Samenvatting
Tirzepatide (Mounjaro®) is een langwerkende, gecombineerde, glucose-afhankelijke insulinotropische polypeptide en glucagonachtige peptide-1 receptoragonist. Het is op dit moment geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Tirzepatide verlaagt het gewicht significant bij mensen met obesitas of een body mass index van 27 kg/m2 of hoger met risicofactoren. Zelfs de lage dosering zorgt bij een groot deel van de gebruikers voor 5% of meer gewichtsafname. Vooral in de beginperiode treden gastro-intestinale bijwerkingen frequent op; deze zijn vaak voorbijgaand van aard. Meer onderzoek is nodig naar het effect en de veiligheid op de langere termijn en na staken van het middel. Op dit moment lijkt tirzepatide een goede aanvulling op de huidige medicatie in strijd tegen obesitas.

L.J.G. van der Linden en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Tirzepatide (Mounjaro®) is a long-acting, combined glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor antagonist. It is currently registered for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Tirzepatide significantly reduces the weight of people with obesity or a body mass index of 27 kg/m2 or higher with risk factors. Even a low dose reduces body weight by 5% or more in the majority of users. Gastrointestinal side effects are common in an early phase but are often of a temporary nature. More research is needed into the effect and safety of the drug in the long term and after drug discontinuation. For the moment, tirzepatide is a useful addition to currently available drugs for the management of obesity.

Pharma Selecta (juni) 2023 Pharm Sel 2023;39:13-17.

Inleiding
Steeds meer mensen overgewicht. In 2021 was dit naar schatting bij 50% van de Nederlanders het geval, en ongeveer 14% had obesitas.[1] Een vaak gebruikte maat voor overgewicht en obesitas bij volwassenen is de body mass index (BMI). Deze wordt berekend door het gewicht in kilogrammen te delen door het kwadraat van de lengte in meters. Overgewicht wordt gedefinieerd als een BMI ≥25 kg/m2 en een BMI ≥30 kg/m2 als obesitas.[2] Obesitas is een belangrijke risicofactor voor het krijgen van onder andere diabetes mellitus type 2 en cardiovasculaire aandoeningen. Deze comorbiditeiten hebben een nadelige invloed op de levensverwachting en de kwaliteit van leven. Gewichtsvermindering van 5 tot 10% geeft een aanzienlijke gezondheidswinst en kan als realistisch behandeldoel worden gesteld.[3] Om af te vallen kunnen verschillende methoden worden gebruikt. In de NHG-standaard Obesitas uit 2010 wordt medicamenteuze behandeling afgeraden, en is de behandeling in principe gericht op gecombineerde leefstijlinterventies, al dan niet samengaand met cognitieve gedragstherapie. Ook bariatrische chirurgie kan een oplossing zijn voor een bepaalde groep.[3]
De afgelopen jaren is de interesse in medicatie voor obesitas gegroeid. Zo is liraglutide (Saxenda®), een glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-agonist, geregistreerd voor obesitas. Veel apotheken zullen met enige regelmaat een recept ontvangen voor dit middel. Ook andere GLP-1-agonisten, zoals semaglutide (Ozempic®) – overigens in Nederland niet geregistreerd voor obesitas – kregen de nodige aandacht. Dit zorgde mogelijk zelfs voor tekorten aan semaglutide voor de behandeling bij diabetes mellitus type 2.[4] 
Mounjaro®, met als werkzame stof tirzepatide, heeft nu de internationale publiciteit gehaald als zogenaamd wondermiddel bij obesitas. Het is geregistreerd voor de behandeling van volwassenen met onvoldoende gereguleerde diabetes mellitus type 2, als aanvulling op dieet en lichamelijke inspanning. Het kan worden ingezet als monotherapie indien metformine ongeschikt is, of in combinatie met andere bloedglucose-verlagende middelen.[5] Tirzepatide is nog niet voor de indicatie obesitas geregistreerd, al wordt hier wel onderzoek naar gedaan. De verwachting is dat het slechts een kwestie van tijd is voordat dit gebeurt. Aanleiding genoeg om de tot nu toe beschikbare informatie over de effectiviteit en veiligheid van tirzepatide voor subcutane injectie voor gewichtsreductie bij volwassenen te beschrijven.

