Samenvatting
Zowel chronische nierschade (CNS) als diabetes mellitus type 2 vergroten de kans op cardiovasculaire comorbiditeit en mortaliteit. Recent is finerenon (Kerendia®), een niet-steroïdale, selectieve antagonist van de mineralocorticoïdreceptor, goedgekeurd voor toepassing bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 met CNS stadium 3 en 4 met albuminurie. Er is één klinische fase 3-studie die het effect en veiligheid van finerenon bij deze patiëntengroep heeft onderzocht. Hierbij gaf finerenon een betere uitkomst op het samengestelde eindpunt nierfalen, een blijvende daling van ≥40% van de nierfunctie en dood door renale oorzaak en op het belangrijkste secundaire samengestelde cardiovasculaire eindpunt. Het bijwerkingenprofiel lijkt gunstig, waarbij hyperkaliëmie het meest voorkomt. In de subgroepanalyse van deelnemers met natrium-glucose-cotransporter (SGLT) 2-remmers en glucagonachtige peptide (GLP) 1-agonisten, de nieuwe standaardbehandeling bij deze patiënten, deed finerenon het niet beter dan placebo. Meer onderzoek is nodig om het effect van finerenon te bepalen ten opzichte van of als aanvulling op SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en CNS stadium 3 en 4 met albuminurie.
L.J.G. van der Linden en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstract
Both chronic kidney disease and diabetes mellitus type 2 increase the risk of cardiovascular morbidity and mortality. Finerenone (Kerendia®), a non-steroidal selective mineral-ocorticoid receptor antagonist, was recently approved for use in adults with diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease stage 3-4 with albuminuria. The sole clinical phase III study of the effect and safety of finerenone in this patient group found that the drug improved the composite endpoint of kidney failure, a lasting decrease of 40% or more in kidney function, and death due to renal causes and also the main secondary composite cardiovascular endpoint. The side effect profile appears to be favourable, with hyperkalaemia as the main side effect. In a subgroup analysis of patients on sodium-potassium cotransporter (SGLT)-2 inhibitors and glucagon-like peptide (GLP)-1 agonists, the current standard treatment for these patients, finerenone was no better than placebo. More research is needed to determine the effect of finerenone compared with, or as adjunct to, SGLT-2 inhibitors and GLP-1 agonists in patients with diabetes mellitus type 2 and chronic kidney disease stage 3-4 with albuminuria.
Pharma Selecta (mei) 2022 Pharm Sel 2022;38:30-33.
Inleiding
Chronische nierschade (CNS) is een aandoening, waarbij men gedurende drie maanden of langer een verminderde nierfunctie en/of een verhoogde albuminurie en/of specifieke sedimentafwijkingen heeft. Een verminderde nierfunctie wordt hier gedefinieerd als een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van <60 ml/min/1,73 m2 en verhoogde albuminurie als een albumine/creatinine-ratio (ACR) vanaf 3 mg/mmol.[1] CNS wordt op basis van de eGFR en mate van albuminurie ingedeeld in categorieën die het risico op cardiovasculaire schade, progressie van nierschade en mortaliteit aangeven. Deze categorieën zijn: geen CNS of CNS met een mild, matig of sterk verhoogd risico. CNS met een sterk verhoogd risico vergroot de kans op cardiovasculair overlijden met tenminste een factor 4 en de kans op eindstadium nierfalen met tenminste een factor 80 ten opzichte van personen zonder CNS.[1]
Hypertensie, diabetes mellitus type 2 en atherosclerotisch vaatlijden zijn de belangrijkste veroorzakers van CNS.[1] Patiënten met diabetes mellitus 2 en CNS hebben door beide aandoeningen een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.[1 2] De behandeling van deze groep bestaat onder andere uit leefstijladviezen en medicatie voor bloeddrukregulatie, hypercholesterolemie en glykemische controle.[1 2] Angiotensine converterend enzym (ACE)-remmers of angiotensinereceptorblokkers (ARB) zijn voorkeursmiddelen voor bloeddrukregulatie bij CNS met een matig tot verhoogd risico en een verhoogde ACR, aangezien ze progressie van nierschade tegengaan.[1]
Recent is het behandelplan voor patiënten met diabetes mellitus type 2 en een zeer hoog risico op hart- en vaatziekten gewijzigd.[2] Hiertoe behoren ook patiënten met CNS met een matig tot sterk verhoogd cardiovasculair risico. Voorkeursmiddelen voor deze diabetespatiënten zijn natrium-glucose-cotransporter (SGLT) 2-remmers of, bij een contra-indicatie hiervoor, glucagonachtige peptide (GLP) 1-agonisten, vanwege gunstige effecten op sterfte, eindstadium nierfalen en andere cardiovasculaire eindpunten, waaronder een niet-fataal hartinfarct.[2]
Finerenon (Kerendia®) is een nieuw geneesmiddel dat door de European Medicines Agency in februari 2022 is goedgekeurd voor toepassing bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 met matige tot ernstige CNS met albuminurie.[3] In dit artikel gaan we in op de effectiviteit en veiligheid van finerenon bij deze patiëntengroep.
