Samenvatting
Icosapent ethyl (Vazkepa®) is een gezuiverde ethylester van eicosapentaeenzuur, een meervoudig onverzadigd omega-3-vetzuur (EPA). Het is geregistreerd voor vermindering van het risico op cardiovasculaire voorvallen bij volwassenen met óf diabetes en minstens één andere cardiovasculaire risicofactor (primaire preventie) óf een vastgestelde cardiovasculaire aandoening (secundaire preventie). In de REDUCE-IT-studie verlaagde icosapent ethyl het samengestelde eindpunt met een kwart ten opzichte van de placebo (mineraalolie). Icosapent ethyl gaf een verhoogd risico op atriumfibrilleren en bloedingen. Uit een subgroep-analyse bleek dat het gunstige effect van icosapent ethyl vooral bij secundaire preventie gold. Het is de vraag in hoeverre een mogelijk voordeel van icosapent ethyl bij primaire preventie opweegt tegen het risico op bijwerkingen. Het is niet geheel uit te sluiten dat de gunstige uitkomsten van icosapent ethyl deels toe te schrijven zijn aan een ongunstig effect van de mineraalolie. Daarom is verder onderzoek met een meer representatieve patiëntengroep nodig en vergelijking met een andere placebo of een lipidenverlagend middel om te zien of het effect van icosapent ethyl consistent blijft en te generaliseren is naar de algemene populatie.

A. Heersche en M.A. Bijlstra-Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Icosapent ethyl (Vazkepa®) is the ethyl ester of the poly-unsaturated fatty acid, omega-3 eicosapentaenoic acid (EPA). It diminishes the risk of cardiovascular events and is registered for primary prevention in patients with diabetes and one or more cardiovascular risk factors or for secondary prevention in adults with one or more cardiovascular disorders. In the REDUCE-IT trial, icosapent ethyl lowered the composite endpoint by a quarter compared with placebo (mineral oil). However, it increased the risk of atrial fibrillation and bleeding. Sub-group analysis showed that icosapent ethyl was most effective for secondary prevention. It can be questioned whether the primary prevention benefits of icosapent ethyl weigh against the risk of side effects. Thus, it is possible that the favourable effect of icosapent ethyl found might in fact be due to the unfavourable effect of the placebo, mineral oil. This makes it difficult to establish the true value of icosapent ethyl. Further studies are needed with more representative patient groups in which the drug is compared with a different placebo or a lipid-lowering agent to determine whether the effect of icosapent ethyl is consistent and generalizable to the general population.

Pharma Selecta 2021 ( augustus ) Pharm Sel 2021;37:46-51.

Inleiding
Omega-3-vetzuren zijn meervoudig onverzadigde vetzuren. Het zijn essentiële voedingsstoffen; deze kunnen niet door het lichaam zelf worden aangemaakt maar moeten via voeding worden ingenomen.[1] De belangrijkste omega-3-vetzuren zijn eicosapentaeenzuur (EPA), docosahexaeen- (DHA), docosapentaeen- (DPA) en alfa-linoleenzuur (ALA). EPA, DHA en DPA komen vooral voor in vis. ALA is een plantaardig omega-3-vetzuur, dat voorkomt in lijnzaad, koolzaad, soja en walnoten.[2 3] Omega-3-vetzuren verlagen de concentratie van triglyceriden (TG) en very low density lipoprotein-cholesterol (VLDL-C), maar niet die van het totale cholesterol. Het effect op de low density lipoprotein (LDL-C)- en high density lipoprotein (HDL-C)-cholesterolconcentratie is wisselend. Omega-3-vetzuren remmen ook enigszins de trombocytenaggregatie en geven een geringe verlaging van de bloeddruk. Daarnaast zouden ze een anti-inflammatoir effect hebben op diverse processen in het lichaam.[1] De Gezondheidsraad adviseert volwassenen om per dag 200 milligram omega-3-vetzuren uit vis binnen te krijgen. Dit komt neer op eenmaal per week een portie vis eten, bij voorkeur vette vis, zoals haring, makreel of zalm.[2] 
Studies naar gunstige effecten van suppletie van omega-3-vetzuren laten inconsistente resultaten zien. Een grote Cochrane meta-analyse vond dat suppletie van EPA en DHA weinig tot geen effect had op (cardiovasculaire) sterfte, cardiovasculaire of coronaire gebeurtenissen of beroerte. Suppletie van ALA maakte weinig tot geen verschil voor (cardiovasculaire) sterfte, maar gaf mogelijk een kleine afname van cardiovasculaire gebeurtenissen.[3] Ook voor andere indicaties, zoals preventie van vroeggeboorte, keratoconjunctivitis sicca en preventie van nierschade bij diabetes mellitus type 2 heeft suppletie met omega-3-vetzuren geen meerwaarde.[4]
Vazkepa® bevat icosapent ethyl, een gezuiverde ethylester van eicosapentaeenzuur (EPA). Het is het eerste preparaat dat een enkel omega-3-vetzuur bevat in plaats van een combinatie van verschillende. Het middel is in maart 2021 door de European Medicines Agency (EMA) geregistreerd voor het verminderen van het risico op cardiovasculaire voorvallen bij volwassen patiënten met óf een vastgestelde cardiovasculaire aandoening óf diabetes en minstens één andere cardiovasculaire risicofactor. Patiënten moeten daarnaast behandeld worden met statines en een verhoogde triglyceridenspiegel hebben: ≥150 mg/dl (≥1,7 mmol/l).[5 6]

