Samenvatting
Tralokinumab (Adtralza®) is een volledig humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam. Het bindt zich specifiek aan het type 2 cytokine-interleukine-13 (IL-13). Het middel is geregistreerd voor volwassenen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem (CE) die in aanmerking komen voor een systemische behandeling. Uit klinisch onderzoek blijkt tralokinumab effectiever in het verminderen van eczeemklachten dan placebo. Daarnaast wordt het goed verdragen en lijkt het ook op de langere termijn een gunstig veiligheidsprofiel te hebben. Er is nog geen vergelijkend onderzoek gedaan met andere behandelingen voor CE. Vervolgonderzoek zal de plaats van tralokinumab moeten uitwijzen ten opzichte van de andere beschikbare behandelingen.

T. Vogelzang en T.T. Truong-Nguyen, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Tralokinumab (Adtralza®) is a fully human IgG4 monoclonal antibody that specifically binds to the type 2 cytokine interleukin-13. The drug is used for the treatment of adults with moderate-to-severe atopic dermatitis who are eligible for systemic treatment. Clinical studies have shown that tralokinumab is more effective than placebo in reducing eczema symptoms. It is tolerated well and appears to have a favourable long-term safety profile. As yet, it has not been compared with other treatments for atopic dermatitis. Follow-up studies are needed to establish its place in comparison with other treatments for the disorder.

Pharma Selecta (februari) 2023 Pharm Sel 2023;39:6-9.

Inleiding
Constitutioneel eczeem (CE) is een chronische, veel voorkomende ontstekingsziekte van de huid, waarbij hevige jeuk het belangrijkste symptoom is. Het begint vaak voor het eerste levensjaar. Een atopische aanleg is de belangrijkste risicofactor voor het krijgen ervan. Vaak is deze aanleg genetisch bepaald.[1-3] CE komt veel voor bij jonge kinderen. Het is de meest voorkomende reden van huisartsconsulten van kinderen tussen 0 en 4 jaar.[1] 
Bij CE is lokale therapie de eerste stap. Hierbij wordt een breed arsenaal aan indifferente dermatica toegepast, al dan niet in combinatie met lokale ontstekingsremmende crèmes. Lokale corticosteroïden worden het meest toegepast. Ze zijn beschikbaar in verschillende sterktes. De calcineurineremmers tacrolimus en pimecrolimus zijn alternatieve lokale behandelopties als met andere middelen onvoldoende resultaat wordt behaald, of indien er een indicatie is voor een steroïd-sparende behandeling. Wanneer lokale therapie onvoldoende resultaat biedt, kan er gekozen worden voor een conventionele systemische immunosuppressieve therapie. Geschat wordt dat in Nederland ongeveer tweeduizend patiënten voor CE worden behandeld met een dergelijke therapie. Hiervoor worden onder andere ciclosporine, methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetyl, mycofenolzuur, tacrolimus en glucocorticosteroïden gebruikt.[2] Als deze middelen falen zijn er nieuwe mogelijkheden. Eén hiervan is de biological tralokinumab (Adtralza®). In dit artikel zal de plaats van tralokinumab besproken worden in het huidige arsenaal aan behandelmogelijkheden van CE.

Farmacologie 
Dynamiek
Tralokinumab is een volledig humaan immunoglobuline G4 (IgG4) monoklonaal antilichaam. Het antilichaam bindt zich specifiek aan het type 2 cytokine-interleukine-13 (IL-13). Door hieraan te binden wordt de biologische activiteit van IL-13 geblokkeerd. IL-13 speelt een belangrijke rol in het ontstekingsproces van CE. De behandeling met tralokinumab geeft verlaagde concentraties van bij CE betrokken ontstekingsbiomarkers. Er worden verlaagde concentraties van CC chemokine ligand (CCL) 17, CCL18 en CCL26 gevonden in de huid, en in het bloed verlaagde concentraties van CCL17, periostine en IgE. Naast veranderingen in ontstekingsbiomarkers, resulteert de behandeling met tralokinumab ook in een verlaging van de dikte van de epidermis, verbetering van de integriteit van de huidbarrière en verlaging van huidkolonisatie van Staphylococcus aureus.[4]

Kinetiek 
De gemiddelde maximale plasmaconcentratie van tralokinumab na een subcutane dosis is 5 tot 8 dagen. De biologische beschikbaarheid wordt op grond van de populatieanalyse geschat op 76%. Het distributievolume wordt geschat op ongeveer 4,2 liter. Aangezien tralokinumab een eiwit is, wordt er geen specifiek metabolismeonderzoek gedaan; tralokinumab zal uiteenvallen in peptiden en aminozuren. Via proteolyse wordt tralokinumab geëlimineerd. De halfwaardetijd is 22 dagen. Op basis van de populatieanalyse wordt de klaring geschat op 0,149 l/dag.[4]

Klinische studies
Tralokinumab is onderzocht in twee grote identieke fase 3-studies genaamd ECZTRA 1 en ECZTRA 2, het ECZTRA 3- en het ECZTEND-onderzoek.

