Samenvatting
Cabotegravir (Vocabria®) is, in combinatie met rilpivirine (Rekambys®), de eerste langwerkende intramusculaire behandeling voor volwassen patiënten met humaan immunodeficiëntievirus type 1 (hiv-1). De injecties kunnen eenmaal per twee maanden worden toegediend, en zijn qua effectiviteit en veiligheid non-inferieur aan de al beschikbare orale combinatiebehandelingen. Dit is interessant voor patiënten die niet in staat zijn om dagelijks een van de orale hiv-behandelingen te nemen en voor patiënten die de voorkeur geven aan een tweemaandelijkse injectie boven een dagelijks orale hiv-therapie.

T. Vogelzang en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Cabotegravir (Vocabria®) is, in combination with rilpivirine (Rekambys®), the first long-acting intramuscular treatment for adults with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1). Injections are given once every two months and are non-inferior to available oral combination therapy in terms of effectiveness and safety. This is an interesting option for patients who are not able to take one of the available daily oral HIV treatments and for those patients who would prefer an injection once every two months to daily oral HIV therapy.

Pharma Selecta 2021 ( oktober ) Pharm Sel 2021;37:66-69.

Inleiding
Momenteel worden therapienaïeve volwassen patiënten met een humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1)-infectie behandeld met een combinatie van retrovirale geneesmiddelen. Deze therapie bestaat meestal uit twee nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI’s) in combinatie met een retroviraal middel uit een andere klasse. Hierbij wordt onder andere gekozen voor een proteaseremmer (met een sterke CYP3A4-remmer), een integrase strand transfer inhibitor (INSTI) of non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI).[1] Wanneer patiënten op een van beschikbare (combinatie)behandelingen virale suppressie (hiv-1-RNA <50 kopieën/ml) vertonen is het mogelijk om over te stappen naar een combinatie van cabotegravir (Vocabria®) met rilpivirine (Rekambys®). Deze middelen vormen samen de eerste long-acting intramusculaire behandeling.[2] 
In dit artikel wordt de plaats van cabotegravir ten opzichte van de huidige therapeutische behandelopties van hiv besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Cabotegravir is een remmer van het enzym hiv-integrase. Het bindt zich aan de integrase-actieve plaats en blokkeert hiermee de overdracht van de retrovirale DNA-streng bij integratie in het DNA van CD4-T-lymfocyten. Hiermee wordt een essentiële stap in de hiv-replicatiecyclus geblokkeerd. Cabotegravir valt hiermee in de groep hiv-geneesmiddelen INSTI’s.[2]

Kinetiek 
Cabotegravir wordt na een intramusculaire injectie langzaam geabsorbeerd via gluteaal spierweefsel in de systemische circulatie. Van één enkele intramusculaire dosis is na één dag een plasmaconcentratie detecteerbaar. De Tmax is zeven dagen. De gemiddelde schijnbare halfwaardetijd van een eenmalige injectie met cabotegravir wordt geschat op 5,6 tot 11,5 weken en steady-state wordt bereikt na 44 weken. Op basis van in vitro onderzoek is bekend dat cabotegravir zich >99% bindt aan humane plasma-eiwitten. Het schijnbare orale distributievolume is 12,3 liter. Cabotegravir wordt vooral gemetaboliseerd door uridinedifosfaatglucuronosyltransferase-1A1 (UGT1A1). Uit onderzoek blijkt dat polymorfismen in het gen dat codeert voor UGT1A1, wel verschillen laat zien in AUC, Cmax, en C24 tussen trage en normale metaboliseerders. Deze verschillen worden als niet klinisch relevant beschouwd en daarom is er op basis van genotype geen dosisaanpassing nodig. De renale eliminatie van onveranderd cabotegravir is minder dan 1% van de toegediende dosis. Van de totale orale dosis wordt 47% als onveranderd cabotegravir uitgescheiden.[2]

Klinische studies
Er zijn drie open label, gerandomiseerde fase 3-onderzoeken gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van cabotegravir met rilpivirine. Dit zijn de studies: FLAIR, ATLAS en ATLAS-2M.[3-5]

