Samenvatting
Liraglutide, bekend van de toepassing bij diabetes type 2, is nu onder de naam Saxenda® geregistreerd voor obesitas. Het is hiermee het eerste GLP1-analoog dat geregistreerd is voor gewichtsreductie bij mensen met obesitas of mensen met een BMI van ≥27 kg/m2 met risicofactoren. Liraglutide geeft gemiddeld een grotere gewichtsreductie dan placebo. Ook zorgt het voor een beter behoud van eerder behaald gewichtsverlies. Echter, de relevantie hiervan is beperkt. Liraglutide geeft vooral in de beginperiode gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid en diarree. Er is nog onduidelijkheid over andere, ernstiger bijwerkingen. Meer onderzoek is nodig voor de definitieve plaatsbepaling van Saxenda® bij obesitas.

L.J.G. van der Linden en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Liraglutide, an anti-diabetic medication for type 2 diabetes, is now available under the name Saxenda® for the treatment of obesity. It is the first glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist to be registered for weight reduction in people with obesity or a BMI 27 kg/m2 and risk factors. While the mean weight loss is greater with liraglutide than with placebo, the clinical relevance of this is limited. The drug causes gastrointestinal side effects, such as nausea and diarrhoea, especially in the early phase after treatment initiation, and there is uncertainty about other, more serious, side effects. More needs to be learned about Saxenda® before its role in obesity management can be established.

Pharma Selecta 2021 ( september ) Pharm Sel 2021;37:59-63.

Inleiding 
Steeds meer mensen zijn te zwaar. Naar schatting had in 2020 de helft van de volwassenen in Nederland overgewicht en 14% obesitas.[1] Als algemeen erkende maat voor obesitas wordt de Body Mass Index gebruikt. De BMI wordt berekend door het gewicht in kilogrammen te delen door het kwadraat van de lengte, uitgedrukt in meters. De Wereldgezondheidsorganisatie definieert een BMI ≥25 kg/m2 als overgewicht en een BMI ≥30 kg/m2 als obesitas.[2] De BMI correleert niet altijd goed met de verdeling van het lichaamsvet. De buikomvang is voor de vetverdeling een beter afgeleide maat. Bij volwassenen wordt dan ook vaak de buikomvang én de BMI bepaald om te beoordelen welke risico’s iemand loopt.[3] Obesitas is namelijk een belangrijke risicofactor voor het krijgen van diabetes mellitus type 2, cardiovasculaire aandoeningen, chronische gewrichtsklachten en slaapapneu. Deze comorbiditeiten verlagen enerzijds de levensverwachting en beïnvloeden anderzijds de kwaliteit van leven nadelig. Ook verhoogt obesitas het risico op kanker en galstenen. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd kan het de kans op een spontane zwangerschap verlagen en geeft het kans op complicaties tijdens de zwangerschap en partus.[3]
Er zijn verschillende methodes om af te vallen. In principe is de behandeling gericht op gecombineerde leefstijlinterventies, al dan niet samen met cognitieve gedragstherapie. Bij leefstijlinterventies wordt de energie-inname beperkt en/of het energieverbruik verhoogd. Ook bariatrische chirurgie kan een oplossing zijn voor bepaalde mensen. Gewichtsvermindering van 5 tot 10% geeft een aanzienlijke gezondheidswinst en kan als realistisch behandeldoel worden gesteld.[3]
In Nederland zijn drie geneesmiddelen geregistreerd voor gewichtsreductie bij volwassenen. Dit zijn orlistat, naltrexon/bupropion (Mysimba®) en liraglutide (Saxenda®). Ten tijde van het uitbrengen van de NHG-standaard Obesitas in 2010 was alleen orlistat geregistreerd. Het effect van dit middel werd destijds gering bevonden en er waren te weinig gegevens op de lange termijn bekend. Om deze reden raadde het NHG huisartsen af om orlistat voor te schrijven.[3] In dit artikel wordt de effectiviteit en veiligheid van liraglutide voor subcutane injectie, Saxenda®, voor gewichtsreductie bij volwassenen beschreven. Het is geregistreerd voor gewichtsbeheersing bij mensen met obesitas of mensen met een BMI van ≥27 kg/m2 tot <30 kg/m2 met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit zoals (pre)diabetes, hypertensie, dyslipidemie of obstructieve slaapapneu.[4]