Farmacologie
Dynamiek
Icosapent ethyl is een gezuiverde ethylester van eicosapentaeenzuur (EPA), een meervoudig onverzadigd omega-3-vetzuur. Het heeft verschillende effecten in het lichaam. De werkingsmechanismen die bijdragen aan de mogelijke verlaging van het cardiovasculair risico zijn niet geheel duidelijk. Waarschijnlijk spelen meerdere factoren een rol, waaronder een verbeterd lipoproteïneprofiel, anti-inflammatoire en antioxiderende effecten, vermindering van macrofaagaccumulatie en remmende effecten op de trombocytenaggregatie. Icosapent ethyl verbetert het lipoproteïneprofiel door het onderdrukken van cholesterol-, vetzuur- en TG-synthetiserende enzymen, het verhogen van de bèta-oxidatie van vetzuren en het verlagen van microsomaal triglyceridetransferproteïne (MTP), wat leidt tot afname van de synthese en afgifte van hepatische TG en VLDL. Icosapent ethyl bevordert ook de expressie van lipoproteïnelipase. Het is niet duidelijk of de reductie van TG en andere lipiden direct gerelateerd is aan de mogelijke verlaging van het cardiovasculaire risico door icosapent ethyl.[5]

Kinetiek 
In het maag-darmkanaal wordt de estergroep van icosapent ethyl ontkoppeld en vervolgens wordt EPA via de dunne darm geabsorbeerd. De Cmax van EPA wordt na circa 5 uur bereikt. Het verdelingsvolume is ongeveer 88 liter. Het grootste deel van EPA in plasma is opgenomen in fosfolipiden, triglyceriden en cholesterylesters. EPA wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd door bèta-oxidatie, vergelijkbaar met vetzuren uit voeding. De plasmahalfwaardetijd (t1/2) van EPA is ongeveer 89 uur. Het wordt niet door de nieren uitgescheiden.[5]

Klinisch onderzoek
Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken uitgevoerd naar de effectiviteit en verdraagbaarheid van icosapent ethyl: de ANCHOR- en de REDUCE-IT-studie.[7 8] Daarnaast is een kleine studie uitgevoerd waarin specifiek gekeken is naar het effect van EPA op het volume van plaques in de coronaire arteriën: EVAPORATE.[9]

In de ANCHOR-studie (Effect of AMR101 [Ethyl Icosapentate] on TG Levels in Patients with High TG Levels) werden 702 patiënten uit de Verenigde Staten gerandomiseerd over icosapent ethyl 2 g/dag (n=236), icosapent ethyl 4 g/dag (n=233) en placebo (n=233). Als placebo werden capsules met mineraalolie gebruikt.[7] De patiënten waren ouder dan 18 jaar en werden behandeld met een statine, in sommige gevallen gecombineerd met ezetimib. Alle patiënten hadden matig verhoogde nuchtere TG-spiegels tussen 2,3 en 5,6 mmol/L en een hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen. De studie duurde twaalf weken. Het primaire eindpunt was verandering van de TG-spiegel. Secundaire eindpunten waren onder andere verandering van LDL-C, VLDL-C en C-reactive protein (CRP). Icosapent ethyl 4 g/dag gaf na twaalf weken ten opzichte van placebo een significante afname van de TG, LDL, apolipoproteïne B en CRP. Deze resultaten staan weergegeven in tabel 1. Opvallend is dat in de placebogroep een stijging van deze waarden optrad, wat het gunstige effect van icosapent ethyl ten opzichte van placebo vertekent. In de studie werd ook een dagdosering icosapent ethyl van 2 gram vergeleken met 4 gram, op basis van de resultaten is gekozen voor een dagdosering van 4 gram.[7]

