Nevirapine

samen sterk

L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Nevirapine is de eerste uit de groep van de non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers. Het moet worden toegepast in combinatie met tenminste twee andere antiretrovirale middelen. Dan heeft het op de lange termijn antiretrovirale en immunologische effecten bij HIV-geïnfecteerden in verschillende stadia van de ziekte. In een niet-vergevorderd stadium van de ziekte heeft combinatietherapie met nevirapine een levensverlengende werking. Nadelen zijn het optreden van rash, die in sommige gevallen levensbedreigend is, en het snel optreden van resistentie, met name bij slechte therapietrouw. Bij monotherapie treedt al na enige weken resistentie op. Therapie met nevirapine wordt in het algemeen relatief goed verdragen. Nevirapine is een goede aanvulling op het bestaande arsenaal van antiretrovirale middelen, maar is op grond van de huidige gegevens geen eerste keus.

Abstract
Nevirapine is the first of a group of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. It has to be used in combination with at least two other antiretroviral agents. Combination therapy with nevirapine provides long-term antiretroviral and immunological effects in HIV-infected individuals in different stages of the disease and prolongs life in non-advanced stages of the disease. Treatment with nevirapine is generally well tolerated. Disadvantages are the development of rash, which in some cases can be life-threatening, and the rapid development of resistance, especially when compliance is poor. Indeed, resistance develops in a few weeks when nevirapine is used as monotherapy. While nevirapine is a good addition to the existing arsenal of antiretroviral drugs, on the basis of currently available data it is not the first choice.

Pharm Sel 1998;14:152-155.

Inleiding

Het optimisme over de mogelijke eradicatie van HIV door combinatie van verschillende potente antiretrovirale middelen is te voorbarig gebleken. Er is wel grote vooruitgang geboekt; langdurige remming van de virusreplicatie kan een levensverlengend effect hebben bij HIV-geïnfecteerden.[1]

Medicatie die beschikbaar is voor de behandeling van HIV-geïnfecteerde patiënten zijn blokkers van het reverse-transcriptase en proteaseremmers (PI's). Naast de reeds bestaande nucleoside reverse-transcriptaseremmers (nRTI's) is nu de eerste non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI), nevirapine, beschikbaar.

Reverse-transcriptase is een enzym dat essentieel is voor de replicatie van viraal RNA naar pro-viraal DNA. Dit integreert vervolgens in het DNA van de gastheercel. Reverse-transcriptase-remmers blokkeren de HIV-replicatie in een vroeg stadium.

De proteaseremmers grijpen in een laat stadium van de virusreplicatie aan. HIV-protease is een enzym dat precursor-proteïnen splitst in proteïnen die essentieel zijn voor het virus. Zonder deze splitsing is het HIV niet infectieus.[2]

Het virale effect van therapie komt tot uitdrukking in de afname van de viral load (de HIV-RNA-concentratie in plasma) en het immunologische effect in een toename of verminderde afname van het aantal CD4⁺-lymfocyten. De viral load geeft hierbij een betere voorspelling van de progressie van de ziekte dan het aantal CD4⁺-lymfocyten.[2]

Combinatie van potente antiretrovirale middelen is nodig om de virusreplicatie gedurende langere tijd te onderdrukken.[3] Bij de behandeling van HIV-infecties worden verschillende combinatietherapieën toegepast, zoals de combinatie van (1) twee nRTI's met één PI, (2) twee nRTI's met één NNRTI als nevirapine, (3) twee PI's met of zonder één of twee nRTI's, (4) één PI met één NNRTI met of zonder één of twee nRTI's en (5) 3 nRTI's.[3] Het International AIDS Society-USA Panel raadt in de aanbevelingen van juli 1998 als eerste-keuzetherapie de combinatie van twee nRTI's met één PI aan. Als alternatief wordt de combinatie van twee nRTI's met één NNRTI genoemd.[3] In theorie zijn er 1716 triple-therapiemogelijkheden met de 13 antiretrovirale middelen die nu beschikbaar zijn in de Verenigde Staten.[1 ;3] In Nederland zijn momenteel 11 middelen beschikbaar. Patiënten die niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale middelen hebben een betere respons op triple-therapie.[1]

Bij antiretrovirale therapie is de therapietrouw van groot belang voor het effect en het voorkómen van resistentie. Factoren die therapietrouw verminderen zijn o.a. bijwerkingen, onhandige doseerregimes, groot aantal tabletten en interferentie met het eigen bioritme.[3] Bij monotherapie met nevirapine ontstaat binnen enkele weken resistentie.[4]

Er zijn aanwijzingen dat ondanks virale suppressie door combinatietherapie er een pool van CD4⁺-lymfocyten blijft bestaan die bijdraagt aan replicatie-competente HIV. In de praktijk betekent dit dat antiretrovirale therapie voor zeer lange periodes gebruikt zal moeten worden.[5]

Naast nevirapine zijn momenteel twee middelen uit de NNRTI-groep, efavirenz en delavirdine, in een vergevorderd stadium van onderzoek. Meerdere middelen zullen volgen. 