De FLAIR-studie is een multicenteronderzoek (108 centra in 11 landen) naar de veiligheid, effectiviteit en tolerantie van het switchen van een beschikbare combinatie antiretrovirale therapie (cART) naar een combinatiebehandeling van cabotegravir langwerkende formulering (CAB LA) en rilpivirine langwerkende formulering (RPV LA).[3] Voor het onderzoek werden 809 hiv-1-geïnfecteerde patiënten geïncludeerd die nog niet eerder met een antiretrovirale therapie waren behandeld. Tijdens dit onderzoek kregen patiënten gedurende twintig weken oraal de cART dolutegravir/abacavir/lamivudine (Triumeq®) of dolutegravir plus twee NRTI’s. Patiënten die na zestien weken behandeling met een cART een hiv-1-RNA-niveau hadden van 50 kopieën/ml, werden 1:1 gerandomiseerd over de controlegroep die werd doorbehandeld met de cART of een interventiegroep die behandeld werd met eerst een maand dagelijks oraal cabotegravir en rilpivirine en aansluitend maandelijkse injecties van CAB LA en RPV LA. De primaire uitkomstmaat was het aantal patiënten met virologisch falen (hiv-1-RNA ≥50 kopieën/ml) na 48 weken. Bij dit non-inferioriteitsonderzoek werd op basis van klinische overwegingen een non-inferioriteitsmarge van minder dan 6% aangehouden. Na 48 weken werd bij 6 van de 283 patiënten (2,1%) in de interventiegroep en 7 op de 283 (2,5%) in de controlegroep virologisch falen vastgesteld. Het gecorrigeerde verschil tussen de controle- en interventiegroep is -0,4% (95% BI -2,8-2,1). Dit resultaat valt binnen het vooraf opgestelde non-inferioriteitscriterium van 6% en daarmee worden beide therapieën als non-inferieur beschouwd. De meest voorkomende bijwerking in de groep die behandeld werd met CAB+ RPV LA was pijn op de injectieplaats (86%). De mediane duur van deze klachten was drie dagen en in 99% van de gevallen werden deze klachten als mild tot matig aangemerkt. De meest gerapporteerde andere bijwerkingen in de interventiegroep waren verkoudheid (20%), hoofdpijn (14%) en hogere luchtweginfectie (13%). Aan de behandeling CAB+RPV LA werd door 91% van de patiënten de voorkeur gegeven boven de dagelijks orale cART. Belangrijk om hierbij in overweging te nemen is dat de patiënten die wilden deelnemen, al voor het onderzoek openstonden voor de mogelijkheid van het krijgen van een injectietherapie.

De ATLAS- is net als de FLAIR-studie een open label multicenteronderzoek (115 centra, 13 landen, 705 deelnemers).[4] Dit is een non-inferioriteitsonderzoek naar cART ten opzichte van maandelijks CAB+RPV LA. In dit onderzoek werden patiënten met een hiv-1-RNA-niveau van minder dan 50 kopieën/ml die minimaal zes maanden een cART gebruikten 1:1 gerandomiseerd over een interventiegroep die behandeld werd met CAB+RPV en een controlegroep die doorging op de al gebruikte cART. De primaire uitkomstmaat was net als in de FLAIR-studie hiv-1-RNA ≥50 kopieën/ml na 48 weken. Viraal falen was in controle- en interventiegroep respectievelijk 1,0 en 1,6%. Het gecorrigeerde verschil is 0,6% (95% BI -1,2-2,5). De non-inferioriteitsmarge werd in dit onderzoek van tevoren ook vastgesteld op 6%. Verschillen in bijwerkingen waren net als in de FLAIR-studie ook in dit onderzoek vooral toe te schrijven aan injectieplaatsreacties. Deze werden bij 83% van de patiënten in de interventiegroep gerapporteerd. Bij 75% betrof dit pijn die in de meeste gevallen als mild of matig werd beschouwd. In minder dan 1% van de gevallen leidde dit tot het stoppen van de behandeling. De meest gerapporteerde andere bijwerkingen waren in de interventiegroep hoofdpijn (4%), pyrexie (4%) en moeheid (4%). De ATLAS-studie toonde met een marge van 6% non-inferioriteit aan tussen een dagelijks cART en maandelijks CAB+RPV LA.

ATLAS-2M is eveneens een open label, fase 3 non-inferioriteitsstudie naar vier wekelijks CAB+RPV LA 4W ten opzichte van acht wekelijks CAB+RPV LA 8W.[5] Voor dit onderzoek werden patiënten uit de ATLAS-studie en ook nieuwe patiënten geselecteerd. De non-inferioriteitsmarge werd voor het primaire eindpunt hiv-1-RNA ≥50 kopieën/ml na 48 weken gesteld op 4%. In totaal werden 1045 deelnemers gerandomiseerd over een behandeling met maandelijkse injecties (n=523) en tweemaandelijkse injecties (n=391). Na 48 weken was er bij 2 patiënten (1%) die de vier-wekelijkse injecties kregen en bij 8 patiënten (2%) die per acht weken de injecties kregen sprake van virologisch falen (gecorrigeerd verschil 0,8% met een 95%BI van 0,6-2,2). Op basis van deze resultaten wordt geconcludeerd dat CAB+RPV LA 4W non-inferieur is aan CAB+RPV LA 8W.

