Samenvatting
Pneumokokken kunnen, vooral bij kinderen, ouderen vanaf 60 jaar en mensen met een verminderd immuunsysteem, ziekte veroorzaken, soms met fatale afloop. Sinds 2006 is vaccinatie tegen pneumokokkenziekte in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen. Voor personen met een verminderde afweer en ouderen zijn er pneumokokkenvaccins tegen dertien en 23 serotypen beschikbaar. Recent zijn daar een pneumokokkenconjugaatvaccin van vijftien (Vaxneuvance®) en twintig serotypen (Apexxnar®) bijgekomen. Uit klinische studies laten deze vergelijkbare immuunresponses zien voor de dertien gemeenschappelijke serotypen. De effectiviteit op lange termijn en de veiligheid van deze nieuwe vaccins dienen nog verder onderzocht te worden voor een duidelijke plaatsbepaling.

R.W.G. Bruggeman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Pneumococcal infections can be fatal, especially in children, people older than 60 years, and people with a weakened immune system. The National Vaccination Programme has included vaccination against pneumococcal infections since 2006. Pneumococcal vaccines against 13 and 23 serotypes are available for people with a weakened immune system and for older individuals. Recently, pneumococcal conjugate vaccines with 15 serotypes (Vaxneuvance®) and 20 serotypes (Apexxnar®) have become available. These induce similar immune responses for the 13 common serotypes. The long-term effectiveness and safety of these vaccines needs to be investigated to establish their value.

Pharma Selecta (februari) 2023 Pharm Sel 2023;39:2-5.

Inleiding
Streptococcus pneumoniae (pneumokok) is een bacterie die vaak asymptomatisch de bovenste luchtwegen van mensen koloniseert. Pneumokokken worden bij 60 tot 80% van alle gezonde kinderen gevonden; met het ouder worden neemt de dragerschapsprevalentie af. Pneumokokken kunnen van mens op mens worden overgedragen door druppelinfectie vanuit de neus- of keelholte (hoesten, niezen, zoenen). Vooral bij kinderen, ouderen vanaf 60 jaar en mensen met een verminderd immuunsysteem kunnen ze ziekte veroorzaken. Een pneumokokkeninfectie kan leiden tot twee typen ziektebeelden. Het eerste type komt niet zo vaak voor, maar kan ernstige en soms fatale invasieve infecties veroorzaken (invasive pneumococcal disease, IPD). Hierbij verspreiden de pneumokokken zich vanuit de neus-keelholte naar het bloed (sepsis). Dit gaat al dan niet gepaard met meningitis. Het tweede type is de frequenter optredende, niet-invasieve luchtweginfectie (pneumonie), middenoorontsteking (otitis media acuta) of bijholteontsteking of sinusitis. Een pneumonie kan soms leiden tot een secundaire verspreiding naar het bloed (bacteriëmische ofwel invasieve longontsteking). De belangrijkste virulentiefactor van de pneumokok is het polysacharidekapsel. Niet-gekapselde pneumokokken zijn weinig pathogeen. Op basis van de samenstelling van het kapsel worden meer dan negentig verschillende serotypen onderscheiden. De serotypen verschillen in pathogeniciteit, morbiditeit, mortaliteit en in duur van het dragerschap. Slechts een kwart van de serotypen veroorzaakt meer dan 80% van alle invasieve infecties. Voor de preventie van een infectie met pneumokokken zijn vaccins beschikbaar. Sinds 2006 is vaccinatie tegen pneumokokkenziekte in het Rijksvaccinatieprogramma opgenomen. Kinderen in de leeftijd van 3, 5 en 11 maanden komen hiervoor in aanmerking. Zij worden gevaccineerd tegen tien serotypen (10-valent). Voor personen met een verminderde afweer en ouderen zijn er vaccins tegen dertien en 23 serotypen beschikbaar.[1-4] Sinds kort zijn daar een pneumokokkenconjugaatvaccin van vijftien (PCV15) en twintig (PCV20) serotypen bijgekomen, onder de respectievelijke merknamen Vaxneuvance® en Apexxnar®. In dit artikel bespreken wij deze nieuwe vaccins.