In tegenstelling tot de ANCHOR-studie heeft de REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl Intervention Trial) naar harde eindpunten gekeken. In deze studie werden 8179 patiënten uit elf verschillende landen geïncludeerd; deze waren óf 45 jaar en ouder met een vastgestelde cardiovasculaire aandoening (70,7%, secundaire preventie) óf 50 jaar en ouder met diabetes mellitus in combinatie met minimaal één andere cardiovasculaire risicofactor (29,3%, primaire preventie). Alle patiënten hadden een matig verhoogde nuchtere TG-spiegel tussen 1,69 en 5,63 mmol/L, een LDL-C tussen 1,06 en 2,59 mmol/L en waren minimaal vier weken ingesteld op een vaste dosis statine, al dan niet in combinatie met ezetimib. De studie had een mediane follow-up van 4,9 jaar. Het primaire samengestelde eindpunt was het optreden van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct, beroerte, coronaire revascularisatie of ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris (5-punts major adverse cardiovascular events; MACE). Het belangrijkste secundaire samengestelde eindpunt was cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte (3-punts-MACE). Andere secundaire eindpunten waren onder andere cardiovasculair overlijden, overlijden ongeacht de oorzaak en myocardinfarct. Patiënten werden gerandomiseerd over icosapent ethyl 2 dd 2 gram (n=4089) of placebo: mineraalolie 2 dd 2 gram (n=4090). De belangrijkste studieresultaten staan weergegeven in tabel 2. Icosapent ethyl gaf ten opzichte van placebo een significante reductie van 25% respectievelijk 26% in MACE-5 en MACE-3. Ook alle individuele eindpunten waaruit MACE-5 en MACE-3 zijn samengesteld, lieten een significante afname zien. Er was geen significant verschil voor algemeen overlijden tussen de groepen.[8]
Een subgroepanalyse liet ziet dat de absolute risicoreductie in de primaire preventiesubgroep veel lager was dan in de secundaire preventiesubgroep: 1,4 respectievelijk 6,2%. In de primaire preventiegroep was de hazard ratio (HR) voor MACE-5 net niet significant: HR 0,876; 95%BI 0,700-1,095.[10]

EVAPORATE (Effect of Vascepa [Amerikaanse merknaam, red.] on Improving Coronary Atherosclerosis in People With High Triglycerides Taking Statin Therapy) was een kleine studie onder 80 patiënten die specifiek het effect van EPA op de groei van plaques in coronaire arteriën onderzocht. Het onderzoek had voldoende power voor het primaire eindpunt. Patiënten waren 30-85 jaar en gediagnosticeerd met coronaire atherosclerose, hadden matig verhoogde nuchtere TG-spiegels tussen 1,69 en 5,63 mmol/L en LDL-C tussen 1,06 en 2,59 mmol/L. Ze waren op een cholesterolverlagend dieet en gebruikten statines, al dan niet in combinatie met ezetimib. Het primaire eindpunt was de verandering in low-attenuation plaque (LAP)-volume. Dit werd bepaald door middel van coronary computed tomographic angiography (CCTA). Na achttien maanden was in de icosapent ethyl-groep het LAP-volume significant afgenomen ten opzichte van placebo: -0,3 (-11%) versus +0,9 mm3 (+109%); p=0,0061. Voor het totale plaquevolume (TPV) waren deze waarden -0,5 (-9%) versus +0,4 mm3 (+11%); p=0,0019).[9] Ook in deze studie is het opvallend dat in de placebogroep een stijging van het LAP-volume en TPV werd waargenomen. De patiënten in de placebogroep gebruikten een statine en volgden een cholesterolverlagend dieet. In een meta-analyse naar het effect van statines op plaqueprogressie in de coronaire arteriën bepaald door CCTA, werd juist een significante afname van LAP-volume van -5,84 mm3 (95%BI -8,02, -3,66) bij gebruik van een statine gezien, in tegenstelling tot een niet-significante toename van +1,36 mm3 (95%BI -0,75, +3,46) bij geen statinegebruik. De afname van TPV van statinegebruikers in vergelijking met niet gebruikers was -30,4 mm3 (95%BI -41,6, -19,1).[11]