Post-hoc analyse van risicofactoren op virologisch falen
De data van alle drie de hiervoor besproken onderzoeken zijn gebruikt om risicofactoren te identificeren voor virologisch falen op CAB+RPV.[6] In de gehele populatie van de onderzoeken FLAIR, ATLAS en ATLAS-2M kwam virologisch falen bij de patiënten die behandeld werden met CAB +RPV maar in 1% voor (n=17/1636). In de controlegroepen van de FLAIR- en ATLAS-studie die dagelijks een orale therapie kregen was dit respectievelijk 1,1 en 1,3%. Voor de analyse werden data van 1039 voor CAB+RPV naïeve volwassen patiënten gepoold in een multivariabele analyse op diverse factoren, waaronder baseline patiënt- en virologische eigenschappen, geneesmiddelregime en geneesmiddelconcentraties in het bloed. Uit deze analyse bleek dat dit minimaal met een combinatie van twee van de volgende drie factoren een verhoogd risico geeft op viraal falen. Deze factoren zijn: 1. genetische mutaties in het proviraal genoom dat codeert voor resistentie tegen rilpivirine, 2. hiv-1-subtype A6/A1 en/of 3. een BMI ≥30 kg/m2. Op basis van deze analyse wordt aanbevolen om voorafgaande aan de start met CAB+RPV te controleren op deze factoren en hiermee rekening te houden.

Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerkingen in de klinische onderzoeken naar cabotegravir (in combinatie met rilpivirine) waren: injectieplaatsreacties (maximaal 84%), hoofdpijn (maximaal 12%) en het heet of koorts hebben (10%).[2]

Interacties
Effect van geneesmiddelen op de kinetiek van cabotegravir UGT1A1 en in mindere mate UGT1A9 zijn betrokken bij het metabolisme van cabotegravir. Daarnaast is cabotegravir een substraat van het breast cancer resistance protein (BCRP) en P-glycoproteïne (P-gp).[2]
Er is geen onderzoek gedaan naar interacties met de injectie met cabotegravir. De gegevens over interacties zijn slechts gebaseerd op onderzoeken met oraal cabotegravir. Uit kinetische onderzoek bleken zowel etravirine als rilpivirine (beide NNRTI’s) geen significante invloed te hebben op de plasmaconcentratie van cabotegravir. Op basis hiervan wordt geconcludeerd dat er geen dosisaanpassing van cabotegravir noodzakelijk is wanneer hiermee gestart wordt na het gebruik van etravirine of gelijktijdig gebruikt wordt met rilpivirine.[2]
Het gelijktijdig gebruik van cabotegravir met sterke UGT-inductoren, waaronder carbamazepine, oxcarbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en rifampicine, is gecontraïndiceerd. Daarnaast moet gelijktijdig gebruik van rifabutine worden vermeden.[2]

Effect cabotegravir op kinetiek van andere middelen
Uit in vivo onderzoek bleek cabotegravir geen invloed te hebben op de cytochroom-P450 (CYP)3A4-activiteit. Daarnaast bleek uit in vitro dat cabotegravir geen inducerend effect had op CYP1A2, -3A4 en -2B6. Uit in vitro onderzoek bleek wel dat cabotegravir een remmend effect had op de organische aniontransporteiwitten (OAT) 1 en OAT 3. Voorzichtigheid is geboden wanneer cabotegravir wordt gecombineerd met een substraat voor een van deze transporteiwitten. Een voorbeeld van een dergelijk substraat met een smalle therapeutische breedte is methotrexaat.
Cabotegravir samen met rilpivirine mag niet gecombineerd worden met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van hiv. Cabotegravir is na een injectie gedurende twaalf maanden of langer in de systemische circulatie. Desondanks, wordt op grond van het klinische geneesmiddelinteractieprofiel en in vitro onderzoek niet verwacht dat cabotegravir na het stoppen met de injecties invloed heeft op concentraties van andere antiretrovirale middelen.