Farmacologie
Dynamiek
PCV15 en PCV20 bevatten gezuiverde pneumokokken-kapselpolysachariden van de Streptococcus pneumoniae serotypen. PCV15 heeft er hiervan vijftien: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F en 33F; PCV20 bevat er twintig: 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F en 33F. Elke polysacharide is geconjugeerd aan dragereiwit CRM197 en geabsorbeerd aan aluminiumfosfaat. PCV15 en PCV20 wekken een T-celafhankelijke immuunrespons op om antilichamen te induceren die zorgen voor betere opsonisatie, fagocytose en vernietiging van de pneumokokken.[5 6]

Kinetiek
Voor vaccins is geen beoordeling van de farmacokinetische eigenschappen vereist. Gegevens hierover ontbreken.[5 6]

Klinische studies
In een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie werden
1720 deelnemers gerandomiseerd 1:1 naar behandeling met PCV15 of PCV13. Ook kregen deelnemers gelijktijdig andere pediatrische vaccins, waaronder het hepatitis B-vaccin, rotavirusvaccin en een combinatievaccin met difterie, tetanus, kinkhoest, polio, mazelen, bof en rodehond, zoals gebruikelijk voor baby’s. De vaccinaties werden gegeven op een leeftijd van 2, 4, 6, en 12 tot 15 maanden. De veiligheid werd geëvalueerd na elke toegediende dosis op basis van gemelde bijwerkingen. De werkzaamheid werd bepaald aan de hand van de immunoglobuline G-respons (IgG-respons) en van de opsonofagocytische activiteit (OPA), gemeten één maand na de derde dosis (PD3) en één maand na de vierde dosis (PD4). Primaire eindpunten van de studie waren de veiligheid en de effectiviteit van het vaccin, zijnde niet-inferieur, op de geometrisch gemiddelde concentraties voor IgG (IgC-GMC’s) en geometrisch gemiddelde titers voor OPA (OPA-GMT’s), waarbij een serotype-specifiek IgG-antilichamenniveau van ≥0,35 microgram/ml gebruikt wordt als drempelwaarde voor de klinische evaluatie van pneumokokkenconjugaatvaccins. 
Het vaccin werd goed verdragen. De meest gemelde bijwerking was pijn op de injectieplaats. Op PD3 en PD4 was PCV15 niet-inferieur aan PCV13 op IgC-GMC’s, met uitzondering van serotype 6A op PD3. De IgG-GMC’s op serotype 6A op PD3 miste de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitscriteria met een kleine marge, namelijk 0,48 versus >0,5. Voor de extra serotypen 22F en 33F is PCV15 niet-inferieur aan PCV13. De GMC-ratio’s waren respectievelijk 3,64 en 1,24. De OPA-GMT`s op PD3 en PD4 waren in het algemeen vergelijkbaar bij de twee groepen voor de dertien gemeenschappelijke serotypen en hoger bij PCV15 voor de twee extra serotypen 22F en 33F.[7]

In een andere dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie bij 103 kinderen van 5 tot 17 jaar met sikkelcelziekte is PCV15 vergeleken met PCV13. De kinderen in de studie hadden mogelijk de standaardpneumokokkenvaccins gekregen tijdens de eerste twee levensjaren, maar niet in de drie jaar voor het onderzoek. Het primaire eindpunt was de IgC-GMC op dag dertig. Van de onderzoeksgroep kregen 69 kinderen PCV15 en 34 kinderen PCV13; de gemiddelde leeftijd was 10,8 jaar. De IgC-GMC’s op dag dertig van PCV15 en PCV13 kwamen overeen voor de dertien gemeenschappelijke serotypen en waren hoger bij PCV15 voor de twee extra serotypen 22F en 33F. Ook de OPA-GMT`s op dag dertig kwamen overeen in beide groepen.[8]

De werkzaamheid van PCV15 is onderzocht bij 1202 personen van 50 jaar of ouder in een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie. De deelnemers hadden niet eerder een pneumokokkenvaccin gekregen. Ongeveer 69% was ouder dan 65 en ongeveer 12% ouder dan 75 jaar. De gemiddelde leeftijd was 66 jaar, 57,3% was vrouw en 87% had een geschiedenis van minstens één onderliggende aandoening. Primaire eindpunt was het aantonen van non-inferioriteit van PCV15 vergeleken met PCV13 op OPA-GMT’s ratio van >0,5 op dag dertig na vaccinatie voor de dertien gemeenschappelijke serotypen. Van de onderzoeksgroep ontvingen 602 personen PCV15 en 600 ontvingen PCV13. De OPA-GMT’s-ratio was groter dan 0,5 op dag dertig van vaccinatie met PCV15 dan PCV13 voor de dertien gemeenschappelijke serotypen.[9]