Farmacologie 
Dynamiek
Liraglutide is een humaan glucagonachtige peptide (GLP)1-analoog. GLP-1 is een incretine. Incretines zijn natuurlijke hormonen die vrijkomen uit de darmen als reactie op voedselinname. De afgifte van de stoffen is glucose-afhankelijk. GLP-1 zorgt voor de afgifte van insuline door de bètacellen van de pancreas, het onderdrukken van de glucagonafgifte, het vertragen van de maaglediging en voor een toename van het verzadigingsgevoel en het verminderen van het hongergevoel. Gezamenlijk zorgen deze effecten ervoor dat de glucosespiegel daalt.[5] Liraglutide lijkt sterk op het endogene GLP-1, maar wordt minder snel door het lichaam afgebroken. Na opname in het lichaam bindt liraglutide aan GLP1-receptoren en activeert deze. Hierdoor verhoogt liraglutide het verzadingsgevoel en vermindert het belangrijke hongersignalen. Dit resulteert in een verminderde voedselinname en een verlaging van het lichaamsgewicht door verlies van voornamelijk visceraal vet.[4]

Kinetiek
Na een subcutane injectie met liraglutide verloopt de absorptie traag. De maximale concentratie wordt ongeveer 11 uur na toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid na een subcutane injectie is ongeveer 55%. Liraglutide wordt in het lichaam in grote mate gebonden aan plasma-eiwitten. Het schijnbare verdelingsvolume bedraagt 20-25 L voor personen van ongeveer 100 kg. Liraglutide wordt, zoals andere grote eiwitten, gemetaboliseerd. Deze metabolieten worden uitgescheiden met de urine of feces. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 13 uur.[4] 

Klinische studies
De werkzaamheid en veiligheid van liraglutide bij patiënten met obesitas is beoordeeld in vier gerandomiseerde, dubbelblinde en placebo-gecontroleerde studies. Dit zijn de onderzoeken SCALE onderhoud, SCALE slaapapneu, SCALE obesitas en prediabetes en SCALE diabetes.[6-9] Deze werden allemaal uitgevoerd bij volwassenen van 18 jaar of ouder met een stabiel lichaamsgewicht voorafgaande aan de studie. De deelnemers volgden een caloriearm dieet met daarbij een bepaalde mate van lichaamsactiviteit naast de behandeling met subcutaan liraglutide of placebo; ze werden hierin frequent begeleid. In alle studies werd gestart met 0,6 mg/dag liraglutide, dat in stappen werd verhoogd naar 3,0 mg/dag. Alleen in de SCALE diabetesstudie werden patiënten met diabetes mellitus type 2 toegelaten en werd naast liraglutide 3,0 mg/dag ook liraglutide 1,8 mg/dag subcutaan getest. De belangrijkste kenmerken van de studies en de resultaten op gebied van effectiviteit en veiligheid staan hieronder beschreven.

SCALE onderhoud.[6] Hieraan deden 422 deelnemers mee met een BMI van ≥30 kg/m2 óf ≥27 kg/m2 met behandelde of onbehandelde dyslipidemie en/of hypertensie. De studie duurde 56 weken. De belangrijkste exclusiecriteria waren: nuchter plasmaglucose ≥7 mmol/L, behandeling met GLP1-agonisten of medicijnen die significante invloed hebben op gewicht, bariatrische chirurgie, idiopathisch acute of chronische pancreatitis, depressie of andere ernstige psychiatrische stoornis of klinisch significante actieve hart- en vaatziekten. Voor randomisatie moesten patiënten 5% of meer lichaamsgewicht verliezen in vier tot twaalf weken. Indien dit werd behaald, werden ze gerandomiseerd naar een behandeling met liraglutide of placebo. Na 56 weken werd gedurende twaalf weken gekeken wat het effect van het staken van de behandeling was. De primaire eindpunten waren de gemiddelde gewichtsverandering na randomisatie, het aantal deelnemers dat ≥5% gewichtsverlies kon behouden en het aantal deelnemers dat ≥5% gewichtsreductie behaalde na randomisatie. De gegevens van de eerste twee eindpunten staan in de tabel. Significant meer deelnemers met liraglutide behielden de vooraf behaalde 5% gewichtsverlies, namelijk 81,4 ten opzichte van 48,9%; p<0,0001.