Farmacologie 
Dynamiek 
Tirzepatide is een langwerkende, gecombineerde, glucose-afhankelijke insulinotropische polypeptide (GIP) en GLP-1-receptoragonist. Tirzepatide heeft een hoge selectiviteit voor de lichaamseigen receptoren, waarbij de activiteit op de GIP-receptor vergelijkbaar, en de activiteit op de GLP-1-receptor lager is dan de lichaamseigen hormonen.[5] GLP-1 en GIP zijn hormonen die vrijkomen uit de darmen als reactie op voedselinname. GLP-1 realiseert onder andere de insulinesecretie uit de bètacellen van de pancreas, het onderdrukken van de glucagonafgifte, het vertragen van de maaglediging en voor een toename van het verzadigingsgevoel en het verminderen van het hongergevoel.[6] GIP zorgt onder andere voor een verhoogde insulinesecretie en verminderde voedselinname. Samen bewerkstelligen ze een daling van de glucosespiegel, verminderde voedselinname en verbeterde insulinegevoeligheid.[7]

Kinetiek 
Na subcutane injectie wordt de Cmax na 8 tot 72 uur bereikt en de steady state-plasmaconcentratie na ongeveer vier weken. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 80% en de plasma-eiwitbinding 99%. Het verdelingsvolume is ongeveer 10,3 l. Tirzepatide wordt gemetaboliseerd door proteolytische splitsing van de peptideketen, bèta-oxidatie van de C20-vetzuurgroep en amidehydrolyse. Het wordt alleen als metabolieten met de urine en feces uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt vijf dagen.[5]

Klinische studies 
SURMOUNT-1-studie
De werkzaamheid en veiligheid van tirzepatide bij mensen met overgewicht is onderzocht in de SURMOUNT-1-studie.[8] Dit is een 72 weken durende dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie, uitgevoerd bij 2539 volwassenen met een BMI ≥30 kg/m2 óf ≥27 kg/m2 met ten minste één gewichts-gerelateerde complicatie, zoals hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu of cardiovasculaire ziekte. De deelnemers hadden minstens één niet succesvolle dieetpoging ondernomen. De belangrijkste exclusiecriteria waren diabetes, gewichtsverandering >5 kg of inname van medicatie die gewichtsverlies bevorderde tijdens de drie maanden voor screening en/of (geplande) chirurgische behandeling voor obesitas. Deelnemers werden 1:1:1:1 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie met tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of placebo als aanvulling op leefstijlinterventies. De startdosis tirzepatide was 2,5 mg en werd per vier weken in stappen van 2,5 mg verhoogd tot de toegewezen dosering. De primaire eindpunten van de studie waren het percentage gewichtsverandering vanaf de start tot week 72 en het aantal deelnemers met een behaalde gewichtsreductie van 5% of meer. Belangrijke secundaire eindpunten waren onder andere het aantal deelnemers met een behaalde gewichtsreductie van 10, 15 en 20% of meer en de verandering in middelomtrek, systolische bloeddruk, nuchtere insuline- en lipidenspiegels. De gemiddelde BMI van de deelnemers uit de studie was 38,0 kg/m2, de gemiddelde leeftijd was 44,9 jaar en 67,5% was vrouw. De gemiddelde gewichtsverandering was -15,0% (95%BI -15,9; -14,2) voor de groep met tirzepatide 5 mg; -19,5% (95%BI -20,4; -18,5) voor de groep met 10 mg; -20,9% (95%BI -21,8; -19,9) voor de groep met 15 mg, en -3,1% (95%BI -4,3; -1,9) voor de placebogroep. Alle doseringen tirzepatide gaven een significant grotere daling in het gewicht dan placebo (p<0,001). Het aantal deelnemers dat 5, 10, 15 en 20% of meer gewichtsverlies behaalde staat in tabel 1. De tirzepatidegroepen hadden een significant hoger aantal deelnemers dat het gedefinieerde gewichtsverlies behaalde ten opzichte van placebo voor alle sterktes en gedefinieerde gewichtsverliezen. Middelomtrek, systolische en diastolische bloeddruk, HbA1c, nuchtere insuline- en glucose- en lipidenspiegels verbeterden ook in de tirzepatidegroepen. Van de mensen met prediabetes bij aanvang van de studie had 95,3% normoglycemie in week 72 na gebruik van tirzepatide ten opzichte van 61,9% in de placebogroep.[8]

