With PIK3CA-Mutated Metastatic Breast Cancer. J Adv Pract Oncol 2020;11(7):768-775. doi:10.6004/jadpro.2020.11.7.9.
8. SMPC Tukysa EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tukysa-epar-product-information_nl.pdf
9. SMPC Piqray® EMA. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/piqray-epar-product-information_nl.pdf
10. Murthy RK, Loi S, Okines A, Paplomata E et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020 Feb 13;382(7):597-609. doi: 10.1056/NEJMoa1914609. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: N Engl J Med 2020 Feb 6;382(6):586. PMID: 31825569.
11. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019 May 16;380(20):1929-1940.
12. Zorginstituut Nederland. Sluis voor dure geneesmiddelen. https://www.zorginstituutnederland.nl/over-ons/programmas-en-samenwerkingsverbanden/horizonscan-geneesmiddelen/sluis-voor-dure-geneesmiddelen
13. Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten Piqray. https://www.medicijnkosten.nl/zoeken?trefwoord=piqray&orig-trefwoord=piqray&vorm=&sterkte=