Samenvatting
Ozanimod (Zeposia®) is een sfingosine-1-fosfaat (S1P)-receptormodulator en is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met actieve relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Ozanimod komt als derde orale S1P-receptormodulator op de markt, naast de al bestaande fingolimod en siponimod. Het risico-baten profiel van ozanimod is gunstig vergeleken met fingolimod. Meer direct vergelijkend onderzoek is nodig om een uitspraak te kunnen doen over het verschil in veiligheid tussen alle drie de S1P-receptormodulators. Ook ontbreken gegevens over de langetermijneffecten. Wel kan gesteld worden dat ozanimod de eerste S1P-receptormodulator is, waarbij geen genetisch onderzoek vooraf nodig is, of hartmonitoring tijdens de eerste inname bij patiënten zonder hartproblemen.

A.C. Bervoets en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Ozanimod (Zeposia®), a sphingosine-1-phosphate receptor modulator, is registered for the treatment of adults with active relapsing-remitting multiple sclerosis. It is the third oral S1P receptor modulator available, in addition to fingolimod and siponimod. The risk-benefit profile of ozanimod is more favourable than that of fingolimod, but head-to-head studies are needed before conclusions can be drawn about the difference in safety between the three S1P receptor modulators. There are also no long-term data. Ozanimod is the first S1P receptor modulator for which it is not necessary to carry out genetic testing before, or heart monitoring during, administration of the first dose in patients without cardiac problems.

Pharma Selecta 2021 (april) Pharm Sel 2020;37:24-27.

Inleiding 
Multiple sclerose (MS) is een chronische neurologische aandoening. Bij MS wordt de beschermlaag van de zenuwen, ook wel de myelineschede genoemd, aangetast door het immuunsysteem. Door herhaalde aanvallen van ontsteking in hersenen en ruggenmerg ontstaan laesies en raakt de signaalgeleiding tussen de zenuwen verstoord. Dit kan leiden tot functionele stoornissen die zich kunnen uiten in uiteenlopende klachten, zowel cognitief als motorisch. Zoals de naam al doet vermoeden, is erbij relapsing remitting MS (RRMS) sprake van een onregelmatig ziektebeloop, waarbij periodes van exacerbaties (relapse) en van herstel (remitting) elkaar opvolgen. Na herstel van een exacerbatie, een zogenoemde schub, kan er sprake zijn van restverschijnselen die niet meer volledig verdwijnen. Deze RRMS-fase kan overgaan in een secundair progressieve vorm (SPMS), waarbij de progressie geleidelijk vordert naast de exacerbaties. Bij primair progressieve MS (PPMS) ervaren patiënten een chronische progressie van beperkingen, zonder optreden van exacerbaties. Het merendeel van de patiënten (80-90%) begint met RRMS en meer dan de helft daarvan gaat geleidelijk over in SPMS. De prevalentie is ongeveer één tot twee op de duizend inwoners, het komt twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen en wordt vastgesteld op een relatief jonge leeftijd: tussen de twintig en veertig jaar. De mate van invaliditeit bij MS kan worden weergegeven door de Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score. Deze varieert van 0-10, waarbij 0 staat voor geen klachten en 10 voor dood die is toe te schrijven aan MS.[1 2]
Vanaf 1995 kwamen de eerste immuunmodulerende therapieën om de ziekteprogressie af te remmen op de markt, de zogenoemde disease modifying drugs (DMD’s). In de jaren daarna volgden er meer met steeds kortere tussenpozen. Ondanks de toenemende kennis van het ziektebeeld en de steeds grotere beschikbaarheid van verschillende geneesmiddelen, is er nog geen genezend medicijn.[1 3] 
Patiënten met RRMS zijn altijd onder behandeling van een neuroloog. De richtlijn Multiple Sclerose adviseert de behandeling te starten met de zogenoemde eerstelijnsgeneesmiddelen (teriflunomide, interferon bèta-1a/1b, peginterferon bèta, dimethylfumaraat en glatirameer).[1] Deze onderscheiden zich van de tweedelijnsgeneesmiddelen op het gebied van effectiviteit. Tweedelijnsmiddelen zijn effectiever, maar hebben een grotere kans op bijwerkingen, zoals ernstige infecties, aangezien het immuunsysteem veelal heftiger wordt onderdrukt. Deze zijn: fingolimod, siponimod, cladribine, natalizumab, alemtuzumab en ocrelizumab. Hieraan is ozanimod met de merknaam Zeposia® toegevoegd. Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met RRMS, zoals gedefinieerd aan de hand van klinische kenmerken (relapses, schubs, opstoten) of kenmerken van ontstekingsactiviteit, aangetoond door beeldvormende technieken. Ozanimod is als derde S1P-receptormodulator op de markt gekomen, naast de al bestaande middelen fingolimod en siponimod.[4 5]