SCALE slaapapneu.[7] Aan deze studie deden 359 deelnemers mee met obesitas en matige tot ernstige obstructieve slaapapneu zonder CPAP-therapie. Het primaire eindpunt was de verandering in de Apneu Hypopneu Index (AHI). De afname in AHI was significant beter in de liraglutidegroep: gemiddeld -12,2 ten opzichte van -6,1 gebeurtenissen per uur. Als secundaire eindpunten werd onder andere gekeken naar de gemiddelde gewichtsverandering en het aantal deelnemers dat ≥5 of >10% gewichtsreductie behaalde. De resultaten hiervan staan in de tabel.

SCALE obesitas en prediabetes.[8] Het aantal deelnemers van deze studie was 3731 met een BMI van ≥30 kg/m2 óf ≥27 kg/m2 met behandelde of onbehandelde dyslipidemie en/of hypertensie. De studie duurde 68 weken. De belangrijkste exclusiecriteria waren: medicatiegebruik dat klinisch significante gewichtsverandering teweeg kon brengen, of de volgende aspecten in de voorgeschiedenis: bariatrische chirurgie, pancreatitis, depressie of andere ernstige psychiatrische stoornis, multiple endocriene neoplasie type 2 (in de familie) of familiaire medullaire schildkliercarcinomen. Na 56 weken werd een deel van de liraglutidegroep overgezet op placebo gedurende twaalf weken om te kijken wat het effect van het staken van liraglutide was. De primaire eindpunten waren de gemiddelde gewichtsverandering en het aantal deelnemers dat ≥5% of >10% gewichtsverlies behaalde na 56 weken. De uitkomsten hiervan zijn te vinden in de tabel. Naast deze resultaten viel op dat patiënten met een BMI van ≥40 kg/m2 een minder goede respons hadden op liraglutide dan mensen met een lager BMI. Ook was de prevalentie van prediabetes significant lager in de liraglutidegroep in week 56 en ontwikkelden minder deelnemers in deze groep diabetes mellitus type 2.

SCALE diabetes.[9] Aan deze studie deden 846 deelnemers met diabetes mellitus type 2 met een BMI van ≥27 kg/m2 mee. Zij kregen dagelijks 3,0 mg of 1,8 mg liraglutide of placebo. Na 56 weken werd de behandeling gestaakt en werd gedurende twaalf weken gekeken wat het effect hiervan was. Patiënten met sulfonylureumderivaten moesten de dosis 50% terugzetten om het risico op een hypoglykemie te verkleinen. De primaire eindpunten waren de gemiddelde gewichtsverandering en het aantal deelnemers dat ≥5% of >10% gewichtsreductie behaalde na 56 weken. De resultaten staan in de tabel. Wat ook opviel was dat meer mensen hun orale antidiabetica konden verminderen in de liraglutidegroepen.

