Samenvatting
Cystic fibrosis (CF) wordt veroorzaakt door mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-gen. CF-patiënten worden op basis van hun genetisch profiel onderverdeeld in verschillende subgroepen. De combinatie ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) is geregistreerd als Kaftrio® bij patiënten ouder dan twaalf jaar die tenminste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben. IVA/TEZ/ELX wordt toegepast in een combinatieschema met nog een extra dosis ivacaftor. De combinatie tezacaftor met ivacaftor werd al, onder de naam Symkevi®, gebruikt voor CF-patiënten met een F508del-mutatie. Uit klinisch onderzoek blijkt dat IVA/TEZ/ELX de longfunctie verbetert bij zowel homozygote als heterozygote F508del-mutaties, al is deze beperkt. Hier staat, net als voor de andere CFTR-modulatoren, een forse prijs tegenover. De fabrikant vroeg 194 duizend euro per patiënt per jaar, maar werkelijke prijsafspraken zijn onbekend. Gegevens uit de studies over de langetermijneffectiviteit en veiligheid zijn beperkt. Mede vanwege de zeer hoge kosten moet deze tripletherapie regelmatig geëvalueerd worden en gestaakt wanneer effectiviteit en/of bijwerkingen niet in balans zijn.

L.I. van de Ven en J.J.M. Coremans, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie.
Jan Coremans is apotheker en, evenals Liesbeth van de Ven, werkzaam in het Maastricht UMC+.

Abstract
Cystic fibrosis is caused by mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Different patient subgroups exist, based on their genetic profile. Triple combination therapy with ivacaftor, tezacaftor, and elexacaftor (Kaftrio®) is licensed for patients older than twelve years with at least one F508del mutation in the CFTR gene. The triple combination therapy is used in a combination with an extra dose of ivacaftor. The combination tezacaftor plus ivacaftor (Symkevi®) is already used for patients with cystic fibrosis and a F508del mutation. Clinical studies have shown that the triple therapy improves lung function in patients with homozygous or heterozygous F508del mutations, although the effect is modest. Like other CFTR modulators, the drug is expensive: 194,000 euros per year, but it is not known whether pricing agreements have been made. There are few data about long-term effects and safety. Mainly because of the high cost, this triple therapy should be evaluated regularly and withdrawn if effectiveness and/or side effects are out of balance.

Pharma Selecta (maart) 2022 Pharm Sel 2022;38:26-28.

Inleiding
Cystic fibrosis wordt veroorzaakt door mutaties in het cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-gen. Patiënten met deze aandoening kunnen op basis van hun genetisch profiel worden onderverdeeld in verschillende subgroepen. Door behandelmogelijkheden met CFTR-modulatoren is de levensverwachting van CF-patiënten de laatste jaren gestegen. Het CFTR-gen zorgt voor de productie van de CFTR-eiwitten. Deze vormen kanaaltjes in de celwand die het transport van water en zout in en uit de cellen regelen. Bij bepaalde genmutaties worden deze eiwitten niet goed aangemaakt, waardoor taai slijm ontstaat. 
In Nederland hebben ongeveer 1400 personen cystic fibrosis, waardoor het slijm door het hele lichaam heen te taai is. Hierdoor gaan organen, waaronder de longen, langzaam achteruit. CFTR-modulatoren verbeteren de werkzaamheid van de CFTR-eiwitten en werken specifiek bij patiënten met F508del-genmutaties.[1 2]
Elexacaftor en tezacaftor verhogen de hoeveelheid CFTR-eiwit op het celoppervlak. Ivacaftor daarentegen bevordert de werking van het gebrekkige CFTR-eiwit. Dit leidt tot minder dik slijm in de longen en minder dikke spijsverteringssappen. Fabrikant Vertex heeft de afgelopen jaren al verschillende CFTR-modulatoren op de markt gebracht, waaronder Orkambi®, Kalydeco®, Symkevi® en inmiddels ook Kaftrio®. In dit artikel wordt de plaatsbepaling van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor (Kaftrio®) bij cystic fibrosis besproken.

Farmacologie
Dynamiek
CFTR-modulatoren hebben verschillende effecten op het CFTR-eiwit. Zogenaamde correctors elexacaftor en tezacaftor zorgen ervoor dat het CFTR-gen beter wordt opgevouwen. Hierdoor wordt het CFTR-eiwit minder snel afgebroken door het lichaam en kan het beter werken. De huidige CFTR-modulatorencorrectors worden altijd gecombineerd met een zogenaamde potentiator – in dit geval ivacaftor. Potentiators helpen het CFTR-eiwit om vaker open te gaan, zodat chloride getransporteerd kan worden, waardoor het slijm in de organen uiteindelijk minder taai wordt.