Farmacologie 
Dynamiek
Ozanimod moduleert de S1P-receptor op lymfocyten, waardoor lymfocyten niet meer uit de lymfeknopen kunnen treden. Het positieve effect van ozanimod op de ziekteprogressie komt waarschijnlijk doordat hierdoor de circulatie en immigratie van T-lymfocyten naar het centraal zenuwstelsel wordt belemmerd, waardoor de centrale ontsteking daar wordt beperkt. Het lymfocytenaantal daalt binnen zes uur na inname en is na drie maanden met ongeveer 45% gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde.[5 6]

Kinetiek
De Cmax van ozanimod en de belangrijkste metaboliet (CC112273) wordt na orale toediening na respectievelijk 6-8 uur en 10 uur bereikt. De biologische beschikbaarheid is 84%. Voedsel heeft weinig invloed op de absorptie. De steady-state concentratie van ozanimod en de belangrijkste metaboliet wordt bereikt na respectievelijk ongeveer 7 en 45 dagen. De plasma-eiwitbinding van ozanimod is ongeveer 98,2% en hoger dan 99% van de belangrijkste metabolieten. Het verdelingsvolume is ongeveer 5590 liter. Van een enkelvoudige orale dosis wordt ongeveer 26% uitgescheiden via de urine en ongeveer 37% via de feces, vooral als inactieve metabolieten. De halfwaardetijd van ozanimod en de belangrijkste metabolieten is respectievelijk ongeveer 21 uur en 11 dagen.[5 6] Siponimod en fingolimod hebben een halfwaardetijd van respectievelijk ongeveer dertig uur en zes tot negen dagen. De halfwaardetijd van ozanimod is dus aanzienlijk lager dan de halfwaardetijd van fingolimod.[9]

Klinische studies
De twee belangrijkste klinische onderzoeken zijn de één jaar durende SUNBEAM- en de tweejarige RADIANCE-studie.[7 8] Beide zijn gerandomiseerde, actief gecontroleerde, dubbel-dummy, dubbelblinde fase 3-studies, waarbij twee parallelle onderzoeksgroepen met ozanimod 0,46 mg of 0,92 mg werd vergeleken met wekelijks intramusculair interferon bèta-1a 30 microgram. In SUNBEAM en RADIANCE zijn respectievelijk 1346 en 1313 deelnemers geïncludeerd met een actieve ziekte. In beide onderzoeken werd actieve RRMS gedefinieerd als in het voorgaande jaar minstens één exacerbatie of in de voorgaande twee jaar ten minste één exacerbatie met bewijs van ten minste één met contrastmateriaal aangekleurde hersenlaesie in het voorgaande jaar én met een maximale EDSS-score van 5,0. In beide onderzoeken werden om de drie maanden neurologische beoordelingen uitgevoerd in de uitgangssituatie en op het moment dat een recidief werd vermoed. Er werd een MRI-scan uitgevoerd in de uitgangsituatie en na één jaar, met een aanvullende MRI na zes maanden in de SUNBEAM-studie en na twee jaar in de RADIANCE-studie. De primaire uitkomstmaat van beide studies was het aantal recidieven op jaarbasis, de ARR (annualised relapse rate). Er waren drie belangrijke secundaire uitkomsten. Allereerst het aantal nieuwe of vergrote, met contrastvloeistof aangekleurde T2-hyperintense laesies, waarbij T2 zowel de oude als nieuwe afwijkingen laat zien. Daarnaast het aantal laesies op een T1-gewogen MRI-scan, hetgeen een maat is voor het aantal actieve ontstekingsgebieden. Tot slot de tijd tot bevestigde progressie van invaliditeit, gedefinieerd als een toename van ten minste 1 punt op de EDSS-schaal ten opzichte van de uitgangssituatie gedurende 12 weken.
In beide onderzoeken had de hogere dosis ozanimod een significant beter resultaat dan interferon bèta-1a op het aantal exacerbaties en het aantal aangekleurde T1- en T2-hersenlaesies. Zie tabel 1 voor een overzicht van de belangrijkste uitkomsten van zowel SUNBEAM als RADIANCE. De belangrijkste uitkomstmaat, het aantal exacerbaties op jaarbasis, was in beide onderzoeken ongeveer twee keer zo klein bij ozanimod vergeleken met interferon bèta-1a, met een relatieve risicoreductie van 48% in de SUNBEAM- en 38% in de RADIANCE-studie (p<0,0001).