Naast de resultaten in de tabel hadden liraglutidegebruikers gemiddeld betere glykemische parameters en een betere systolische bloeddruk dan de placebogroep.[6-9] De hartslag was gemiddeld 1,6 tot 3,6 slagen per minuut verhoogd ten opzichte van de randomisatie. De verandering van de hartslag was bij de placebogroepen in alle studies lager.[6-9] Er trad gewichtstoename op na staken van liraglutide in de studies die dit onderzochten.[6 8 9]

Veiligheid in de studies
De meest voorkomende bijwerkingen in de liraglutidegroep waren misselijkheid en overgeven. In alle studies traden deze bijwerkingen vooral op bij de start van de behandeling. Gastro-intestinale bijwerkingen zorgden voor de meeste afvallers door bijwerkingen in de liraglutidegroep.
In de studies was speciale aandacht voor het optreden van pancreatitis en medullaire schildkliercarcinomen. Pancreatitis trad in de SCALE obesitas en prediabetesstudie vaker op in de liraglutide- dan in de placebogroep.[8] In de andere studies werd pancreatitis niet waargenomen.[6 7 9] Medullaire schildkliercarcinomen kwamen in geen van de studies voor.[6-9] Neoplasmen werden meer waargenomen in de liraglutidegroep in de SCALE onderhoudsstudie en even vaak in de SCALE diabetesstudies.[6 9] (Pre)maligne borstneoplasmen kwamen vaker voor in de liraglutidegroep in de SCALE obesitas en prediabetesstudie.[8]

Bijwerkingen
Liraglutide geeft vaak maag- en darmklachten. Misselijkheid en diarree komt bij meer dan 10% van de gebruikers voor en treden vooral de eerste dagen/weken van de behandeling op. Bij 1-10% van de gebruikers komen de volgende bijwerkingen voor: nasofaryngitis, bronchitis, hypoglykemie (vooral bij combinatie met een sulfonylureumderivaat), verminderde eetlust, smaakstoornissen, droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, asthenie, verhoogde hartslag, braken, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, obstipatie, gastritis, flatulentie, oprisping, abdominale distentie, gastro-oesofageale refluxziekte, abdominale klachten, kiespijn, huiduitslag, vermoeidheid, reacties op de injectieplaats en stijging van lipase en amylase. Andere, zeldzamere bijwerkingen die zijn gemeld zijn: darmobstructies, anafylactische reacties, tachycardie, cholecystitis, cholelithiasis, urticaria, jeuk en malaise. Ook pancreatitis (acute en necrotiserende), angio-oedeem en schildklierbijwerkingen, zoals struma, zijn gemeld.[10]

Interacties
Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend tussen liraglutide en andere geneesmiddelen op het moment van schrijven.[4 10] 
Men moet bedacht zijn op een farmacodynamische interactie tussen liraglutide en insuline of sulfonylureumderivaten. Een dosisverlaging van deze middelen kan nodig zijn om het risico op een hypoglykemie te verlagen.[4]

Contra-indicaties 
Saxenda® is niet geregistreerd voor kinderen onder twaalf jaar.[4] Toepassing wordt tevens ontraden bij hartfalen NYHA-klasse IV vanwege het ontbreken van gegevens, leverfunctiestoornis en ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder gastroparese) vanwege het risico op gastro-intestinale bijwerkingen.[10]

Zwangerschap en lactatie 
Zwangerschap 
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens bekend over het gebruik van liraglutide bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Liraglutide mag dan ook niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Indien een patiënte zwanger wenst te worden of indien zwangerschap optreedt, moet de behandeling met liraglutide worden gestaakt.[4]

Borstvoeding 
Het is niet bekend of liraglutide in de moedermelk overgaat. Uit dieronderzoek is gebleken dat de overdracht van liraglutide en metabolieten met een nauwe structurele verwantschap, in de melk laag is. Niet-klinisch onderzoek heeft een aan de behandeling gerelateerde neonatale groeivermindering van zogende jonge ratten aangetoond. Wegens gebrek aan ervaring mag liraglutide niet worden gebruikt tijdens de borstvoeding.[4]