De onderzoeken ECZTRA 1 (NCT03131648) en ECZTRA 2 (NCT03160885) waren dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd en duurden in totaal 52 weken. Het doel was om de effectiviteit en veiligheid van tralokinumab te beoordelen in volwassen patiënten met matig tot ernstige CE. In totaal werden in beide onderzoeken 1596 patiënten 3:1 gerandomiseerd over een behandeling met subcutaan tralokinumab en placebo. De behandeling met subcutaan tralokinumab begon met een initiële dosis van 600 mg op dag 0 en daarna 300 mg iedere twee weken. De deelnemers waren 18 jaar of ouder, met een CE-diagnose ≥1 jaar en een onvoldoende respons op een topicale therapie, of die om medische redenen niet in aanmerking konden komen voor topicale therapie. Zij hadden matig tot ernstige CE. Dit werd beschouwd als een Eczema Area and Severity Index (EASI)-score ≥12 tijdens de screening, ≥16 op baseline, een investigator globale assessment (IGA)-score van ≥3 (matig [=3] tot ernstig [=4]) en daarbij moest CE ≥10% van het totale lichaamsoppervlak omvatten. Tot slot moest de op een dag ernstigste aanwezige jeukscore op een schaal van 0-10 in de week voorafgaande aan baseline gemiddeld ≥4 zijn. De mediane leeftijd van de deelnemers was tussen de 30 en 37 jaar. Het primaire eindpunt was een IGA-score van 0 of 1 en meer dan 75% verbetering van de EASI (EASI 75) in week 16. Patiënten in de interventiegroep die in week 16 een IGA-score van 0/1 hadden en/of een EASI 75 werden gerandomiseerd over 300 mg tralokinumab iedere twee weken, 300 mg tralokinumab iedere vier weken of placebo gedurende in totaal 36 weken. In week 16 scoorden significant meer patiënten in de tralokinumabgroep een IGA van 0 of 1 dan in de placebogroep. In ECZTRA 1 was dit in respectievelijk de interventie- en controlegroep 15,8 en 7,1% (p=0,002) en in ECZTRA 2 was dit 22,2 en 10,9% (p<0,001). In ECZTRA 1 werd er respectievelijk in de interventie- en placebogroep 25,0 en 12,7% (p<0,001) EASI 75 behaald en in ECZTRA 2 was dit 33,2 en 11,4% (p<0,001). Na één week behandelen met tralokinumab werd er al een significante reductie in jeukscore gezien ten opzichte van de placebogroep. Daarnaast werden er verbeteringen waargenomen ten opzichte van placebo op andere patiënt-gerelateerde uitkomsten, waaronder de kwaliteit van leven, slaapverstoringen en de patiënt-georiënteerde eczeemmaat. Het merendeel van de patiënten dat in week 16 succesvol reageerde op de behandeling met tralokinumab, behield dit effect tot het einde van de studie.[5]

In het ECZTRA 3 (NCT03363854)-onderzoek werd tralokinumab gecombineerd met het topicale corticosteroïd mometasonfuroaat 0,1%, vergeleken met placebo gecombineerd met mometasonfuroaat 0,1%. In week 16 werd er in respectievelijk de interventie- en placebogroep een resultaat van 38,9 en 26,2% (p=0,015) IGA 0 of 1 behaald. In respectievelijk de interventie- en placebogroep werd er een resultaat van 56,0 en 35,7% (p<0,001) EASI 75 behaald. Daarnaast bleek dat van de patiënten die in week 16 nog geen EASI 75 of IGA 0/1 behaalden, na 32 weken doorbehandelen alsnog de score van 55,8% EASI 75 behaalden. Dit zou een aanwijzing kunnen zijn dat doorbehandeling soms zinvol is bij non-respons na 16 weken.[6]

Om de veiligheid en effectiviteit op de lange termijn vast te stellen wordt het ECZTEND-onderzoek (NCT03587805) uitgevoerd. Dit onderzoek is een post-hoc interimanalyse naar de veiligheid en effectiviteit van de behandeling met tralokinumab tot de duur van twee jaar. De resultaten van dit onderzoek laten zien dat tralokinumab in staat is om de verbeteringen in CE-symptomen te behouden. Daarnaast kwamen er geen nieuwe en nog onbekende bijwerkingen naar boven.[7]