Farmacologie

Dynamiek

NNRTI's zijn remmers van HIV-1 reverse-transcriptase. Door binding aan het enzym wordt het katalyserend effect van het enzym geremd, zodat het overschrijven van het viraal RNA naar het proviraal DNA niet plaats kan vinden. Er is geen competitie met nRTI's. NNRTI's hebben geen effect op HIV-1-protease, HIV-2-transcriptase of humane DNA-polymerases.[6] Er is geen kruisresistentie van nevirapine met de nRTI's gemeld. Geïsoleerde HIV-virussen die resistent zijn voor nevirapine, zijn dit wel voor andere NNRTI's.[6]

Kinetiek

Nevirapine wordt na orale toediening goed geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid bij gezonde vrijwilligers was 91-93%. De absorptie wordt niet beïnvloed door voedsel, antacida of geneesmiddelen die in de formulering een alkalische buffer bevatten.[7]

Nevirapine wordt verdeeld over alle weefsels inclusief het centraal zenuwstelsel. De concentratie in het centraal zenuwstelsel is ongeveer 45% van de serumconcentratie.[5] Het verdelingsvolume is ongeveer 1,2 l/kg.

Nevirapine induceert het eigen metabolisme door inductie van de cytochroom-P450-enzymen van de CYP3A-familie. De piekconcentratie na eenmalige toediening is ongeveer twee maal zo groot als de steady-state piekconcentratie.[4] Nevirapine wordt gemetaboliseerd in de lever door oxydatie en conjugatie. Excretie van gemetaboliseerd en ongemetaboliseerd product vindt voornamelijk plaats via de urine (> 80%).[7] De halfwaardetijd na meervoudige dosering is ongeveer 25-30 uur.[4] Kinetische eigenschappen bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen zijn niet onderzocht. 

Klinisch onderzoek

Er zijn twee grote klinische studies uitgevoerd met nevirapine in combinatietherapie.

In de studie van D'Aquila werd nevirapine vergeleken met placebo 'on-top-of' combinatietherapie met zidovudine en didanosine gedurende 48 weken bij 398 volwassen HIV-geïnfecteerde patiënten met CD4⁺-waarden onder de 350 per ml.[8] Deze patiënten zijn in een relatief vergevorderd stadium van de ziekte. De patiënten waren eerder gedurende ten minste zes maanden behandeld met nucleoside-therapie. Zowel zidovudine als didanosine is een nRTI.

Het gemiddeld aantal CD4⁺-lymfocyten aan het eind van de studie was absoluut gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde in beide groepen. In de nevirapinegroep was deze daling relatief kleiner: 15% versus 33% voor placebo. De infectieuze HIV-1-titer in de perifere bloedcellen was na 48 weken 54% lager dan de uitgangswaarde in de nevirapinegroep, vergeleken met 5% in de placebogroep. Voor de viral load werd in de nevirapinegroep een reductie gevonden van 20% vergeleken met een toename in de placebogroep van 44%. Eenenzestig patiënten (15%) overleden of vertoonden progressie van de ziekte tijdens de studie. Hierbij was geen verschil tussen de behandelingsgroepen. In beide behandelingsgroepen stopte een vergelijkbaar aantal patiënten voortijdig met de medicatie; 33% in de placebogroep vergeleken met 32% in de nevirapinegroep.

In de INCAS-studie werden de virologische en immunologische effecten van verschillende combinaties onderzocht bij 153 HIV-1-geïnfecteerde patiënten, zonder AIDS-verschijnselen, die niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld.[5] Het betrof in deze studie dus minder vergevorderde patiënten dan in de studie van D'Aquila. De studieduur bedroeg 52 weken. Het aantal CD4⁺-lymfocyten van de geïncludeerde patiënten lag tussen de 200 en 600 per ml. De patiënten werden behandeld met zidovudine + nevirapine (ZDV+NVP), zidovudine + didanosine (ZDV+DDI) of een combinatie van deze drie middelen (ZDV+NVP+DDI).