SURPASS-studies 
In vijf SURPASS-studies is tirzepatide onderzocht bij mensen met diabetes mellitus type 2 om het effect en de veiligheid te bekijken bij deze groep. Het primaire eindpunt van deze studies was de verandering in HbA1c. Als secundair eindpunt is onder andere het gewicht onderzocht.[9-13] De gemiddelde verandering in het gewicht en het aantal mensen dat 5, 10 en 15% of meer van hun lichaamsgewicht kwijtraakte in de studies zijn de belangrijkste uitkomsten voor dit artikel; deze staan in tabel 2.

SURPASS-1. In deze 40 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 478 volwassenen met diabetes type 2 met een HbA1c tussen 53 en 80 mmol/mol 1:1:1:1 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of placebo. De startdosis was 2,5 mg en werd per vier weken in stappen van 2,5 mg verhoogd tot de toegewezen dosering. Deelnemers mochten geen injecteerbare diabetestherapie hebben gehad. De gemiddelde BMI was 31,9 kg/m2. Alle onderzochte tirzepatidesterktes verlaagden de in tabel 2 beschreven parameters significant meer dan placebo.[9]

SURPASS-2. In deze 40 weken durende open label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde studie werden 1879 volwassenen met diabetes type 2 met een HbA1c tussen 53 en 91 mmol/mol met minimaal 1500 mg metformine 1:1:1:1 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of 1 mg semaglutide. De dosering van beide middelen werd in stappen van vier weken opgebouwd tot de toegewezen dosering. De gemiddelde BMI van de deelnemers was 34,2 kg/m2. Het behandelverschil tussen tirzepatide en semaglutide was -1,9 kg (95%BI -2,8; -1,0) voor de groep met tirzepatide 5 mg, -3,6 kg (95%BI -4,5; -2,7) voor de groep met tirzepatide 10 mg en -5,5 kg (95%BI -6,4; -4,6) voor de groep met tirzepatide 15 mg.[10]

SURPASS-3. In deze 52 weken durende open label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde studie werden 1444 volwassenen met diabetes type 2 met een HbA1c tussen 53 en 91 mmol/mol 1:1:1:1 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of een dagelijkse injectie met insuline degludec. De startdosis tirzepatide was 2,5 mg en werd per vier weken in stappen van 2,5 mg verhoogd tot de toegewezen dosering. De startdosering insuline degludec was tien eenheden per dag en werd wekelijks getitreerd tot een nuchter bloedglucose <5,0 mmol/l. Deelnemers moesten een stabiele behandeling met metformine monotherapie of gecombineerd met een natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT-2)-remmer hebben en mochten geen insuline hebben geïnjecteerd. De gemiddelde BMI van de deelnemers was 33,5 kg/m2. Alle onderzochte tirzepatidesterktes verlaagden de in tabel 2 beschreven parameters significant meer dan insuline degludec.[11]

SURPASS-4. In deze 52 weken durende open label, gerandomiseerde, actief gecontroleerde studie werden 1995 volwassenen met diabetes type 2 met een verhoogd cardiovasculair risico met een HbA1c tussen 58 en 91 mmol/mol 1:1:1:3 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of een dagelijkse injectie insuline glargine. De startdosis tirzepatide was 2,5 mg en werd per vier weken in stappen van 2,5 mg verhoogd tot de gerandomiseerde dosering. Insuline glargine werd eenmaal daags subcutaan geïnjecteerd, waarbij werd gestart met tien eenheden per dag en getitreerd op nuchter bloedglucose <100 mg/dl. Deelnemers hadden een behandeling met metformine, sulfonylureumderivaten en/of SGLT-2-remmers. De gemiddelde BMI van de deelnemers was 32,6 kg/m2. Alle onderzochte tirzepatidesterktes verlaagden de in tabel 2 beschreven parameters significant meer dan insuline glargine.[12]