Farmacologie
Dynamiek
Finerenon is een niet-steroïdale, selectieve antagonist van de mineralocorticoïdreceptor (MR). Deze receptor wordt geactiveerd door aldosteron en cortisol en reguleert gentranscriptie.[4] Overactivatie van de MR bij cardiorenale ziekten, zoals CNS en diabetes, lijkt gerelateerd te zijn aan ontstekingen en fibrose van het hart en de nieren.[5] Finerenon antagoneert de werking van de MR. Het heeft een remmend effect op het verwerven van transcriptionale coactivatoren. Hierdoor komen minder pro-inflammatoire en profibrotische mediatoren tot expressie, wat zorgt voor minder ontstekingen en fibrose.[4 5]
Kinetiek
Na orale toediening wordt finerenon snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) treedt op tussen 0,5 en 1,25 uur na inname van de tablet in nuchtere toestand. Inname met vetrijk, calorierijk voedsel zorgt voor een stijging van de AUC met 21% en een daling en verlenging van het tijdstip waarop Cmax wordt bereikt. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant gezien. De absolute biologische beschikbaarheid van finerenon is 43,5% vanwege het first-pass metabolisme in de darmwand en de lever. Het distributievolume bij steady state van finerenon is 52,6 l. In vitro is de binding van finerenon aan humaan plasma-eiwit 91,7%, waarbij serumalbumine het belangrijkste eiwit is.[4]
CYP3A4 is voor ongeveer 90% verantwoordelijk voor het metabolisme van finerenon en CYP2C8 voor 10%. De vier belangrijke metabolieten zijn allen inactief. Finerenon heeft een halfwaardetijd van ongeveer 2 tot 3 uur. Ongeveer 80% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden via de urine en 20% via feces. De uitscheiding vindt vrijwel uitsluitend plaats in de vorm van metabolieten.[4]
Klinische studies
In de FIDELIO-DKD-studie is de effectiviteit en veiligheid van finerenon onderzocht bij de behandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2 met CNS stadium 3 of 4 met albuminurie.[5]
FIDELIO-DKD is een fase 3, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde studie uitgevoerd bij 5674 volwassenen met diabetes type 2 met chronische nierschade. De mediane follow-up was 2,6 jaar. Deelnemers met CNS werden toegelaten wanneer sprake was van de volgende criteria:
– persisterend, matig verhoogde albuminurie (≥30 mg/g en <300 mg/g) met een eGFR ≥25 en <60 ml/min/1,73 m2 met diabetische retinopathie in de voorgeschiedenis;
– persisterend, ernstig verhoogde albuminurie (ACR ≥300 mg/g en ≤5000 mg/g) met een eGFR ≥25 en <75 ml/min/1,73 m2.