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof cabotegravir of een van de hulpstoffen in de tablet (lactosemonohydraat) of injectie (mannitol, polysorbaat 20, macrogol en water voor injecties).[2]

Zwangerschap, lactatie en vruchtbaarheid
Het is niet bekend welk effect cabotegravir heeft op de zwangerschap bij de mens. In dierstudies met ratten en konijnen bleek het in therapeutische dosering niet teratogeen. In het algemeen wordt cabotegravir niet geadviseerd bij zwangeren. Een behandelaar kan er echter voor kiezen om ondanks een zwangerschap toch door te behandelen wanneer de voordelen voor de moeder zwaarder wegen dan de mogelijke risico’s voor het ongeboren kind. Uit dieronderzoeken blijkt cabotegravir de placenta te passeren. Dieronderzoek laat zien dat het wordt uitgescheiden in de moedermelk. Bij mensen is dit niet bevestigd. Gezien het risico op hiv-transmissie via borstvoeding valt in het algemeen aan met hiv-geïnfecteerde vrouwen te adviseren geen borstvoeding te geven. Dieronderzoek naar de effecten van cabotegravir op de vruchtbaarheid wijzen niet op een negatief effect van cabotegravir. Er zijn echter geen onderzoeksgegevens beschikbaar over de effecten op de menselijke vruchtbaarheid.[2]

Voorzorgen
Risico op virologisch falen 
Voordat er met de combinatiebehandeling van cabotegravir en rilpivirine kan worden gestart, moet er bepaald worden of er een verhoogd risico is op virologisch falen. Indien er sprake is van ten minste twee van de volgende factoren: gearchiveerde resistentiemutaties op rilpivirine, hiv-1-subtype A6/A1 of een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2, dan is dit een mogelijke reden om toch voor een andere behandeling te kiezen. Patiënten bij wie vóór de behandeling geen resistentie-analyse is gedaan, een onvolledige behandelgeschiedenis hebben, een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2 of met hiv-1-subtype A6/A1 is voorzichtigheid tijdens de behandeling geboden.[2]

Overgevoeligheidsreacties 
Een orale lead-in wordt aanbevolen (er wordt geadviseerd te starten met orale toediening gedurende 28 dagen) om te helpen bij het identificeren van overgevoeligheidsreacties. Artsen dienen bij het starten van de behandeling waakzaam te zijn op uitingen van overgevoeligheidsreacties. Voorbeelden hiervan zijn onder andere orgaanproblemen (zoals leverfunctiestoornissen), bloedafwijkingen (zoals eosinofilie), huiduitslag, laesies in de mond, gezichtsoedeem en angio-oedeem. Bij verdenking van een overgevoeligheid dient de behandeling direct stopgezet te worden.[2]

Levertoxiciteit 
De leverparamaters van patiënten die behandeld worden met cabotegravir dienen adequaat gemonitord te worden. Tijdens het onderzoek naar cabotegravir is bij een beperkte groep patiënten levertoxiciteit gemeld.[2]

Co-infecties met het hepatitis B- of C-virus 
Cabotegravir is niet onderzocht bij patiënten met hepatitis B. Daarom wordt cabotegravir niet aanbevolen bij patiënten die een co-infectie met dit virus hebben. Er zijn weinig onderzoeksgegevens beschikbaar over patiënten met een co-infectie met het hepatitis C-virus. Hierdoor is voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hepatitis C-infectie en moeten leverfunctieparamaters extra goed gemonitord worden.[2]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Cabotegravir is onder de naam Vocabria® op de Nederlandse markt gebracht door ViiV Healthcare. Op 17 december 2020 is er een handelsvergunning voor dit middel verstrekt. Het wordt bij de behandeling van hiv-1 gecombineerd met rilipivirine dat door Janssen Pharmaceutica NV onder de naam Rekambys® op de markt is gebracht; hiervoor is op 4 februari 2021 een handelsvergunning verstrekt.
Voordat er gestart wordt met de Vocabria®- en Rekambys®-injecties moet oraal cabotegravir en rilpivirine worden gebruikt gedurende ten minste 28 dagen om de verdraagbaarheid te beoordelen. Tijdens deze orale lead-in wordt er eenmaal per dag één tablet met 30 mg cabotegravir samen met eenmaal per dag één tablet 25 mg rilpivirine ingenomen.
De injecties zijn er in 2 ml (400 mg cabotegravir/600 mg rilpivirine) of 3 ml (600 mg cabotegravir/900 mg rilpivirine), maar de fabrikanten hebben besloten in Nederland alleen de 3 ml-injecties in de handel te brengen. De 2 ml- en 3 ml-varianten verschillen in toedienfrequentie. Na de orale lead-in (eerste maand) wordt altijd gestart met eenmalig de 3 ml-injecties (tweede maand). Vanaf maand drie kan er behandeld worden met om de maand twee 3 ml-injecties (één cabotegravir en één rilpivirine) of elke maand twee 2 ml-injecties. Aangezien er in Nederland op dit moment alleen 3 ml-injecties op de markt zijn, is om de maand twee 3 ml-injecties het enig mogelijke behandelregime.
De registratiehouder heeft CAB/RPV LA gelijk geprijsd met de combinatietablet dolutegravir/abacavir/lamivudine (DTG/ABC/3TC) Triumeq® om dit geen barrière te laten zijn bij het voorschrijven. De kosten per verpakking per maand is voor oraal cabotegravir (Vocabria®) en rilpivirine (Endurant®) respectievelijk 581,78 en 250,07 euro (totaal 831,85 euro). De kosten per verpakking per twee maanden voor cabotegravir (600 mg in 3 ml) en rilpivirine (Rekambys®) is respectievelijk 1239,55 en 532,81 euro (totaal 1772,36 euro). De maandelijkse (AIP)-kosten voor CAB/RPV LA komen daarmee op 886,18 euro. De genoemde prijzen zijn op basis van de Z-indexprijs juli 2020. Belangrijk om in overweging te nemen is dat CAB/RPV LA in tegenstelling tot DTG/ABC/3TC in het eerste jaar binnen het ziekenhuis gegeven moeten worden om de effecten en therapietrouw adequaat te kunnen monitoren. Dit leidt tot additionele kosten die vallen onder het ziekenhuisbudget. De registratiehouder geeft aan dat er na het eerste jaar gekeken kan worden naar toediening buiten het ziekenhuis. Er zijn dan nog steeds additionele zorgkosten. Uit de budget-impactanalyse van het Zorginstituut Nederland blijkt dat introductie van CAB/RPV LA gepaard gaat met meerkosten ten laste van het farmaciebudget van circa 981.000 euro. 
Hiv-remmende middelen hebben een bijzondere plaats in het geneesmiddelenvergoedingssyteem (GVS). Op dit moment komen alle antiretrovirale middelen voor de behandeling van hiv-infecties in aanmerking voor opname op bijlage 1B van de Regeling Zorgverzekering en is een farmaco-economische evaluatie niet nodig. Op 8 juni 2021 oordeelde Zorginstituut Nederland dat Vocabria® en Rekambys® kunnen worden opgenomen in het GVS op bijlage 1B van de Regeling Zorgverzekering.[7]