Zowel in de REDUCE-IT-, de ANCHOR- als in de EVAPORATE-studie is mineraalolie (paraffineolie) als placebo gebruikt. De uitkomsten voor icosapent ethyl zijn ten opzichte van placebo bepaald. In de ANCHOR-studie trad in de mineraaloliegroep een verhoging van TG, LDL-C, CRP en apolipo-proteïne B op. In REDUCE-IT werd in de mineraaloliegroep na één jaar een toename in LDL-C gezien in vergelijking met de icosapent ethyl-groep (+10,2% respectievelijk +3,1%), evenals een toename van CRP na twee jaar (+32,9 respectievelijk -13,9%). In de EVAPORATE-studie was in de mineraaloliegroep een toename in plaquevolume te zien. Dit is opvallend, daar deze groep wel een statine gebruikte tijdens de studies. De onderzoekers van REDUCE-IT suggereren dat mineraalolie mogelijk de absorptie van het gebruikte statine verlaagde.[8] De verhogingen van de lipidenwaarden, CRP en apolipoproteïne B hebben mogelijk geleid tot een verhoogd cardiovasculair risico voor de placebogroep, waardoor de uitkomsten voor icosapent ethyl relatief gunstig uitvallen.[12] 
Een post hoc-analyse van REDUCE-IT vond geen substantieel verschil in de risicoafname van MACE-5 van icosapent ethyl ten opzichte van placebo tussen al dan geen toename van LDL-C in de placebogroep.[8] Een review van studies naar de effecten van mineraalolie concludeerde dat in het algemeen mineraalolie geen significant of klinisch relevant effect had op TG, LDL-C, HDL-C en CRP. Deze studie was wel gesponsord door de fabrikant van icosapent ethyl.[13] Een review van de Amerikaanse Food and Drug Administration concludeerde dat de toename in spiegels van verschillende biomarkers door mineraalolie alleen een klein percentage van het verschil van 25% in -MACE-5 en MACE-3 kan verklaren.[12]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedingen (11,8%), perifeer oedeem (7,8%), atriumfibrilleren (5,8%), obstipatie (5,4%), spierpijn (4,3%), jicht (4,3%) en jeuk (3,0%).[5]
In REDUCE-IT kwam atriumfibrilleren significant vaker voor in de icosapent ethyl-groep dan in de placebogroep (5,3% versus 3,9%). Dit gold ook voor het eindpunt ziekenhuisopname vanwege atriumfibrilleren of atriale flutter (3,1 versus 2,1%; p=0,004).[8] Atriumfibrilleren en atriale flutter werden vaker gemeld bij personen met een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren of atriale flutter die icosapent ethyl kregen dan bij diegenen die een placebo kregen (12,5 versus 6,3%).[5] In de SmPC van Vazkepa® staat het advies om patiënten te controleren op klinische aanwijzingen voor atriumfibrilleren of atriale flutter, en indien nodig een elektrocardiografische evaluatie uit te voeren. 
Andere bijwerkingen die in REDUCE-IT significant vaker voorkwamen in de icosapent ethyl-groep waren perifeer oedeem (6,5 versus 5,0%) en bloedingen (11,8 versus 9,9%). Ernstige bloedingen kwamen voor bij 2,7% van de patiënten in de icosapent ethyl-groep en 2,1% in de placebogroep; in geen van beide groepen kwamen fatale bloedingen voor.[5 8] Het verhoogde risico op bloedingen is vermoedelijk gerelateerd aan remming van de trombocytenaggregatie door icosapent ethyl. Bij gebruikers van trombocytenaggregatieremmers of anticoagulantia is het risico op bloedingen mogelijk verhoogd bij combinatie met icosapent ethyl, en moeten regelmatige controles plaatsvinden.[5]

Interacties 
Icosapent ethyl heeft geen interactie met diverse substraten van cytochroom P450-enzymen.[5]