In de dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie bij 302 volwassen patiënten met hiv die niet eerder een pneumokokkenvaccin hadden ontvangen, werd de werkzaamheid van PCV15 onderzocht. De personen in de studiegroep hadden een CD4+ T-celtelling van 50 cellen/microliter of meer, plasma HIV-RNA <50.000 kopieën/ml en werden behandeld met antiretrovirale middelen. De gemiddelde leeftijd lag rond de 41 jaar. Van de deelnemers kregen er 152 PCV15 en 150 kregen PCV13 op dag één en allen kregen na acht weken een vaccinatie met PCV23. Primaire eindpunten waren de IgC-GMC’s en OPA-GMT’s op dag dertig. Secundaire eindpunten waren de IgC-GMC’s en OPA-GMT’s op week twaalf. De IgC-GMC’s en OPA-GMT’s op dag dertig van PCV15 en PCV13 kwamen overeen voor de dertien gemeenschappelijke serotypen en waren hoger bij PCV15 voor de twee extra serotypen 22F en 33F. Op week twaalf, na PCV23, waren de IgC-GMC’s en OPA-GMT’s van serotypen 22F en 33F weer vergelijkbaar tussen de groepen PCV15 en PCV13.[10]

In een dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie is de veiligheid en werkzaamheid van PCV20 onderzocht bij 1710 personen tussen de 18 en 49 jaar. De gemiddelde leeftijd was 35,3 jaar. Er kregen 245 personen PCV13 en 1463 kregen PCV20 toegediend, verdeeld over drie batches. Na één maand werden de OPA-GMT’s bepaald. Primaire eindpunt was het aantonen van niet-inferieur van PCV20 aan PCV13 van OPA-GMT’s-ratio van >0,5 op dag dertig na vaccinatie voor de dertien gemeenschappelijke serotypen. De OPA-GMT’s-ratio was groter dan 0,5 op dag dertig van vaccinatie met PCV20 dan met PCV13 voor de dertien gemeenschappelijke serotypen, met geen verschil tussen de verschillende batches van PCV20. De bijwerkingen en ernst hiervan was vergelijkbaar tussen PCV20 en PCV13.[11]

In een andere dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studie is de veiligheid en werkzaamheid van PCV20 onderzocht bij personen ouder dan 18 jaar, verdeeld in drie leeftijdscategorieën: 18 tot 49 jaar, 50 tot 59 jaar en ouder dan 60 jaar. Een maand na de eerste vaccinatie kreeg de groep ouder dan 60 jaar een tweede vaccinatie met PCV23 of placebo (fysiologisch zout). Van de 448 personen in de groep van 18 tot 49 jaar kregen er 336 PCV20 en 112 kregen PCV13. Van de 445 personen in groep 50 tot 59 jaar kregen er 334 PCV20 en 111 PCV13. In de 3009 personen tellende groep van 60 jaar en ouder kregen 1514 PCV20 gevolgd na één maand door placebo, en 1495 kregen PCV13, gevolgd na één maand door PCV23. Primaire eindpunt was het aantonen van niet-inferieur van PCV20 aan PCV23 van OPA-GMT’s-ratio van >0,5 op dag dertig na vaccinatie voor de twintig gemeenschappelijke serotypen. De OPA-GMT`s-ratio was groter dan 0,5 op dag dertig van vaccinatie met PCV20 dan met PCV13 voor de dertien gemeenschappelijke serotypen in alle leeftijdscategorieën. In de leeftijdscategorie ouder dan 60 jaar was één maand na de tweede vaccinatie met PCV23 de OPA-GMT’s-ratio groter dan 0,5 voor de twintig gemeenschappelijke serotypen, met uitzondering van serotype 8; ratio 0,55 (95%BI 0,49-0,62). De bijwerkingen en ernst hiervan was vergelijkbaar tussen PCV20, PCV13 en PCV23.[12]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (bij 1 op de 10 personen) zijn mild en van voorbijgaande aard, zoals lokale reacties op de injectieplaats, al dan niet gepaard gaande met koorts, hoofdpijn, vermoeidheid en een verminderde eetlust.[5 6]