Deelnemers werden behandeld met een ACE-remmer of ARB in de volgens de fabrikant maximale dosering die geen onacceptabele bijwerkingen gaf. De belangrijkste exclusiecriteria waren een serumkaliumspiegel hoger dan 4,8 mmol/l en chronisch hartfalen met een verminderde ejectiefractie (New York Heart Association klasse II-IV). Ongeveer 70% van de deelnemers was man en de gemiddelde leeftijd was 65 jaar. De gemiddelde nierfunctie was 44 ml/min/1,73 m2 en de deelnemers hadden gemiddeld 16,6 jaar diabetes.5 Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd in de finerenon- of placebogroep. Ze kregen 10 mg finerenon oraal bij een nierfunctie van 25 tot 60 ml/min/1,73 m2 en 20 mg bij een nierfunctie ≥60 ml/min/1,73 m2. De dosis werd verhoogd van 10 mg naar 20 mg indien de kaliumspiegel ≤4,8 mmol/l en de eGFR stabiel waren na één maand. De dosering kon in beide groepen te allen tijde worden verlaagd van 20 naar 10 mg. De behandeling werd gestaakt bij kaliumspiegels van >5,5 mmol/l en herstart bij kaliumspiegels van ≤5,0 mmol/l.[5]
Het samengestelde primaire eindpunt bestond uit nierfalen, een blijvende daling van ≥40% van de eGFR vanaf de uitgangswaarde voor een periode van minimaal vier weken en dood door renale oorzaak. Dit eindpunt trad significant minder vaak op in de finerenongroep, namelijk bij 504, ten opzichte van 600 deelnemers in de placebogroep. Dit gaf een hazardratio (HR) van 0,82 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van 0,73-0,93; p=0,001) met een NNT van 29.
Het belangrijkste secundaire eindpunt bestond uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname door hartfalen. Dit eindpunt trad minder vaak op in de finerenongroep, namelijk bij 367 deelnemers ten opzichte van 420 bij placebo; HR 0,86 (95% BI 0,75-0,99; p=0,03) met een NNT van 42. Finerenon had nauwelijks effect op de systolische bloeddruk na twaalf maanden.5
Een vergelijkbaar deel van de deelnemers viel uit in de finerenon- en de placebogroep, namelijk 29,0 en 28,2%. Het aantal bijwerkingen was vergelijkbaar in beide groepen en het aantal ernstige bijwerkingen was 31,9% bij deelnemers met finerenon en 34,3% bij deelnemers met placebo. Hyperkaliëme trad ongeveer twee keer zo vaak op bij deelnemers met finerenon, namelijk bij 18,3% ten opzichte van 9,0% in de placebogroep. Het percentage deelnemers dat moest stoppen met de studie door hyperkaliëmie was ook groter in de finerenongroep, namelijk 2,3% ten opzichte van 0,9%.[5]
Naast de bovengenoemde studie is er de FIGARO-DKD-studie verricht.[6] Dit onderzoek is uitgevoerd bij patiënten met diabetes mellitus type 2, maar met andere gradaties CNS dan de groep waarvoor finerenon nu is geregistreerd. In deze fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met een mediane follow-up van 3,4 jaar werd het effect en de veiligheid van finerenon onderzocht bij 7352 volwassenen met diabetes type 2 en CNS. CNS werd hier gedefinieerd als:
– persisterend, matig verhoogde albuminurie met een ACR van 30 mg/g tot 300 mg/g en een eGFR van 25 tot 90 ml/min/1,73 m2;
– persisterend, ernstig verhoogde albuminurie met een ACR van 300 mg/g tot 5000 mg/g en een eGFR ≥60 ml/min/1,73 m2.