Bijwerkingen
De volgende bijwerkingen zijn tijdens de klinische onderzoeken waargenomen: infecties van bovenste luchtwegen (≥10%), conjunctivitis (1-10%), eosinofilie (1-10%), allergische conjunctivitis (1-10%), reacties op de injectieplaats (1-10%) en keratitis (0,1-1%).[4]
Er was geen significant verschil in de frequentie van ernstige bijwerkingen tussen de interventie- en placebogroepen in ECZTRA 1 en ECZTRA 2. Conjunctivitis was een bijwerking van bijzondere interesse en kwam significant vaker voor in de tralokinumab- dan in de placebogroep. De meeste gevallen van conjunctivitis waren mild tot matig en voorbijgaand. Het leidde bij één patiënt tot het stoppen van de behandeling. Ook lagere-luchtweginfecties (vaak gerapporteerd als verkoudheid) kwamen vaker voor in de tralokinumab- dan in de placebogroep. Meer patiënten die behandeld werden met tralokinumab hadden een verhoogd aantal eosinofiele granulocyten in het bloed tijdens de initiële behandelperiode. Tijdens de behandelperiode met de onderhoudsdosering normaliseerde dit weer tot de baselinewaarde. Het veiligheidsprofiel van tralokinumab was voor patiënten met een eosinofilie (>1,5 x 10⁹ L) gelijk aan die van de gehele onderzoekspopulatie.[5]

Interacties
De effecten van tralokinumab op de farmacokinetiek van substraten voor de cytochroom P450-enzymen (CYP)-1A2, -C9, -2D6, -C19 en -3A werden na herhaalde toediening geëvalueerd in eczeempatiënten. Er werden geringe, niet klinische significante veranderingen gezien in de kinetiek van deze substraten. Klinische significante geneesmiddelinteracties met tralokinumab worden niet verwacht.[4]

Contra-indicatie
Overgevoeligheid voor de werkzame stof tralokinumab of voor een van de hulpstoffen geldt als contra-indicatie.[4]

Zwangerschap en lactatie
Er is weinig bekend over het gebruik van tralokinumab bij zwangere vrouwen. Uit voorzorg geniet het daarom de voorkeur om het gebruik van tralokinumab te vermijden tijdens een zwangerschap. Dieronderzoek duidt niet op schadelijke effecten op de reproductie. 
Het is onbekend of tralokinumab in de moedermelk wordt uitgescheiden en of dat het, na inslikken van de moedermelk, via het maagdarmkanaal wordt geabsorbeerd. Dit betekent dat of de borstvoeding, of de behandeling met tralokinumab zal moeten worden gestaakt. Hierbij moet een afweging worden gemaakt tussen het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel dat de vrouw heeft van de behandeling met tralokinumab.[4]

Voorlichting aan de patiënt
Zeer zelden kunnen geneesmiddelen allergische reacties veroorzaken. De patiënt dient bij symptomen van een allergische reactie (bijvoorbeeld ademhalingsproblemen, zwelling van het gezicht, flauwvallen, duizeligheid, galbulten, jeuk of huiduitslag) onmiddellijk te stoppen met de behandeling en medische hulp in te roepen. 
Tralokinumab kan de weerstand tegen parasieten verlagen. Voorafgaande aan de behandeling dienen eventuele aanwezige parasieteninfecties te worden behandeld. Het is ook belangrijk direct contact met een arts op te nemen bij maagdarmklachten die duiden op een parasieteninfectie. Als de patiënt woont in, of reist naar een regio waar parasieteninfecties veel voorkomen, is het belangrijk dat de behandelaar hiervan op de hoogte is.
Bij nieuwe oogproblemen, verslechtering van al aanwezige oogproblemen, oogpijn, en/of veranderingen in het gezichtsvermogen is het belangrijk dat de patiënt contact opneemt met de behandelaar.[4]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Tralokinumab is door Leo Pharma bv op de markt gebracht onder de naam Adtralza®. Een voorgevulde spuit bevat 150 mg tralokinumab in 1 ml oplossing; deze is helder tot opaalachtig, kleurloos tot lichtgeel. De pH van de oplossing bedraagt 5,5 en de osmolariteit ongeveer 280 mOsm/l. De oplossing voor injectie bevat de volgende hulpstoffen: natriumacetaattrihydraat, azijnzuur, natriumchloride, polysorbaat 80 en water voor injectie. Adtralza® is bedoeld voor subcutane toediening.[4] 
De aanbevolen eerste dosis bij de start bedraagt 600 mg tralokinumab (vier injecties) subcutaan. Deze initiële dosis wordt gevolgd door een dosis van 300 mg (twee injecties) om de twee weken. Bij patiënten bij wie na zestien behandelweken de huid schoon of bijna schoon is, kan een dosering om de vier weken worden overwogen door de behandelaar.[4] 
Adtralza® wordt uitsluitend intramuraal toegediend en hiermee ook intramuraal bekostigd. Het is niet opgenomen in het (extramurale) geneesmiddelvergoedingssyteem (GVS). De gemiddelde taxeprijs per voorgevulde spuit is 282,99 euro. Op basis van deze prijs zijn de verwachte kosten van Adtralza® per patiënt per jaar ongeveer 13.500 euro.[8 9]