De SUNBEAM- en RADIANCE-studie zijn in een post-hoc analyse vergeleken met de klinische studies van fingolimod, TRANSFORMS en FREEDOMS (II en II), om het verschil in effectiviteit en veiligheid inzichtelijk te krijgen. Hieruit werd geconcludeerd dat de primaire uitkomstmaat, de gecorrigeerde ARR’s, niet significant van elkaar verschilden. Ook het aantal patiënten dat aangaf drie en zes maanden vrij te zijn van invaliditeitsprogressie was gelijk voor zowel ozanimod als fingolimod na twee jaar. De veiligheidsresultaten verschilden wél significant. In een vergelijking van de uitkomsten van de hartmonitoring bij de eerste dosis was het gecorrigeerde risicoverschil (RD) op alle uitkomsten, zoals optreden van abnormaliteiten, eerste graad AV-blok en de noodzaak voor monitoring na zes uur (RD respectievelijk -3,5, -3,0 en 8,3%) gunstiger voor ozanimod. Ook vertoonde ozanimod een significant lager risico op bijwerkingen in vergelijking met fingolimod (RD -9,9%) en was er een lager risico op het optreden van ernstige bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling binnen die twee jaar.[9]

Bijwerkingen
Na inname van ozanimod bestaat het risico op voorbijgaande afname van de hartfrequentie. Dit start na vier uur, is maximaal na vijf uur en begint weer geleidelijk te normaliseren na zes uur. Bij patiënten met bepaalde hartaandoeningen wordt monitoring aanbevolen. Verder wordt bij meer dan 10% van de patiënten verkoudheid en afname in witte bloedcellen waargenomen. Bij 1 tot 10% van de patiënten zijn verschillende infecties waargenomen, zoals keel- lucht- en urineweginfecties, orthostatische hypotensie, hypertensie, afwijkende longfunctietesten en stijging van leverenzymen, zoals ALAT, y-GT en bilirubine. Zelden, bij minder dan 1%, raken patiënten geïnfecteerd met herpes zoster of ervaren ze problemen met het zicht. Vanwege het immunosuppressief effect wordt aanbevolen waakzaam te zijn voor basaalcelcarcinoom en andere huidneoplasmata.[5]

Interacties
Ozanimod wordt door MAO-B omgezet in actieve metabolieten. CYP2C8 en Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) zijn vervolgens betrokken bij het metabolisme van deze actieve metabolieten tot inactieve metabolieten. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die CYP2C8 remmen (bijvoorbeeld clopidogrel en gemfibrozil) kunnen leiden tot toename van deze actieve metabolieten met 47-69%. Gelijktijdig gebruik van inductoren van CYP2C8 (bijvoorbeeld rifampicine) kan juist leiden tot een afname van deze actieve metabolieten met ongeveer 60%. Bij een combinatie met BCRP-remmers (bijvoorbeeld ciclosporine en eltrombopag) werd de blootstelling aan een aantal actieve metabolieten verhoogd met een factor 2. Gelijktijdige gebruik van MAO-B-remmers (zoals selegiline en fenelzine) kan juist leiden tot een afname van de klinische respons, aangezien de blootstelling aan actieve metabolieten hierdoor wordt geremd. Gelijktijdige toediening van alle boven genoemde geneesmiddelen wordt daarom ontraden.
Vanwege het hartslagverlagend effect van ozanimod is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van calciumantagonisten en bètablokkers. Er is geen significant effect op de hartslag waargenomen bij gelijktijdig gebruik van de laagste dosis ozanimod van 0,23 mg in combinatie met propranolol en diltiazem. Gegevens van gelijktijdig gebruik met andere hartslagverlagende middelen en anti-aritmica ontbreken. Vanwege het immuunmodulerende effect van ozanimod is voorzichtigheid geboden bij combinatie met andere immunosuppressiva en oncolytica. Ook kan de effectiviteit van vaccins om deze reden verminderd zijn en is voorzichtigheid geboden bij levend verzwakte vaccins.[5]