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Bij gelijktijdig gebruik van immunosuppressieve middelen wordt mogelijk geen adequate respons op de vaccinatie bereikt.[5 6]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor een van de hulpstoffen of voor vaccins met een difterietoxoïd gelden als contra-indicatie. Wanneer een persoon acute hoge koorts of een acute infectie heeft, dient de vaccinatie te worden uitgesteld. De vaccinatie hoeft niet uitgesteld te worden bij een lichte infectie of lichte verhoging.[5 6]

Zwangerschap en lactatie
Gegevens over de veiligheid tijdens de zwangerschap of bij borstvoeding ontbreken. De beschikbare gegevens over de toediening van vaccins met geïnactiveerde micro-organismen, of delen daarvan, lijken niet te wijzen op een groter risico op aangeboren afwijkingen of andere nadelige effecten. Gebruik van de vaccins tijdens de zwangerschap en lactatie wordt afgeraden.[5 6]

Voorlichting aan de patiënt
Het vaccin moet worden toegediend als intramusculaire injectie. De voorkeursplaats is het anterolaterale deel van het bovenbeen bij baby’s of de deltaspier in de bovenarm bij kinderen (Vaxneuvance®) en de deltaspier in de bovenarm bij volwassenen. De vaccins worden geleverd in een voorgevulde spuit. Het vaccin is een melkwitte, bijna doorschijnende suspensie en moet bewaard worden tussen de 2 en 8 graden Celcius. De spuiten moeten horizontaal in de koelkast worden bewaard om de resuspenderingstijd zo kort mogelijk te houden. Controleer voor toediening de suspensie op zichtbare deeltjes en verkleuring. Gebruik het vaccin niet als er deeltjes aanwezig zijn en/of als het verkleurd is.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Vaxneuvance® 
Het pneumokokkenconjugaatvaccin van vijftien serotypen (15-valent; PCV15) wordt onder de merknaam Vaxneuvance® op markt gebracht door de firma Merck Sharp & Dohme bv. Het bevat per dosis van 0,5 ml 2,0 microgram van de serotypen 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F en 33F en 4,0 microgram serotype 6B. Het is per dosis geconjugeerd aan ongeveer 30 microgram CRM197-dragereiwit (een niet-toxische mutant van de difterietoxine) en is geabsorbeerd aan 125 microgram aluminiumfosfaat-adjuvans. Het bevat daarnaast de hulpstoffen natriumchloride, L-histidine, polysorbaat 20 en water voor injecties.
Vaxneuvance® is geregistreerd voor actieve immunisatie om invasieve ziekte, pneumonie en acute otitis media, veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae, te voorkomen bij baby’s, kinderen en adolescenten van 6 weken tot 18 jaar en voor actieve immunisatie om invasieve ziekte en pneumonie, veroorzaakt door S. pneumoniae, te voorkomen bij personen van 18 jaar of ouder. 
De dosering bij kinderen vanaf 6 weken tot 2 jaar (standaardvaccinatie) bestaat uit drie intramusculaire doses (0,5 ml): de eerste dosis op de leeftijd van 6 tot 12 weken, tweede dosis acht weken later en de derde (booster)dosis op de leeftijd van 11 tot 15 maanden (primaire serie van twee doses + booster). Ook kan worden gekozen voor een primaire serie van drie doses + booster, zoals bij te vroeggeboren zuigelingen (<37 weken), waarvan de eerste dosis op de leeftijd van 6 tot 12 weken wordt gegeven, de tweede en derde dosis met een interval van vier tot acht weken en de vierde (booster)dosis op de leeftijd van 11 tot 15 maanden en minimaal twee maanden na de derde dosis. Bij inhaalvaccinatie worden bij kinderen van 7 tot 12 maanden drie doses gegeven, waarvan de eerste twee met een interval van minimaal vier weken. De derde (booster)dosis na de leeftijd van 12 maanden en het interval met de tweede dosis is minimaal twee maanden. Kinderen van 12 maanden tot 2 jaar krijgen twee doses, met een interval van twee maanden. Kinderen van 2 tot 18 jaar één dosis. Als eerder een pneumokokkenconjugaatvaccin is toegediend, wordt een interval van minimaal twee maanden aanhouden. Volwassenen krijgen één dosis; de noodzaak van een boostervaccinatie is niet vastgesteld. 
De apotheekinkoopprijs (AIP) van een wegwerpspuit 0,5 ml Vaxneuvance® is 68,56 euro (z-index januari 2023). Het is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).