Conclusie en plaatsbepaling 
Tralokinumab is een nieuw geneesmiddel dat kan worden toegepast in de behandeling van constitutioneel eczeem. Uit fase 3-onderzoek blijkt dat behandeling met tralokinumab effectiever is dan placebo. Direct vergelijkend onderzoek met andere al aanwezige behandelopties voor CE is niet beschikbaar. Op dit moment wordt er nog uitvoerig onderzoek gedaan naar de veiligheid en effectiviteit van het middel. Aangezien CE veel bij kinderen voorkomt, valt te verwachten dat in onderzoeken hier steeds meer de focus naar zal verschuiven. De eerste resultaten van het ECZTRA6-onderzoek, waaraan 301 adolescenten hebben deelgenomen van 12 tot 17 jaar, laten ook een gunstig beeld zien op het gebied van effectiviteit en veiligheid.[10] Echter, hierover is nog niet gepubliceerd in een peer-reviewed tijdschrift. Wanneer de effectiviteit en veiligheid bij adolescenten is vastgesteld, zou een logische vervolgstap zijn om de veiligheid en effectiviteit vast te stellen bij de nog jongere groep, waarbij eczeem nog meer voorkomt. 
Op dit moment zijn tralokinumab en dupilumab de enige interleukineremmers die kunnen worden toegepast indien de conventionele systemische therapie faalt. Er is nog geen vergelijkend onderzoek met dupilumab beschikbaar. Vervolgonderzoek is noodzakelijk om tot een goede conclusie te komen over de meerwaarde van tralokinumab in de behandeling van constitutioneel eczeem.

Literatuur 
1. VZInfo.nl. Constitutioneel Eczeem. URL: https://www.vzinfo.nl/constitutioneel-eczeem/ (Geraadpleegd 01-2023).
2. MDR Constitutioneel Eczeem. URL: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/constitutioneel_eczeem (Geraadpleegd 01-2023).
3. Volksgezondheidenzorg.info (RIVM). Constitutioneel eczeem. URL: https://www.vzinfo.nl/constitutioneel-eczeem (Geraadpleegd 01-2023).
4. Samenvatting van productkenmerken (SMPC) Adtralza®. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adtralza-epar-product-information_nl.pdf (Geraadpleegd 01-2023). 
5. Wollenberg A, Blauvelt A, Guttman-Yassky E, Worm M, Lynde C, Lacour JP et al. Tralokinumab for moderate-to-severe atopic dermatitis: results from two 52-week, randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled phase III trials (ECZTRA 1 and ECZTRA 2). Br J Dermatol 2021 Mar;184(3):437-449.
6. Silverberg JI, Toth D, Bieber T, Alexis AF, Elewski BE, Pink AE et al. Tralokinumab plus topical corticosteroids for the treatment of moderate-to-severe atopic dermatitis: results from the double-blind, randomized, multicentre, placebo-controlled phase III ECZTRA 3 trial. Br J Dermatol 2021 Mar;184(3):450-463.
7. Blauvelt A, Langley RG, Lacour JP, Toth D, Laquer V, Beissert S et al. Long-term 2-year safety and efficacy of tralokinumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: Interim analysis of the ECZTEND open-label extension trial. J Am Acad Dermatol 2022 Oct;87(4):815-824.
8. Medicijnkosten.nl. Adtralza®. URL: https://www.medicijnkosten.nl/medicijn?artikel=ADTRALZA+INJVLST+150MG%2FML+WWSP+1ML&id=f2d28172813bee15c7395f71f16dd03e (Geraadpleegd 01-2023).
9. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl/geneesmiddelen/tralokinumab-chronische-immuunziekten-huidziekten/versie7.
10. ClinicalTrail.gov. Tralokinumab Monotherapy for Adolescent Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis - ECZTRA 6 (ECZema TRAlokinumab Trial no. 6). URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03526861 (Geraadpleegd 01-2023).