SURPASS-5. In deze 40 weken durende dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie werden 475 volwassenen met diabetes type 2 met een HbA1c tussen 53 en 91 mmol/mol met een stabiele behandeling met insuline glargine met of zonder minimaal 1500 mg metformine 1:1:1:1 gerandomiseerd over een wekelijkse subcutane injectie tirzepatide 5, 10 of 15 mg, of placebo. De startdosis tirzepatide was 2,5 mg en werd per vier weken in stappen van 2,5 mg verhoogd tot de toegewezen dosering. De gemiddelde BMI van de deelnemers was 33,4 kg/m2. Alle onderzochte tirzepatidesterktes verlaagden de in tabel 2 beschreven parameters significant meer dan placebo.[13]

Bijwerkingen 
De meest voorkomende bijwerkingen in de SURMOUNT-1-studie waren gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, diarree en obstipatie. Ze waren voorbijgaand van aard, mild tot matig van ernst en traden vooral op in de fase waarin tirzepatide werd opgehoogd. Pancreatitis en cholelithiasis kwamen in vergelijkbare mate voor in de studiegroepen. Cholecystitis kwam vaker voor in de tirzepatidegroepen, al was de incidentie laag met ≤0,6%. Tevens rapporteerden meer mensen alopecia in de tirzepatidegroepen. Medullaire schildkliercarcinomen werden niet gevonden.[8] 
Naast gastro-intestinale bijwerkingen trad hypoglykemie zeer vaak op wanneer een sulfonylureumderivaat of insuline gelijktijdig met tirzepatide werd gebruikt en vaak bij gelijktijdig gebruik van metformine en een SGLT-2-remmer.[5] 
Andere bijwerkingen die vaak of soms optraden zijn: bij 1-10%: overgevoeligheidsreacties, verminderde eetlust, abdominale pijn, braken, dyspepsie, obstipatie, opgezette buik, oprispingen, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, vermoeidheid, injectieplaatsreacties, verhoogde hartslag, stijging van lipase en amylase; bij minder dan 1%: cholelithiasis, acute pancreatitis en stijging van de calcitoninebloedspiegel.[5]
Bij behandeling met tirzepatide is de vorming van anti-tirzepatide-antilichamen waargenomen. Dit zijn neutraliserende antilichamen tegen activiteit op de GIP- en GLP-1-receptoren. Er is geen invloed op de farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van tirzepatiden op aanwezigheid van anti-tirzepatide-antilichamen waargenomen.[5]

Interacties
In combinatie met andere bloedglucose-verlagende middelen, vergroot tirzepatide de kans op een hypoglykemie. Dit geldt vooral voor sulfonylureumderivaten en insuline.[5] 
Tirzepatide vertraagt de maaglediging en kan de mate en de snelheid van absorptie van gelijktijdig oraal toegediende middelen verminderen. Op basis van de resultaten van een studie met paracetamol, dat als modelgeneesmiddel werd gebruikt om het effect van tirzepatide op de maaglediging te evalueren, zijn er naar verwachting geen dosisaanpassingen nodig van de meeste gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen. Het wordt aanbevolen om patiënten die orale geneesmiddelen met een smalle therapeutische index gebruiken, zoals digoxine, te monitoren, vooral bij het starten van tirzepatide en na dosisverhoging. Het risico van een vertraagde werking moet ook worden overwogen bij orale geneesmiddelen, waarbij snel optreden van het effect van belang is.[5]
Volgens de fabrikant is dosisaanpassing van orale anticonceptiva niet nodig.[5]

Contra-indicaties 
Tirzepatide mag niet worden toegediend bij overgevoeligheid voor tirzepatide of een van de hulpstoffen. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige gastro-intestinale aandoeningen, zoals gastroparese en bij pancreatitis in de voorgeschiedenis.[5]

Zwangerschap en lactatie
Uit dierstudies is reproductietoxiciteit gebleken. Over gebruik tijdens de zwangerschap is onvoldoende bekend. Het wordt ontraden om tirzepatide te gebruiken tijdens de zwangerschap. Aan vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt aanbevolen om anticonceptie te gebruiken.[5]
Het is niet bekend of tirzepatide overgaat in de moedermelk. Er wordt ontraden om tirzepatide te gebruiken indien borstvoeding gegeven wordt.[5]