Voorlichting aan de patiënt 
Saxenda® moet in de koelkast worden bewaard bij 2 tot 8 graden Celsius. Na het gebruik van de pen is deze één maand houdbaar beneden 30 graden Celsius of in de koelkast. De pendop moet op de pen blijven ter bescherming tegen licht. De vloeistof moet helder en (nagenoeg) kleurloos zijn. 
Saxenda® is een aanvulling op gezonde voeding en verhoogde lichamelijke activiteit. Het moet subcutaan worden geïnjecteerd in de dij, buik of bovenarm. Dit kan onafhankelijk van de maaltijd. Het heeft de voorkeur steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag te injecteren. Voor het gebruik van de pen is een instructie opgesteld. Het is belangrijk dat alle stappen worden gevolgd en dat steeds een nieuwe injectienaald wordt gebruikt. De dosis wordt op de pen ingesteld en afgelezen. Eventueel kan een dosis over twee pennen worden verdeeld als er onvoldoende vloeistof in één pen zit.[4]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Saxenda® wordt geleverd door de firma Novo Nordisk. Het is verkrijgbaar als voorgevulde pen met 18 mg liraglutide in 3 ml-oplossing. De hulpstoffen zijn dinatriumfosfaatdihydraat, propyleenglycol, fenol, zoutzuur (voor pH-aanpassing), natriumhydroxide (voor pH-aanpassing) en water voor injecties.
De startdosis is eenmaal daags 0,6 mg liraglutide subcutaan. De dosis moet worden verhoogd naar 3,0 mg eenmaal daags in stappen van 0,6 mg met tussenpozen van ten minste één week om de gastro-intestinale verdraagbaarheid te verbeteren. Er is geen dosisaanpassing nodig voor ouderen boven 65 jaar en adolescenten van 12 jaar en ouder. Wanneer men na twaalf weken op de dosering van 3,0 mg of de maximaal tolereerbare dosis niet 5% van het aanvankelijke lichaamsgewicht heeft verloren, moet het gebruik worden gestaakt of heroverwogen.[4] 
De prijs van Saxenda® is 233,42 euro per verpakking van vijf stuks volgens medicijnkosten.nl (augustus 2021). Bij de maximale dosering komt dit neer op 3,89 euro per dag. Het middel wordt vooralsnog niet vergoed door de zorgverzekeraar.