Contra-indicaties 
Overgevoeligheid voor icosapent ethyl of voor een van de hulpstoffen in de capsule zijn een contra-indicaties voor het gebruik ervan. Icosapent ethyl is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. In onderzoek was geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lever- of nierinsufficiëntie. De actieve metaboliet EPA wordt niet via de nieren uitgescheiden.[5]

Zwangerschap en lactatie 
Er is weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van icosapent ethyl door zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten naar voren. Uit voorzorg wordt gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden.[5]
Het is niet bekend of icosapent ethyl wordt uitgescheiden in de borstvoeding. Uit dieronderzoek blijkt echter dat icosapent ethyl in melk wordt uitgescheiden. Van EPA is wel bekend dat het in de borstvoeding wordt uitgescheiden. De fabrikant sluit daarom risico voor de zuigeling niet uit en raadt aan om ofwel de borstvoeding ofwel de behandeling met icosapent ethyl te staken.[5]

Voorlichting aan de patiënt 
De aanbevolen dosis is tweemaal daags twee capsules van 998 mg. Bij het vergeten van een dosis kan de patiënt deze op een later moment alsnog innemen, zolang het niet te dicht valt op de volgende dosis. De patiënt moet icosapent ethyl tijdens de maaltijd innemen en de capsules heel doorslikken. Het is niet bekend of voedsel invloed heeft op de absorptie, maar in onderzoeken werd icosapent ethyl altijd tijdens de maaltijd ingenomen, en daaruit komt dit advies voort. De capsules kunnen bij kamertemperatuur worden bewaard.[5]

Handelspreparaten, dosering en prijs 
Icosapent ethyl wordt onder de naam Vazkepa® geleverd door de firma Amarin Pharmaceuticals. Het is verkrijgbaar als zachte capsules die 998 mg icosapent ethyl bevatten. Hulpstoffen in de capsule zijn alfa-tocoferol, gelatine, glycerol, vloeibare maltitol (E965), vloeibare sorbitol (E420), gezuiverd water en sojalecithine.[5] 
De capsules zijn verpakt in een fles met 120 capsules of in een blisterverpakking van viermaal twee stuks.[5] 
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1996 mg (2 capsules). Er is geen aanpassing van de dosis nodig bij oudere patiënten.[5]
De prijs van icosapent ethyl is nog niet bekend. In de Verenigde Staten kost het middel 368,86 dollar voor 120 capsules van 1 gram.[14] Voor de aanbevolen dosering van tweemaal daags 2 gram komt dit neer op 12,89 dollar per dag. Het is evenmin bekend of icosapent ethyl wordt opgenomen in het geneesmiddel vergoedingssysteem (GVS). Omacor®, een combinatiepreparaat van EPA en DHA, dat geregistreerd is voor hypertriglyceridemie, komt niet voor vergoeding in aanmerking.[15]