Voorlichting aan de patiënt 
Tirzepatide is beschikbaar als subcutane toediening voor injectie in buikwand, bovenbeen of -arm, waarbij de injectieplaats moet worden afgewisseld. Dit geldt ook voor injectieplaatsen van insuline bij gelijktijdig gebruik. De pennen hebben een verborgen naald die automatisch in de huid wordt gestoken wanneer de injectieknop wordt ingedrukt. De injectie kan onafhankelijk van de maaltijd plaatsvinden.[5]
Acute pancreatitis is gemeld bij patiënten die met tirzepatide werden behandeld. Wanneer dit wordt vermoed, moet men de behandeling met tirzepatide staken. Als de diagnose pancreatitis wordt bevestigd, mag de behandeling niet opnieuw worden gestart.[5]
Tirzepatide moet in de koelkast worden bewaard en beschermd worden tegen licht. Buiten de koeling is een injectie bij een bewaartemperatuur beneden 30 °C maximaal 21 dagen houdbaar. Na bevriezing mag Mounjaro® niet meer worden gebruikt.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Tirzepatide wordt geleverd door de firma Eli Lilly Nederland bv. Het is verkrijgbaar als voorgevulde pennen voor eenmalig gebruik met 2,5 tot en met 15 mg tirzepatide in 0,5 ml heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing voor subcutane injectie.[5] 
De startdosis is 2,5 mg tirzepatide subcutaan per week. De dosis wordt in stappen van 2,5 mg en in minimaal vier weken opgehoogd tot maximaal 15 mg per week. Dosisaanpassing op basis van leeftijd, geslacht, etniciteit of lichaamsgewicht is niet nodig. Aanpassing van de dosering is tevens niet nodig voor mensen met een nier- of leverfunctiestoornis, al is voorzichtigheid geboden bij ernstige stadia vanwege de beperkte ervaring. Dosisverlaging van sulfonylureumderivaten of insuline (stapsgewijs) kan nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verlagen.[5]
Tirzepatide is op het moment van schrijven niet in Nederland beschikbaar. De kosten van Mounjaro® zijn 102,05 euro per pen.[14]

Conclusie en plaatsbepaling
Tirzepatide is de eerste gecombineerde GLP-1- en GIP-receptoragonist op de Nederlandse markt. Het zorgt, in combinatie met leefstijlinterventies, voor een significant grotere gewichtsvermindering dan placebo bij mensen met obesitas of een BMI van 27 kg/m2 of hoger met ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie.[8] Ook bij diabetes mellitus type 2 zorgt tirzepatide voor een groter gewichtsverlies dan insuline degludec, insuline glargine, semaglutide of placebo.[9-13]
Gewichtsverlies van 5% of meer geeft gezondheidswinst.[3] Ruim 85% van de deelnemers in de SURMOUNT-1-studie behaalde deze gewichtsafname, ongeacht de dosering. Ruim tweederde van de deelnemers met tirzepatide 10 of 15 mg behaalde zelfs een gewichtsafname van 15% of meer.[8] Op het moment van schrijven is er slechts één studie beschikbaar naar het effect van tirzepatide bij mensen met obesitas. Meer onderzoeken naar het effect en de veiligheid bij deze groep, lopen nog. In de studies met deelnemers met diabetes mellitus type 2, waarin gewichtsverandering een secundair eindpunt was, liggen de percentages wat lager. Dit kan komen door de kortere duur en/of door het verschil in deelnemers. Deze studies waren niet primair opgezet om effect op gewichtsreductie in kaart te brengen. Alles bij elkaar genomen behaalt ook hier de helft tot twee-derde van de deelnemers met tirzepatide 5 mg minimaal 5% gewichtsafname, en dit is nog meer voor de hogere doseringen. Aangetoond is dat de mate van gewichtsreductie dosisafhankelijk is.[8-13] 
De meest voorkomende bijwerkingen van tirzepatide zijn gastro-intestinaal en zijn mild van aard. Na de instelperiode lijken deze bijwerkingen af te nemen, waardoor vooral de beginperiode belastend lijkt te zijn. Cholecystitis lijkt vaker voor te komen bij tirzepatide dan bij placebo, maar de aantallen zijn klein.[8] Meer onderzoek is nodig om te bepalen wat de relatie is tussen cholecystitis en tirzepatide.
Op dit moment is Mounjaro® nog niet geregistreerd voor de indicatie obesitas en informatie over de vergoeding ontbreekt. Waarschijnlijk zullen voor dit middel dezelfde vergoedingsvoorwaarden gaan gelden als voor liraglutide (Saxenda®). Naast deze onzekerheden is het niet duidelijk wat de effecten van tirzepatide op de lange termijn zijn en wat er gebeurt met het gewicht wanneer men het gebruik staakt. Bij liraglutide lijkt het gewicht toe te nemen na staken.[15-17] Meer studies zijn nodig om deze effecten te onderzoeken voor tirzepatide.
Samenvattend kan worden gezegd dat tirzepatide, in combinatie met leefstijlinterventies, bij een groot aantal mensen met obesitas voor een klinisch relevante gewichtsafname van 5% zorgt. Hoewel meer onderzoek nodig is naar het effect en de veiligheid op de lange termijn en na staken, lijkt Mounjaro® een mooie aanvulling te worden op de huidige medicatie in de strijd tegen overgewicht.