Conclusie en plaatsbepaling 
Saxenda® is het eerste GLP1-analoog dat geregistreerd is voor gewichtsreductie bij volwassenen met obesitas en overgewicht met risicofactoren. Het geeft een significante gewichtsreductie ten opzichte van placebo in alle vier hiervoor besproken studies.[6-9] Gewichtsverlies van 5 tot 10% geeft gezondheidswinst.[3] Ongeveer de helft van de deelnemers die liraglutide gebruikten, had een gewichtsverlies van ≥5% ten opzichte van ongeveer een vijfde van de deelnemers die placebo kregen. Een aanzienlijk deel van de deelnemers in deze studies behaalde met liraglutide 3,0 mg/dag nog steeds niet de benodigde 5% gewichtsreductie die nodig is voor gezondheidswinst. Dit ondanks strikte adviezen voor voeding en lichaamsbeweging met intensieve begeleiding in de studies. De gemiddelde gewichtsreductie lijkt na staken van liraglutide af te nemen. In de studies werd het effect tot twaalf weken na staken gemeten.[6 8 9] Het plateau in de daling van gewichtsreductie lijkt op dat punt nog niet bereikt. Meer onderzoek is nodig naar het effect van liraglutide op de lange termijn, het effect van het staken en de onderhoudsdosering.
In de studies is ook gekeken naar de veiligheid van liraglutide. Wat opvalt is dat veel deelnemers last hadden van gastro-intestinale bijwerkingen. In het bijzonder de beginperiode lijkt belastend te zijn. De bijwerkingen pancreatitis en neoplasmen kwamen vaker voor in enkele studies in de interventiegroep.[6 8] Uit de LEADER-studie uit 2016 naar de effecten van subcutaan liraglutide 1,8 mg/dag bij ruim 9000 diabetes type 2-patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico, bleek dat deelnemers met liraglutide minder vaak pancreatitis kregen dan deelnemers met placebo. Benigne en maligne neoplasmen kwamen in deze studie vaker voor bij deelnemers die liraglutide kregen.[11] Het is dus de vraag of liraglutide meer kans geeft op deze bijwerkingen. Grotere studies met voldoende power zijn nodig om te onderzoeken of liraglutide het risico op pancreatitis en neoplasmen/kanker verhoogt. 
Wat opvalt is dat subcutaan liraglutide 3,0 mg/dag de hartslag verhoogde met gemiddeld 1,6 tot 3,6 slagen per minuut.[6-9] Het effect hiervan is nog onduidelijk. De primaire samengestelde uitkomstmaat van de LEADER-studie was het optreden van dood door cardiovasculaire oorzaak, een niet-fataal myocardinfarct of een niet-fatale beroerte. Bij significant minder mensen trad deze samengestelde uitkomstmaat op in de liraglutidegroep.[11] Op basis van deze studie zou verondersteld kunnen worden dat liraglutide een positief effect heeft op cardiovasculaire eindpunten. Echter, in de LEADER-studie is het effect van dagelijks 1,8 mg liraglutide onderzocht terwijl de geregistreerde dosering voor liraglutide 3,0 mg/dag bedraagt. Tevens verschilt de onderzochte populatie van die in de de SCALE-studies. Meer onderzoek moet worden gedaan met deze dosering op cardiovasculaire eindpunten en veiligheid bij patiënten met obesitas zonder diabetes en/of hoog cardiovasculair risico om te zien of deze resultaten doorgetrokken kunnen worden. 
Belangrijke nadelen van Saxenda® zijn de prijs en de subcutane toedieningsvorm. Het middel wordt in Nederland vooralsnog niet vergoed voor de indicatie obesitas. Bij een dosering van 3,0 mg/dag is een verpakking per maand nodig. Dit komt neer op 233,42 euro per maand. Deze aspecten maken dat Saxenda® niet voor iedereen geschikt en toegankelijk is. 
Samenvattend kan worden gezegd dat liraglutide significant meer gewichtsafname laat zien dan placebo. Er is echter nog een grote groep die met behandeling niet de beoogde 5% gewichtsafname behaalt die relevant is voor gezondheidswinst. Ook is er nog onduidelijkheid over de veiligheid, het effect op harde eindpunten op de lange termijn en het effect na het staken. Deze beperkingen, in combinatie met de prijs, maakt dat het voor een algemene aanbeveling voor liraglutide voor gewichtsreductie bij mensen met obesitas prematuur is.

Literatuur
1. Overgewicht volwassenen. https://www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/overgewicht/cijfers-context/huidige-situatie#node-overgewicht-volwassenen Geraadpleegd augustus 2021.
2. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight Geraadpleegd augustus 2021.
3. Nederlands huisartsengenootschap. NHG-standaard Obesitas, versie oktober 2010. Geraadpleegd augustus 2021.
4. Samenvatting van de productkenmerken, SmPC Saxenda®. College ter beoordeling van geneesmiddelen. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/saxenda-epar-product-information_nl.pdf 
5. Farmacotherapeutisch Kompas. GLP1-agonisten. Te raadplegen via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/glp1_agonisten Geraadpleegd september 2021.
6. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V Hale PM, Aronne L. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 2013 Nov;37(11):1443-1451. 
7. Blackman A, Foster GD, Zammig G, Rosenberg R, Aronne L, Wadden T et al. Effect of liraglutide 3.0 mg in individuals with obesity and moderate or severe obstructive sleep apnea: the SCALE Sleep Apnea randomized clinical trial. Int J Obes (Lond) 2016 Aug;40(8):1310-1319.
8. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015 Jul 2;373(1):11-22.
9. Davies MJ. Bergenstal R, Bode B, Kushner R, Lewin A, Skøth TV et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015 Aug 18;314(7):687-699.
10. Monografie Liraglutide. KNMP Informatorium. Geraadpleegd via Kennisbank augustus 2021.
11. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JFE, Nauck MA et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016 Jul 28;375(4):311-322.