Primaire eindpunten waren het effect op plasma HIV-1 RNA-load en het aantal CD4⁺-lymfocyten. De triple-therapie verlaagde de plasma-viral load significant meer dan de combinatie zidovudine + didanosine. De combinatie zidovudine + nevirapine vertoonde het minste effect op de viral load. Het aantal patiënten waarbij de viral load tussen week 40 en 52 onder de minimaal detecteerbare waarde was gedaald (grote suppressie van de virusreplicatie), was in de triple-therapiegroep significant groter dan in de ZDV+DDI-groep (45% vs 6%). In de ZDV+NVP-groep kwam geen van de patiënten onder deze waarde. Non-compliance bedroeg voor didanosine 33%, voor zidovudine en nevirapine elk 15%. Resistentie tegen nevirapine trad in 21% van de patiënten op in de triple-therapiegroep; bij combinatie met nevirapine en zidovudine was dit 69%. De resistentie leek sterk gerelateerd aan non-compliance. Verminderde suppressie van de viral load wordt meer gezien in non-compliance-patiënten. Het aantal CD4⁺-lymfocyten als maat voor het immunologische effect steeg na de start van de therapie. In de triple-therapiegroep hield deze verhoging ten opzichte van baseline aan tot het eind van de studie. Overlijden en progressie van de ziekte kwam in 12% van de patiënten met triple-therapie voor vergeleken met 23% en 25% in de andere groepen.

In een open label vervolg op de INCAS-studie werden 87 patiënten geïncludeerd.[9] Nevirapine werd aan de dubbel-medicatieregimes toegevoegd. De behandelaars konden de therapie wijzigen of aanvullen met andere antiretrovirale middelen. Van de patiënten die in de INCAS-studie behandeld werden met triple-therapie was de viral load na 21-24 maanden therapie in de vervolgstudie bij 62% (13/21) onder de detectielimiet.

In een kleine open label-studie is nevirapine in combinatie met zidovudine en didanosine toegepast bij acht HIV-1-geïnfecteerde kinderen, variërend in leeftijd van twee tot zestien maanden.[10] Aan het eind van de studieperiode van zes maanden was de HIV-1 plasma load bij twee kinderen onder de detectiegrens. Bij vijf van de zes overige kinderen trad een reductie met een factor 3 tot 30 op. De therapie werd goed verdragen. 

Bijwerkingen

Rash komt vaak voor bij nevirapinegebruik. In de studie van D'Aquila werd dit bij 9% van de patiënten in de nevirapinegroep gezien vergeleken met 2% in de placebogroep.[8] In de INCAS-studie trad rash op bij 22% van de patiënten diemet nevirapine werden behandeld; éénvijfde van deze gevallen betrof een ernstige vorm. In 7% van de patiënten in de INCAS-studie was dit reden tot stoppen van de nevirapinebehandeling.[5] Deze bijwerking treedt met name op bij de start van de therapie. Wanneer met een lagere dosering wordt gestart, treedt het minder frequent op. Ernstige en levensbedreigende huidreacties zijn voorgekomen in patiënten die met nevirapine werden behandeld,

waaronder het Stevens-Johnson syndroom en toxische necrolyse. Hiervan zijn fatale gevallen gemeld.[7] Gastro-intestinale klachten gaven in de INCAS-studie vaak aanleiding tot beëindiging van de therapie (zidovudine 13%, didanosine 22%, nevirapine 10%).

Leverfunctiestoornissen gaven in 5% van de patiënten in de INCAS-studie aanleiding tot stoppen van de nevirapine.[5] Verder genoemde bijwerkingen zijn moeheid, hoofdpijn, slaperigheid en misselijkheid.[5 ;8] 

Interacties

Door de genoemde inductie van de cytochroom-P450-iso-enzymen van de CYP3A-familie kunnen klinisch-relevante geneesmiddelinteracties worden veroorzaakt. Klinisch-significante interacties met de volgende middelen zijn gevonden: bètablokkers, doxycycline, felodipine, griseofulvine, methadon, metronidazol, nifedipine, kinidine, corticosteroiden, theofylline, warfarine, saquinavir, indinavir, nelfinavir en orale anticonceptiva. Van al deze middelen nam de plasmaconcentratie door nevirapinegebruik af. Er is geen klinisch-significante interactie met ritonavir gemeld.[6] De area under curve (AUC) van nevirapine wordt niet beïnvloed door saquinavir, indinavir of nelfinavir. Combinatie met rifampicine en rifabutin geeft een verlaging van de AUC van nevirapine.[6] Nevirapine geeft geen verhoging van de plasmaconcentratie van zidovudine en didanosine bij gelijktijdige toediening.[8]

Bekende CYP-3A-remmers als macroliden en cimetidine geven een lichte stijging van de nevirapineconcentratie.[7] Combinatie met ketoconazol geeft een sterke afname van de ketoconazol-AUC van 63% en een toename van de nevirapinespiegel met 15-28%. Deze middelen mogen niet worden gecombineerd.[7] 

Contra-indicaties

Nevirapine is gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor een van de bestanddelen.[7] 

Zwangerschap en lactatie

Nevirapine passeert de placenta en wordt gevonden in moedermelk.[7] Een afweging van de voor- en nadelen van gebruik bij zwangerschap is op grond van de huidige gegevens nog niet te maken. Het geven van moedermelk moet worden afgeraden. 