Conclusie en plaatsbepaling
Icosapent ethyl (Vazkepa®) is het eerste preparaat dat een enkel omega-3-vetzuur bevat in plaats van een combinatie van verschillende. Er is een grote klinische fase 3-studie uitgevoerd die gedurende langere tijd heeft gelopen en het effect van dit middel op harde eindpunten heeft onderzocht. In deze REDUCE-IT-studie verlaagde icosapent ethyl het samengestelde eindpunt 5-punts major adverse cardiovascular events (MACE-5) met 25% ten opzichte van placebo. Ook alle individuele eindpunten uit MACE-5 waren significant verlaagd. Er was echter geen significant effect op de overall mortaliteit. Icosapent ethyl gaf een verhoogd risico op atriumfibrilleren en bloedingen. In deze studie gebruikte slechts 30% van de onderzoekspopulatie icosapent ethyl voor primaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen en 70% voor secundaire preventie. De absolute risicoreductie bleek in de groep voor secundaire preventie veel groter. In de primaire preventie-groep werd geen significant effect op MACE-5 gezien. Vazkepa® is zowel geregistreerd voor primaire als secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen, maar het gunstige effect lijkt vooral bij secundaire preventie te gelden. Doordat de resultaten van REDUCE-IT enigszins zijn vertekend vanwege de relatief grote groep die het voor secundaire preventie gebruikte, zijn deze niet geheel generaliseerbaar naar de patiëntenpopulatie waarvoor icosapent ethyl geregistreerd is – in de praktijk voldoen waarschijnlijk veel meer patiënten aan de criteria voor primaire dan voor secundaire preventie. Het is de vraag in hoeverre een mogelijk voordeel van icosapent ethyl bij primaire preventie opweegt tegen het risico op bijwerkingen.
Zowel in REDUCE-IT als in twee andere klinische studies naar de effectiviteit van icosapent ethyl, werd het vergeleken met de placebo mineraalolie (paraffineolie). Opvallend is dat in de placebogroepen een verhoging van lipidenwaarden, C-Reactive Protein (CRP) en plaquevolume werd gezien. Het is niet geheel uit te sluiten dat de gunstige uitkomsten voor icosapent ethyl deels toe te schrijven zijn aan een ongunstig effect van mineraalolie. Dit maakt het lastig om de waarde van icosapent ethyl goed in te schatten. 
Patiënten die icosapent ethyl gaan gebruiken, moeten behandeld worden met statines en een verhoogde triglyceridenspiegel (≥150 mg/dl) hebben. De richtlijn Cardiovasculair risicomanagement raadt toevoegen van ezetimib aan indien met een statine alleen onvoldoende lipidenverlaging plaatsvindt.[16] Icosapent ethyl zou daarom in onderzoek direct vergeleken moeten worden met ezetimib of andere lipidenverlagende geneesmiddelen. 
De prijs van icosapent ethyl is nog niet bekend. In de Verenigde Staten is deze echter hoog; naar verwachting zal dit in Nederland ook het geval zijn. 
Meer onderzoek met een representatievere patiëntengroep en vergelijking met een andere placebo of een lipidenverlagend geneesmiddel is nodig om te zien of het effect van icosapent ethyl consistent is en generaliseerbaar naar de algemene populatie.

Literatuur
1. Informatorium Medicamentorum, monografie Omega-3-vetzuren. Geraadpleegd via https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S2197.html op 26-05-2021.
2. Advies Gezondheidsraad Omega-3-vetzuren. Geraadpleegd via https://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/omega-3.aspx op 20-06-2021.
3. Abdelhamid AS, Brown TJ, Brainard JS, Biswas P, Thorpe GC, Moore HJ et al. Omega-3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2018;11:CD003177.
4. Bogert S van den. Omega-3-vetzuren niet beter dan placebo. Gebu 2020;54:79-84.
5. SmPC Vazkepa®. Geraadpleegd via https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vazkepa#product-information-section op 26-05-2021.
6. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/vazkepa#authorisation-details-section (geraadpleegd 26-05-2021).
7. Ballantyne CM, Bays HE, Kastelein JJ, Stein E, Isaacsohn JL, Braeckman RA et al. Efficacy and safety of eicosapentaenoic acid ethyl ester (AMR101) therapy in statin-treated patients with persistent high triglycerides (from the ANCHOR study). Am J Cardiol 2012;110:984-992.
8. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380(1):11-22.
9. Budoff MJ, Bhatt DL, Kinninger A, Lakshmanan S, Muhlestein JB, Le VT et al. Effect of icosapent ethyl on progression of coronary atherosclerosis in patients with elevated triglycerides on statin therapy: final results of the EVAPORATE trial. Eur Heart J 2020 Oct 21;41(40):3925-3932. 
10. CADTH Canadian Drug Expert Committee Recommendation: Icosapent Ethyl (Vascepa - HLS Therapeutics Inc.): Indication: Prevention of cardiovascular events in statin-treated patients. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2020 Jul.
11. Andelius L, Mortensen MB, Nørgaard BL, Abdulla J. Impact of statin therapy on coronary plaque burden and composition assessed by coronary computed tomographic angiography: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2018;19(8):850-858.
12. Curfman G, Shehada E. Icosapent ethyl: scientific and legal controversies. Open Heart 2021;8:e001616.
13. Olshansky B,Chung MK, Budoff MJ, Philip S, Jiao L, Doyle Jr RT et al. Mineral oil: safety and use as placebo in REDUCE-IT and other clinical studies. Eur Heart J Suppl 2020;22(Suppl J):J34-J48. 
14. https://www.drugs.com/price-guide/vascepa (geraadpleegd op 27-06-2021).
15. https://www.medicijnkosten.nl (geraadpleegd op 30-06-2021).
16. Richtlijn Cardiovasculair risicomanagement (CVRM). Geraadpleegd via https://richtlijnendatabase.nl op 30-06-2021.