Kinetiek
De Cmax van ivacaftor wordt na ongeveer vier uur bereikt; de steady-state plasmaconcentratie na drie tot vijf dagen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer twaalf uur. Ivacaftor wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. De belangrijkste metaboliet, hydroxymethyl-ivacaftor, is zesmaal minder actief dan ivacaftor. Het wordt voor ongeveer 88% uitgescheiden via de feces.[3]
De Cmax van tezacaftor wordt na drie uur bereikt; de steady-state plasmaconcentratie na acht dagen. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5 en ongeveer 15% tot M1-TEZ, dat even actief is als tezacaftor. Tevacaftor wordt voor ongeveer 14% uitgescheiden met de urine en voor ongeveer 72% met de feces. De eliminatiehalfwaardetijd, inclusief de metabolieten, bedraagt ongeveer drie tot vier dagen.[3]
De Cmax van elexacaftor wordt na ongeveer zes uur bereikt; de steady-state plasmaconcentratie na zeven dagen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 25 uur. Het wordt voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5 gemetaboliseerd. De belangrijkste metaboliet is M23-elexacaftor (M23-ELX) dat even actief is als elexacaftor. Het wordt voor ongeveer 87% uitgescheiden via de feces.[3]

Klinisch onderzoek
IVA/TEZ/ELX is vergeleken met placebo bij cystic fibrosis-patiënten met een heterozygote F508del-mutatie plus een zogenaamde minimale functiemutatie. Daarnaast is IVA/TEZ/ELX vergeleken met IVA/TEZ bij CF-patiënten met een heterozygote F508del-mutatie en bij een homozygote F508del-mutatie.[4 5 6]

IVA/TEZ/ELX is vergeleken met placebo bij CF-patiënten van twaalf jaar en ouder met een heterozygote F508del-mutatie plus een minimale functiemutatie.[4] Inclusiecriterium was een FEV1 tussen 40 en 90%. In totaal werden 405 patiënten gerandomiseerd en gedurende 24 weken behandeld met eenmaal daags IVA/TEZ/ELX (150 mg/100 mg/200 mg) in combinatie met eenmaal daags IVA 150 mg. Het primaire eindpunt was het percent predicted forced expiratory volume in one second (ppFEV1) na vier weken behandeling. Na deze periode was de verandering in de ppFEV1 in de IVA/TEZ/ELX-groep 13,6% (95%BI 12,4-14,8) en in de placebogroep -0,2% (95%BI -1,3 tot 1,0) (p<0,001). Dit effect hield gedurende de gehele studieperiode aan.

Tevens is IVA/TEZ/ELX vergeleken met ivacaftor+tezacaftor (IVA/TEZA) bij CF-patiënten van twaalf jaar en ouder met het heterozygote F508del (Gating of F508del-Residual Function)-genotype.[5] Inclusiecriterium was een ppFEV1 tussen 40 en 90%. In totaal werden 258 patiënten gerandomiseerd en gedurende acht weken behandeld met eenmaal daags IVA/TEZ/ELX (150 mg/100 mg/200 mg) in combinatie met eenmaal daags IVA (150 mg), of behandeld met eenmaal daags TEZ (100 mg) en tweemaal daags IVA (150 mg), of alleen tweemaal daags IVA (150 mg). Het primaire eindpunt was het ppFEV1 na vier weken behandeling. Na acht weken was de verandering in ppFEV1 in de IVA/TEZ/ELX-groep 3,7% (95%BI 4,8-2,6) en in de actieve controlegroep 0,2% (95%BI -0,7 tot 1,1) (p<0,001).

IVA/TEZ/ELX is vergeleken met IVA/TEZ bij CF-patiënten van twaalf jaar en ouder met een homozygote F508del-mutatie.[6] Inclusiecriterium was een FEV1 tussen 40 en 90%. In totaal werden 107 patiënten gerandomiseerd en gedurende 24 weken behandeld met eenmaal daags IVA/TEZ/ELX (150 mg/100 mg/200 mg) in combinatie met eenmaal daags IVA (150 mg), of behandeld met eenmaal daags TEZ (100 mg) en tweemaal daags IVA (150 mg). Het primaire eindpunt was het ppFEV1 na vier weken behandeling. De verandering in ppFEV1 na vier weken was in de IVA/TEZ/ELX-groep 10,4% (95%BI 8,6-12,2) en in de IVA/TEZ-groep 0,4% (95%BI -1,4 tot 2,3) (p<0,001). Dit effect hield gedurende de gehele studieperiode aan.

Bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) van IVA/TEZ/ELX zijn bovensteluchtweginfecties, nasofaryngitis, bacteriën in sputum, hoofdpijn, duizeligheid, orofaryngeale pijn, neusverstopping, diarree, abdominale pijn, stijging van transaminasewaarden en huiduitslag.
Vaak voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn rinitis, griep, hypoglykemie, oorpijn, oorsuizen, trommelvlieshyperemie, vestibulaire aandoening, rinorroe, bijholteverstopping, farynx-erytheem, abnormale ademhaling, misselijkheid, bovenbuikpijn, flatulentie, acne, jeuk, borstgezwel en stijging van CK-waarden.
Bij minder dan 1% wordt oorcongestie, piepende ademhaling, borstontsteking, gynaecomastie, tepelaandoening, tepelpijn en hypertensie waargenomen. 
Verder zijn gemeld leverletsel en stijging van de bilirubineconcentratie. 
Voorafgaand aan de behandeling moet de leverfunctie worden gecontroleerd en vervolgens elke drie maanden gedurende het eerste jaar, hierna jaarlijks. Bij leverziekte of verhoogde transaminasewaarden dient de leverfunctie frequenter worden bepaald.[3]