Preparaat, dosering en prijzen

Nevirapine is in februari 1998 door de Europese registratie-commissie goedgekeurd. Boehringer Ingelheim brengt het op de markt onder de naam Viramune^®. Het is geïndiceerd als onderdeel van combinatietherapie voor de antiretrovirale behandeling van volwassen HIV-1-geïnfecteerde patiënten met gevorderde of progressieve immuundeficiëntie.[7]

De aanbevolen startdosering bij volwassenen is 1 dd 200 mg gedurende 14 dagen, vervolgens 2 dd 200 mg.[6] Rash bij start van de therapie komt bij een lagere startdosering minder voor.[4] Nevirapine moet in combinatie met andere antiretrovirale middelen worden toegepast. Er zijn tabletten van 200 mg in de handel. De suspensie is aangeboden aan de Europese commissie ter registratie.

Prijsoverzicht van de in Nederland verkrijgbare antiretrovirale middelen. De dosering is gebaseerd op de aanbevolen dagdosering in het Informatorium 1998. De apotheek-inkoopprijzen zijn gebaseerd op de taxe van november 1998. (nRTI - nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI - non nucleoside reverse transcriptase inhibitor, PI - protease inhibitor) 

Voorlichting en begeleiding

De patiënt moet gewezen worden op de mogelijk ernstige rash. Zodra roodheid met of zonder blaren, rode of geïrriteerde ogen, spier- of gewrichtspijn, koorts of geel-worden van huid of ogen optreedt, moet dit direct gemeld worden aan de arts. Het belang van therapietrouw moet duidelijk zijn voor de patiënt. Bij combinatie met een oraal anticonceptivum kan de werking daarvan worden verminderd. Mede hierdoor en uiteraard gezien het risico op overdracht van het HIV-virus wordt het gebruik van een barrière-voorbehoedmiddel dringend aangeraden. 

Conclusie

Compliance is van groot belang voor het maximale antiretrovirale effect van nevirapine. Dit is tevens van belang in verband met het snel ontstaan van resistentie.

Het effect van combinatietherapie van nevirapine, didanosine en zidovudine lijkt een langdurige verlaging van de viral load tot gevolg te kunnen hebben. Overlijden en progressie van de ziekte kunnen verminderen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die niet in een vergevorderd stadium van de ziekte zijn en nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale therapie. Er moet worden onderzocht of deze gunstige effecten op nog langere termijn aanhouden bij deze therapie. De gegevens over toepassing bij kinderen zijn tot nog toe te beperkt om hier conclusies aan te verbinden.

Triple-therapie met twee nRTI's en een PI is momenteel eerste keus op basis van gegevens uit klinische studies en de reductie van morbiditeit en mortaliteit. Combinatietherapie van nevirapine met twee nRTI's moet vooralsnog als reserve worden beschouwd. Het effect van andere combinatietherapieën met nevirapine moet nog worden onderzocht. 

Literatuur

1 ;Gulick RM. HIV treatment strategies. JAMA 1998;279:957-959.

2 ;Lipsky JJ. Antiretroviral drugs for AIDS. Lancet 1996;348:800-803.

3 ;Carpenter CCH et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1998. JAMA 1998; 280:78-86.

4 ;Havlir D et al. High-dose nevirapine: Safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. J Inf Dis 1995;171:537-545.

5 ;Montaner JSG et al. A randomised, double-blind trial of nevirapine, didanosine and zidovudine for HIV-infected patients. JAMA 1998;279:930-937.

6 ;Holtzer CD, Coleman RL. Use of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Am J Health-Syst Pharm 1998;55:283-287.

7 ;Deel 1B van het registratiedossier Viramune^® 200 mg. College ter beoordeling van geneesmiddelen, 1998.

8 ;D'Aquila RT et al. Nevirapine, zidovudine and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1infection. Ann Int Med 1996;124:1019-1030.

9 ;Montaner JSG et al. Long term follow-up of patients treated with nevirapine based combination therapy within the INCAS trial. paper.

10 ;Luzuriaga K et al. Combination treatment with zidovudine, didanosine and nevirapine in infants with immunodeficiency virus type 1 infection. N Eng J Med 1997;336:1343-1349.