Literatuur
1. Nederland in cijfers. Hoeveel volwassenen hebben overgewicht? Beschikbaar via https://longreads.cbs.nl/nederland-in-cijfers-2022/hoeveel-volwassenen-hebben-overgewicht/ (Geraadpleegd maart 2023).
2. World Health Organization. Obesity and overweight. Beschikbaar via https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (Geraadpleegd maart 2023).
3. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-standaard Obesitas, versie oktober 2010. (Geraadpleegd maart 2023.)
4. Nederlandse Omroep Stichting. Tekort diabetesmedicijn duurt nog het hele jaar. Beschikbaar via: https://nos.nl/artikel/2467835-tekort-diabetesmedicijn-duurt-nog-het-hele-jaar (Geraadpleegd maart 2023).
5. Samenvatting van de productkenmerken, SmPC Mounjaro®. College ter beoordeling van geneesmiddelen. Te raadplegen via: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_nl.pdf (Geraadpleegd maart 2023).
6. Farmacotherapeutisch Kompas. GLP1-agonisten. Te raadplegen via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/glp1_agonisten (Geraadpleegd september 2021).
7. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutich Efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab 2020 Jun;31(6):410-421.
8. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022 Jul 21;387(3):205-216.
9. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021 Jul 10;398(10295):143-155.
10. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2021 Aug 5;385(6):503-515.
11. Ludvik B, Giorgino F, Jódar E, Frias JP, Fernández Landó L, Brown K et al. Once-weekly tirzepatide versus once-daily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021 Aug 14;398(10300):583-598.
12. Heerspink HJL, Sattar N, Pavo I, Haupt A, Duffin KL, Yang Z et al. Effects of tirzepatide versus insulin glargine on kidney outcomes in type 2 diabetes in the SURPASS-4 trial: post-hoc analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2022 Nov;10(11):774-785.
13. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, Rodríguez A. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022 Feb 8;327(6):534-545.
14. Medicijnkosten.nl. Zorginstituut Nederland. Medicijnkosten van Mounjaro®. (Geraadpleegd april 2023.)
15. Wadden TA, Hollander P, Klein S, Niswender K, Woo V Hale PM, Aronne L. Weight maintenance and additional weight loss with liraglutide after low-calorie-diet-induced weight loss: the SCALE Maintenance randomized study. Int J Obes (Lond) 2013 Nov;37(11):1443-1451. 
16. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015 Jul 2;373(1):11-22.
17. Davies MJ. Bergenstal R, Bode B, Kushner R, Lewin A, Skøth TV et al. Efficacy of Liraglutide for Weight Loss Among Patients With Type 2 Diabetes: The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015 Aug 18;314(7):687-699.