Conclusie en plaatsbepaling
Cabotegravir in combinatie met rilpivirine, in de vorm van langwerkende injecties, is een mogelijke behandeling voor patiënten met een virale suppressie op een cART. De onderzoeken naar cabotegravir in combinatie met rilpivirine laten zien dat deze behandeling op het gebied van effectiviteit en veiligheid als non-inferieur beschouwd kan worden ten opzichte van reeds beschikbare antiretrovirale behandelcombinaties. Het slechts eenmaal per twee maanden te hoeven toedienen wordt als voordeel beschouwd, vooral bij therapieontrouwe patiënten, maar ook voor patiënten die de voorkeur geven aan een tweemaandelijkse injectie boven het dagelijks slikken, zou cabotegravir in combinatie met rilpivirine een mogelijkheid kunnen zijn. Met het oog op de groeiende markt van generieke retrovirale geneesmiddelen is het de vraag of de prijs van de injecties (en toedienkosten in het ziekenhuis) opwegen tegen het gemak van eenmaal per twee maanden injecteren.

Literatuur
1. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV. URL: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/adult-and-adolescent-arv/what-start-initial-combination-regimens-antiretroviral-naive?view=full (Geraadpleegd 28-09-2021).
2. Samenvatting van de productkenmerken. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/vocabria-epar-product-information_nl.pdf
3. Orkin C, Arasteh K, Górgolas Hernández-Mora M, Pokrovsky V, Overton ET, Girard PM et al. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. N Engl J Med 2020;382(12):1124-1135.
4. Swindells S, Andrade-Villanueva JF, Richmond GJ, Rizzardini G, Baumgarten A, Masiá M et al. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. N Engl J Med 2020;382(12):1112-1123.
5. Overton ET, Richmond G, Rizzardini G, Jaeger H, Orrell C, Nagimova F et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine dosed every 2 months in adults with HIV-1 infection (ATLAS-2M), 48-week results: a randomised, multicentre, open-label, phase 3b, non-inferiority study. Lancet 2021;396(10267):1994-2005.
6. Cutrell AG, Schapiro JM, Perno CF, Kuritzkes DR, Quercia R, Patel P et al. Exploring predictors of HIV-1 virologic failure to long-acting cabotegravir and rilpivirine: a multivariable analysis. AIDS 2021;35(9):1333-1342.
7. GVS-advies Vocabria® en Rekambys®. URL: https://www.zorginstituutnederland.nl/publicaties/adviezen/2021/06/08/gvs-advies-vocabria-en-rekambys