Contra-indicaties
Vanwege het immuunmodulerend effect is ozanimod gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstig actieve infecties, kanker en een verminderd immuunsysteem. Vanwege het risico op leverschade is gebruik van ozanimod bij ernstige leverfuncties gecontraïndiceerd (Child-Pugh 10-15). Vanwege het hartslagverlagende effect is ozanimod gecontraïndiceerd bij patiënten met relevante hartaandoeningen. [5]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van ozanimod bij zwangere vrouwen beschikbaar. Dierstudies hebben schadelijke effecten aangetoond, zoals een verhoogd risico op vroeggeboorte en misvormingen van de bloedvaten, testes en wervels van de foetus. Om deze reden is het middel gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap, en daarom moet een eventuele zwangerschap door middel van een test worden uitgesloten alvorens gestart kan worden. Tijdens de behandeling moeten extra contraceptieve maatregelen worden genomen. Zeposia® moet ten minste drie maanden gestaakt zijn alvorens aan een eventuele zwangerschap begonnen kan worden. Als een vrouw zwanger wordt tijdens de behandeling, moet het middel direct worden stopgezet, en zal met behulp van echografie medisch advies ingewonnen worden om de schadelijke effecten op de foetus te onderzoeken. Ozanimod en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van behandelde dieren. In verband met de mogelijk ernstige bijwerkingen bij zuigelingen, mag er geen borstvoeding gegeven worden tijdens behandeling. Er zijn geen vruchtbaarheidsgegevens beschikbaar bij mensen. In dierstudies zijn er geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.[5]

Voorlichting aan de patiënt
Indien één of meerdere doses worden overgeslagen kan opnieuw starten volgens de titratiefase nodig zijn. Dit geldt bij onderbreking van één of meer dagen tijdens de eerste veertien dagen of onderbreking van zeven of meer dagen tussen dag 15 en 28, of een onderbreking van meer dan veertien dagen vanaf dag 28 van de behandeling. Indien de patiënt nog niet eerder in aanraking is geweest met het Varicella Zoster Virus (VZV), wordt vaccinatie geadviseerd voor aanvang van de behandeling. Voorts wordt vanwege het risico op basaalcelcarcinoom aangeraden om de huid niet zonder bescherming bloot te stellen aan zonlicht.[5] 
Er moet een eigen bijdrage worden betaald, doordat ozanimod niet volledig wordt vergoed. De patiënt kan deze eigen bijdrage declareren via de Terugbetaalregeling Nederland (TBR).[10]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Ozanimod is op 25 mei 2020 door Celgene, onderdeel van Bristol Myers Squibb, op de markt gebracht onder de merknaam Zeposia®. Het is beschikbaar in drie verschillende sterktes. De verschillende capsules bevatten ozanimodhydrochloride gelijk aan 0,23, 0,46 en 0,92 mg ozanimod. 
De behandeling wordt in de eerste zeven dagen opgebouwd, waarna vanaf dag 8 met de aanbevolen onderhoudsdosering wordt gestart. De eerste vier dagen wordt er gestart met 0,23 mg per dag, de daaropvolgende drie dagen met de verhoogde dosis van 0,46 mg per dag en vanaf dag 8 met de onderhoudsdosis van 0,92 mg per dag.[5] 
De titratieverpakking met vier capsules van 0,23 mg en drie capsules van 0,46 mg heeft een AIP van 290,43 euro, en de onderhoudsverpakking met 28 capsules van 0,92 mg van 1161,69 euro. Zie tabel 2 voor een overzicht van de prijzen van alle S1P-receptormodulators.[11] Zorginstituut Nederland kwam tot een positief GVS-advies, waarbij is geconcludeerd dat ozanimod gelijkwaardig is aan interferon bèta-1a, dimethylfumaraat en teriflunomide.[12] Er is geen machtiging nodig voor vergoeding. Ozanimod wordt niet volledig vergoed. Voor de bijbetaling is de Terugbetaalregeling van toepassing.[10]