Apexxnar® 
Het pneumokokkenconjugaatvaccin van twintig serotypen (20-valent; PCV20) wordt onder de merknaam Apexxnar® op markt gebracht door de firma Pfizer bv. Het bevat per dosis van 0,5 ml 2,2 microgram van de serotypen 1, 3, 4, 5, 6A, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 18C, 19A, 19F, 22F, 23F en 33F en 4,4 microgram serotype 6B. Het is per dosis geconjugeerd aan ongeveer 51 microgram CRM197-dragereiwit en is geabsorbeerd aan 125 microgram aluminiumfosfaat-adjuvans. Het bevat daarnaast de hulpstoffen natriumchloride, barnsteenzuur, polysorbaat 80 en water voor injecties. 
Apexxnar® is geregistreerd voor actieve immunisatie tegen invasieve ziekten en pneumonie veroorzaakt door Streptococcus pneumoniae bij personen vanaf 18 jaar. Volwassenen krijgen één dosis intramusculair. De noodzaak van een boostervaccinatie is niet vastgesteld. 
De AIP van een wegwerpspuit 0,5 ml Apexxnar® is 76,10 euro (z-index januari 2023). Het is niet opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS).

Conclusie
Pneumokokken kunnen, vooral bij kinderen, ouderen boven de 60 jaar en personen met een verminderd immuunsysteem, ziekte veroorzaken, soms met fatale afloop. In het Rijksvaccinatieprogramma is het 10-valente pneumokokkenvaccin beschikbaar. Voor personen met een verminderde afweer en ouderen zijn er pneumokokkenvaccins tegen dertien en 23 serotypen. Zowel het pneumokokkenconjugaatvaccin van vijftien als van twintig serotypen laten vergelijkbare immuunresponses zien voor de dertien gemeenschappelijke serotypen, en logischerwijs hoger voor de extra serotypen. Ook de verdraagzaamheid en bijwerkingen laten een vergelijkbaar beeld zien. De effectiviteit op lange termijn en veiligheid van PCV15 en PCV20 dienen nog verder onderzocht te worden. Daarnaast geven de prijzen van Vaxneuvance® en Apexxnar® ten opzichte van de pneumokokkenvaccins tegen dertien en 23 serotypen (AIP 68,56/76,10 en 23,81 euro, z-index januari 2023) de nieuwe vaccins voorlopig een plek op de reservebank.

Literatuur
1. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu – Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding. Richtlijn Pneumokokkenziekte. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/pneumokokkenziekte (Geraadpleegd januari 2023).
2. KNMP kennisbank (Geraadpleegd januari 2023).
3. Farmacotherapeutisch Kompas (Geraadpleegd januari 2023).
4. Weiser JN et al. Streptococcus pneumoniae: transmission, colonization and invasion. Nat Rev Microbiol 2018;16:355-367.
5. SmPC Vaxneuvance®. www.ema.europa.eu (Geraadpleegd januari 2023).
6. SmPC Apexxnar®. www.ema.europa.eu (Geraadpleegd januari 2023).
7. Lupinacci R et al. A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, active-comparator-controlled study to evaluate the safety, tolerability, and immunogenicity of a 4-dose regimen of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, in healthy infants (PNEU-PED). Vaccine 2023 Jan;41(5):1142-1152. 
8. Quinn CT et al. Safety and Immunogenicity of V114, a 15-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine, in Children with Sickle Cell Disease (PNEU-SICKLE). Blood Adv 2023;7(3):414-421.
9. Platt HL et al. A phase 3 trial of safety, tolerability, and immunogenicity of V114, 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, compared with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 50 years of age and older (PNEU-AGE). Vaccine 2022;40:162-172.
10. Mohapi L et al. Safety and immunogenicity of V114, a 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, in adults living with HIV. AIDS 2022;36:373-382.
11. Klein NP et al. A phase 3, randomized, double-blind study to evaluate the immunogenicity and safety of 3 lots of 20-valent pneumococcal conjugate vaccine in pneumococcal vaccine-naive adults 18 through 49 years of age. Vaccine 39 (2021) 5428-5435.
12. Essink B et al. Pivotal Phase 3 Randomized Clinical Trial of the Safety, Tolerability, and Immunogenicity of 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine in Adults Aged ≥18 Years. Clin Infect Dis 2022;75:390-398.