De studieopzet was verder vergelijkbaar met de FIDELIO-DKD-studie. Het primaire samengestelde eindpunt cardiovasculaire sterfte, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte en ziekenhuisopname door hartfalen trad op bij 458 deelnemers uit de finerenongroep ten opzichte van 519 deelnemers met placebo: HR 0,87 (95% BI 0,76-0,98; p=0,03). Het belangrijkste secundaire samengestelde eindpunt nierfalen, een blijvende daling van ≥40% van de eGFR vanaf de uitgangswaarde voor een periode van minimaal vier weken en dood door renale oorzaak trad minder vaak op in de finerenongroep, maar dit was niet significant: HR 0,87 (95% BI 0,76-1,01). Bijwerkingen kwamen even vaak voor in beide groepen. Hyperkaliëmie kwam bij 10,8% van de deelnemers met finerenon voor en bij 5,3% met placebo.[6]
Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerking bij het gebruik van finerenon is hyperkaliëmie. Dit kwam zeer vaak voor, namelijk in 18.3% van de finerenongebruikers in de FIDELIO-studie.[5] Verder komen hyponatriëmie, hypotensie, pruritus en een verlaging van de eGFR vaak voor en een verlaging in het hemoglobine werd soms waargenomen.[4]
Interacties
Finerenon wordt voor een groot gedeelte gemetaboliseerd door CYP3A4. De combinatie met krachtige CYP3A4-remmers zoals itraconazol, ketoconazol, ritonavir, cobicistat en claritromycine is gecontra-indiceerd vanwege een mogelijk aanzienlijke stijging van de blootstelling aan finerenon. Bij matige en zwakke CYP3A4-remmers moet het serumkalium extra worden gemonitord. Dit geldt in het bijzonder bij het instellen of wijzigen van finerenon of de interacterende medicatie.[4]
Finerenon mag niet gelijktijdig worden gebruikt met krachtige CYP3A4-inductoren waaronder rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid of met efavirenz en andere matige CYP3A4-inductoren vanwege een verwacht verminderd therapeutisch effect.[4]
Finerenon mag niet gelijktijdig worden gebruikt met kaliumsparende diuretica zoals amiloride en triamtereen en andere MR-antagonisten zoals eplerenon en spironolacton vanwege een verhoogde kans op hyperkaliëmie.[4]
Bij gelijktijdig gebruik van kaliumsupplementen, trimethoprim of trimethoprim/sulfamethoxazol moet aanvullende monitoring van het serumkalium worden overwogen vanwege een mogelijk stijging van de kaliumspiegel.[4]
Contra-indicaties
Finerenon mag niet gebruikt worden bij de ziekte van Addison en bij mensen die bekend zijn met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie vanwege lactose in de tabletten. Finerenon mag ook niet worden gestart bij ernstige leverfunctiestoornissen vanwege het ontbreken van gegevens bij deze patiëntengroep.[4]
Zwangerschap en lactatie
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. De fabrikant raadt vrouwen die zwanger kunnen worden aan effectieve anticonceptie gebruiken. Er zijn geen gegevens over het gebruik van finerenon bij zwangere vrouwen. Gebruik wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.[4]
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren is gebleken dat finerenon en diens metabolieten in melk worden uitgescheiden. Jongen van ratten die via deze route werden blootgesteld, vertoonden bijwerkingen. Het is niet bekend of finerenon en/of de metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden. Advies is om geen borstvoeding te geven tijdens een behandeling.[4]
Voorlichting aan de patiënt
Finerenon mag niet worden ingenomen met grapefruit(sap) of pompelmoes(sap). Bij slikproblemen mogen de tabletten vlak voor inname worden fijngemaakt en worden gemengd met water of voedsel, zoals appelmoes.[4]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Finerenon wordt onder de merknaam Kerendia® op de markt gebracht door Bayer. Het middel is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met chronische nierschade (stadium 3 en 4 met albuminurie) en diabetes mellitus type 2.[4]
Het is beschikbaar als filmomhulde tabletten in twee sterktes, namelijk 10 en 20 mg. Voor de start met finerenon moet het serumkalium en de eGFR worden gemeten. De waarde van deze parameters bepalen of en met welke dosis gestart kan worden. Na het instellen, dosiswijzigingen of het hervatten van de behandeling moet het serumkalium en de eGFR na vier weken opnieuw worden bepaald. Dit is belangrijk om te kijken of en hoe finerenon wordt voortgezet. Daarna moet het serumkalium regelmatig worden gemeten, en wanneer de kenmerken van de patiënt en de serumkaliumwaarden dat noodzakelijk maken, opnieuw worden gemeten.[4]
Het Zorginstituut Nederland adviseerde in april 2022 om Kerendia® op te nemen in bijlage 1B van het Geneesmiddelenvergoedingssysteem. Het wordt dan vergoed als aan bepaalde voorwaarden wordt voldaan (bijlage 2). Het advies is om Kerendia® uitsluitend te vergoeden voor een verzekerde van achttien jaar of ouder met chronische nierschade met diabetes mellitus type 2.[7] De kosten van de behandeling wordt geschat op 730 euro per patiënt per jaar.[8]
Conclusie en plaatsbepaling
In de FIDELIO-studie is het effect van finerenon op cardiovasculaire en renale eindpunten onderzocht. Finerenon gaf een significant betere uitkomst als aanvulling op ACE-remmers of ARB’s dan placebo op het primaire samengestelde eindpunt nierfalen, een blijvende afname van de eGFR van ≥40% en dood door renale oorzaak.[5] Deze uitkomst werd voornamelijk gedreven door het surrogate aspect van dit eindpunt, namelijk de blijvende daling in de eGFR. Voor het net bereikte significant betere effect op het belangrijkste secundaire samengestelde cardiovasculaire eindpunt is de studie niet gepowerd.[5] Meer onderzoek lijkt dan ook nodig om het effect van finerenon op renale en cardiovasculaire harde eindpunten bij patiënten met diabetes en chronische nierschade stadium 3 en 4 met albuminurie vast te stellen.