Conclusie en plaatsbepaling
Verschillende klinische studies hebben aangetoond dat ozanimod effectief is in het afremmen van de ziekteprogressie bij RRMS en dat het relatief goed getolereerd wordt binnen de groep S1P-receptormodulators. Het aantal exacerbaties op jaarbasis was twee keer zo klein bij ozanimod, vergeleken met interferon bèta-1a, wat het een goede orale behandeloptie maakt bij patiënten met actieve RRMS. Ozanimod heeft een vergelijkbare effectiviteit als fingolimod, maar scoort beter op de veiligheid. Een verklaring hiervoor kan de relatief korte halfwaardetijd en de titratiefase zijn bij aanvang van ozanimod, die niet bij fingolimod plaatsvindt. Meer direct vergelijkende studies van álle S1P-receptormodulators zijn nodig om een betere uitspraak te kunnen doen over de meerwaarde van ozanimod ten opzichte van siponimod, waar tevens een titratiefase wordt geïnitieerd voor aanvang. Langetermijndata ontbreken, waardoor de effectiviteit en veiligheid bij langdurig gebruik onbekend is. Wel kan gesteld worden dat ozanimod de eerste S1P-receptormodulator is, waarbij geen genetisch onderzoek vooraf nodig is, zoals bij siponimod, of hartmonitoring tijdens de eerste inname bij patiënten zonder hartproblemen, zoals bij fingolimod.

Literatuur
1. CBO. Richtlijn Multipele Sclerose, 2012. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Geraadpleegd maart 2021.
2. Farmacotherapeutisch kompas. Multiple sclerose. Geraadpleegd: maart 2021. Beschikbaar op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/indicatieteksten/multipele_sclerose
3. EMA Guideline. Clinical investigation of medicinal products for the treatment of multiple sclerosis. 26 March 2015. EMA/CHMP/771815/2011, Rev. 2. Geraadpleegd: maart 2021. Beschikbaar via ema.europa.eu
4. Farmacotherapeutisch kompas. Geraadpleegd maart 2021. Beschikbaar op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl
5. Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) Zeposia®. Geraadpleegd: maart 2021. Beschikbaar op ema.europa.eu
6. Informatorium Medicamentorum. Monografie ozanimod KNMP Kennisbank 2020. Geraadpleegd maart 2021. Beschikbaar op: https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S5797.html. 
7. Giancarlo Comi et al. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (SUNBEAM): a multicentre, randomised, minimum 12-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019 Nov;18(11):1009-1020.
8. Cohen JA et al. RADIANCE Trial Investigators. Safety and efficacy of ozanimod versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis (RADIANCE): a multicentre, randomised, 24-month, phase 3 trial. Lancet Neurol 2019 Nov;18(11):1021-1033. 
9. Swallow E, Patterson-Lomba O, Yin L, Mehta et al. Comparative safety and efficacy of ozanimod versus fingolimod for relapsing multiple sclerosis. J Comp Eff Res 2020;9:275-285. 
10. Terugbetaalregeling Nederland. Zeposia®. Geraadpleegd: maart 2021. Beschikbaar op: https://www.terugbetaalregeling.nl/
11. G-standaard Handelsproducten. Geraadpleegd maart 2021. Beschikbaar via de KNMP Kennisbank. 
12. ZIN-rapport ozanimod (Zeposia®) GVS-advies van ozanimod bij de behandeling van volwassenen met actieve relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). 2020. Geraadpleegd maart 2021. Beschikbaar via zorginstituutnederland.nl