Interacties
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstellingen en daardoor tot een verminderde werkzaamheid van IVA/TEZ/ELX.
Bij gelijktijdige toediening met matige CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld fluconazol, erytromycine en verapamil) of met sterke CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol en claritromycine) moet de dosis worden verlaagd. Voedingsmiddelen of drank die grapefruit bevatten, moeten worden vermeden.[3]

Contra-indicaties
Behandeling van patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) wordt niet aanbevolen. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis mag het gebruik van IVA/TEZ/ELX alleen worden overwogen, wanneer er een duidelijke medische noodzaak is en de verwachting bestaat dat de voordelen opwegen tegen de risico’s. Als het wordt gebruikt, moet dit met voorzichtigheid gebeuren, in een verlaagde dosis. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis mogen niet worden behandeld met IVA/TEZ/ELX.[3]

Zwangerschap en borstvoeding
Het is niet bekend of ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor overgaan in de moedermelk. In dierproeven is dit wel aangetoond. Gebruik tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding wordt ontraden.[3]

Handelspreparaat en dosering en prijs
Fabrikant Vertex heeft de combinatie van ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor onder de naam Kaftrio® op de markt gebracht. 
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg ivacaftor, 50 mg tezacaftor en 100 mg elexacaftor. De aanbevolen dosis is twee tabletten ’s ochtends en één ivacaftor 150 mg-tablet (Kalydeco®) ’s avonds, in te nemen met een tussentijd van ongeveer twaalf uur. De tabletten moeten worden ingenomen met voedsel dat vet bevat. Een gemiste dosis mag binnen zes uur nog worden ingenomen. Als de gemiste ochtenddosis meer dan zes uur te laat is, moet deze zo snel mogelijk worden ingenomen en de avonddosis over worden geslagen. Als de gemiste avonddosis meer dan zes uur te laat is, wordt deze overgeslagen en de volgende dag het gewone schema hervat.[3]
Vanaf 1 januari 2022 wordt IVA/TEZ/ELX vergoed voor mensen met taaislijmziekte vanaf twaalf jaar met een homozygote F508del-mutatie of bij een heterozygote F508del-mutatie plus een zogenoemde minimale functiemutatie. 
Fabrikant Vertex vroeg een zeer hoge prijs: 194 duizend euro per patiënt per jaar. De totale meerkosten voor het Nederlandse zorgbudget werden daarmee geraamd op ruim 150 miljoen euro per jaar. De precieze kosten voor de CFTR-modulatoren zijn niet bekend vanwege geheimhouding.[1 7]

Conclusie
Ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor zijn geregistreerd als combinatietablet (Kaftrio®) bij patiënten met cystic fibrosis die tenminste één F508del-mutatie in het CFTR-gen hebben. IVA/TEZ/ELX wordt toegepast in een combinatieschema met ivacaftor voor patiënten ouder dan twaalf jaar. De combinatie tezacaftor met ivacaftor werd al gebruikt voor CF-patiënten met een F508del-mutatie onder de naam Symkevi®. Uit klinisch onderzoek blijkt dat IVA/TEZ/ELX bij homozygote en heterozygote F508del-mutaties de longfunctie verbetert, ook vergeleken met IVA/TEZ – al is het effect beperkt. IVA/TEZ/ELX is niet vergeleken met elexacaftor-monotherapie en met de combinatie elexacaftor en ivacaftor, waardoor niet kan worden vastgesteld of de combinatie van de drie middelen een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van de losse componenten. Ook zijn de gegevens van de langetermijneffectiviteit en veiligheid uit de studies beperkt. 
Fabrikant Vertex vroeg ongeveer 194 duizend euro per patiënt jaar, al zijn de werkelijke prijsafspraken voor de CFTR-modulatoren niet bekend vanwege geheimhouding. Mede door deze zeer hoge kosten moet deze tripletherapie regelmatig geëvalueerd worden en gestaakt wanneer de effectiviteit en/of bijwerkingen niet in balans zijn.

Literatuur
1. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/kwaliteitsstandaard_cystic_fibrosis_cf/startpagina_-_cf.html
2. Cystic Fibrosis Foundation consensus guidelines for the care of individuals with advanced cystic fibrosis lung disease. J Cyst Fibros 2020 May;19(3):344-354. 
3. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kaftrio-epar-product-information_nl.pdf
4. Middleton PG et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019 Nov 7;381(19):1809-1819.
5. Barry PJ et al. Triple Therapy for Cystic Fibrosis Phe508del-Gating and -Residual Function Genotypes. N Engl J Med 2021 Aug 26;385(9):815-825.
6. Heijerman HGM et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019 Nov 23;394(10212):1940-1948.
7. https://www.zorginstituutnederland.nl/actueel/nieuws/2021/05/04/zorginstituut-maak-eu-prijsafspraak-medicijnen-taaislijmziekte