Naast het beperkte bewijs op harde eindpunten is het onduidelijk hoe finerenon past in de huidige behandelrichtlijn. De FIDELIO-studie is uitgevoerd vóórdat SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten eerste keus werden in de internationale behandelrichtlijnen bij de onderzochte studiepopulatie.[2 9] Direct vergelijkende studies tussen finerenon en SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten, of studies van finerenon als aanvulling op deze medicijnen, ontbreken. Slechts een klein deel van de deelnemers uit de FIDELIO-studie gebruikte ook een SGLT2-remmer of een GLP-1-agonist.[5] Uit een subgroepanalyse bij deelnemers die deze middelen gebruikten, lijkt finerenon het minder goed te doen dan placebo op het primaire renale eindpunt.[5] Ook op dit vlak is meer onderzoek nodig om te bepalen wat de plek is van finerenon ten opzichte van, of als aanvulling op SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten.
De meest voorkomende bijwerking van finerenon is hyperkaliëmie; andere veel voorkomende bijwerkingen zijn relatief mild. Ernstige bijwerkingen kwamen niet vaker voor bij finerenon dan bij placebo.[5] Vergelijkbare resultaten werden gevonden in de FIGARO-DKD-studie.[6] Finerenon lijkt een gunstig bijwerkingenprofiel te hebben, waarbij een frequente kaliumcontrole van belang is om complicaties van hyperkaliëmie te voorkomen.
Concluderend kan worden gesteld dat het op dit moment te vroeg is om, op basis van de uitgevoerde studie, finerenon een plaats in de behandelrichtlijnen te geven als aanvulling op een ACE-remmer of ARB bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 en CNS stadium 3 of 4 met albuminurie. Meer onderzoek is nodig naar het effect op harde eindpunten en naar de plaatsbepaling van finerenon ten opzichte van, of als aanvulling op, SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten. Finerenon zou op dit moment eventueel wel een optie kunnen zijn indien er niet behandeld kan worden met SGLT2-remmers en GLP-1-agonisten vanwege bijvoorbeeld contra-indicaties gezien het veiligheidsprofiel en het effect op renale uitkomstmaten.
Literatuur
1. Nederlands huisartsengenootschap. NHG-standaard Chronische nierschade, versie april 2018. Geraadpleegd april 2022.
2. Nederlands huisartsengenootschap. NHG-standaard Diabetes mellitus type 2, versie november 2021. Geraadpleegd april 2022.
3. EMA. Kerendia®. Beschikbaar via: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kerendia (geraadpleegd 25 april 2022).
4. EMA. Samenvatting van de productkenmerken, SmPC Kerendia®. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/kerendia-epar-product-information_nl.pdf (geraadpleegd april 2022).
5. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcoumes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.
6. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021 Dec 9;385(24):2252-2263.
7. Zorginstituut Nederland. GVS-advies finerenon (Kerendia®) bij de behandeling van chornische nierschade bij volwassenen met diabetes mellitus type 2. Te raadplegen via: https://www.zorginstituutnederland.nl/over-ons/publicaties/adviezen/2022/04/04/gvs-advies-finerenon-kerendia (geraadpleegd april 2022).
8. Zorginstituut Nederland. GVS-rapport finerenon (Kerendia®) file:///C:/Users/jurel/Downloads/GVS-advies+finerenon+(Kerendia).pdf
9. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A, Delgado V et al. 2019 Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes and Cardiovascular Diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J 2020;41:255-323.