Filgrastim en lenograstim
granulocyt-koloniestimulerende factoren in de oncologie
H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
In dit artikel wordt aandacht besteed aan de farmacologie en toepassing
van filgrastim en lenograstim in de oncologie. De aanvankelijk verwachte
gunstige effecten van granulocyt-koloniestimulerende factoren op de behandelingsresultaten
bij kankerpatiënten, zijn in de praktijk tegengevallen. Mede gezien
de hoge kosten zijn in Nederland richtlijnen ontwikkeld die moeten leiden
tot een verantwoord gebruik van deze middelen. Alleen een zeer beperkt
aantal profylactische toepassingen kan op dit moment als zinvol worden
beschouwd. Daarnaast vindt toepassing van filgrastim en lenograstim plaats
bij enkele bijzondere situaties en wordt er onderzoek verricht naar de
combinatie met agressieve chemotherapie.
Abstract
This article describes the pharmacology and use of filgrastim and lenograstim.
The anticipated positive effects of granulocyte colony-stimulating factors
on the outcome of cancer treatment have proven to be disappointing. Partly
because of the high costs of treatment, Dutch authorities have developed
guidelines for the use of these agents. At the moment, these agents are
considered useful for only a very limited number of prophylactic applications.
Filgrastim and lenograstim are used in special circumstances, and research
is currently in progress into their use in combination with aggressive
chemotherapy.
Pharm Sel 1998;14:62-65.
Inleiding
Al een aantal jaren geleden zijn twee granulocyt-koloniestimulerende factoren (G-CSF's) in Nederland geregistreerd, te weten filgrastim in 1991 en lenograstim in 1993. In de beginfase van hun toepassing was er veel discussie over de balans tussen de therapeutische waarde in de oncologie en de kosten van deze geneesmiddelen. In 1994 verscheen de Richtlijn gebruik hematopoiëtische groeifactoren, opgesteld door de Vereniging van Integrale Kankercentra op verzoek van de Ziekenfondsraad.[1] Inmiddels weer een aantal jaren verder lijkt het hoog tijd om in dit tijdschrift stil te staan bij de stand van zaken rond filgrastim en lenograstim. Strikt genomen zou tegelijkertijd aandacht besteed kunnen worden aan de in Nederland geregistreerde granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF), molgramostim. Echter gezien de uiterst specifieke en beperkte toepassing van dit middel wordt het hier niet besproken.
G-CSF stimuleert de vorming van neutrofiele granulocyten. Deze spelen
een belangrijke rol bij de afweer tegen infecties. Beneden een aantal neutrofielen
van 1 x 109 per liter bloed (1000/mm3)
is er een belangrijk toegenomen risico op infecties aantoonbaar.[2]
Bij een aantal kleiner dan 0,1 x 109 wordt
gesproken van een diepe neutropenie. Filgrastim en lenograstim zijn in
theorie therapeutisch bruikbaar in die gevallen waarbij sprake is van een
bestaande of dreigende neutropenie, veelal als gevolg van behandeling met
cytostatica. Het doel van de therapie is telkens om tenminste de incidentie
van aan neutropenie gerelateerde koorts en infecties te verlagen.
Farmacologie
Na de ontdekking in de jaren '60 van groeifactoren die in het beenmerg
een rol spelen bij de hematopoiëse, heeft het lange tijd geduurd totdat
deze eiwitten in kleine hoeveelheden en in zuivere vorm konden worden geïsoleerd.
Pas in de jaren '80 kreeg men met recombinant-DNA-technieken de beschikking
over voldoende actief materiaal om farmacologisch onderzoek mee te verrichten.[2]
Filgrastim wordt geproduceerd door genetisch gemanipuleerde E. coli-bacteriën.
Ten opzichte van lichaamseigen G-CSF bevat filgrastim een extra N-terminaal
aminozuur (methionine) en is het niet geglycosyleerd. Lenograstim is een
geglycosyleerde vorm van humaan G-CSF dat wordt geproduceerd door cultures
van gemanipuleerde ovariumcellen van de Chinese hamster.[3]
Dynamiek
Het effect van G-CSF komt tot stand via een specifieke receptor in
de celmembraan van voorlopercellen van neutrofiele granulocyten. Onder
invloed van G-CSF worden multipotente stamcellen in het beenmerg gestimuleerd
om zich te delen en zich achtereenvolgens via twee stadia te differentiëren
tot kolonievormende granulocyt/monocyt-voorlopercellen en uiteindelijk
tot rijpe neutrofiele granulocyten. Deze cellen worden tenslotte opgenomen
in de bloedcirculatie. Vanwege toename van het aantal granulocyt/monocyt-voorlopercellen
in het beenmerg treedt naast toename van neutrofiele granulocyten tevens
een lichte toename van het aantal monocyten in het bloed op.[2 ;4]
G-CSF heeft geen invloed op de aanmaak van trombocyten in het beenmerg.
Kinetiek
Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de farmacokinetiek van zowel
filgrastim als lenograstim, waarschijnlijk vanwege de ondergeschiktheid
hiervan aan de farmacodynamiek. Van beide middelen wordt de maximale plasmaconcentratie
circa 2 tot 8 uur na subcutane toediening bereikt. Na enkelvoudige toediening
zijn van beide middelen eliminatiehalfwaardetijden beschreven van 1 tot
6 uur. Daarnaast blijkt de klaring toe te nemen na enkele dagen één
keer daags doseren. Dit wordt verklaard door het optreden van een combinatie
van een orgaanklaring (lever) en de opname door toenemende aantallen neutrofiele
granulocyten en hun voorlopercellen.[2 ;3 ;5]
Toepassing in de oncologie
Zoals in de inleiding vermeld, zijn er voor filgrastim en lenograstim in
theorie meerdere toepassingsgebieden denkbaar. Geregistreerde oncologische
indicaties op dit moment zijn de toepassing ter reductie van de duur van
neutropenie en van de incidentie van febriele neutropenie bij de behandeling
met gangbare cytotoxische chemotherapeutica van niet-myeloïde maligniteiten.
Tevens is de mobilisatie van autologe perifere bloedvoorlopercellen al
dan niet in combinatie met beenmergtransplantatie een geregistreerde indicatie.
Er zijn tot nu toe geen belangrijke onderlinge verschillen in effectiviteit
aangetoond, zodat ze in deze paragraaf onder één noemer,
G-CSF, geplaatst worden. Met beide middelen kan een verkorting van de duur
van een periode van neutropenie worden bereikt; de diepte van de neutropenie
wordt echter nauwelijks beïnvloed. Meestal wordt een behandeling voortgezet
totdat het aantal neutrofiele granulocyten tot normale waarden (> 1 x 109
per liter) is teruggekeerd.
Idealiter zou behandeling met G-CSF moeten leiden tot minder infecties
en tot een verbetering van de behandelingsresultaten met oncolytica, omdat
een neutropenie minder vaak een beperkende factor zou zijn om een volledige
of zelfs een intensievere kuur te geven. Deze behandelingsresultaten zouden
volgens verwachting hebben moeten leiden tot een afname van de mortaliteit
ten gevolge van diverse vormen van kanker. De resultaten in de praktijk
blijken tegen te vallen. Mede daarom spelen de hoge behandelkosten een
rol van betekenis.
Hieronder wordt een overzicht gegeven van de verschillende oncologische
toepassingen waarbij de indeling en diverse aanbevelingen ontleend zijn
aan de eerder genoemde richtlijn van de Vereniging van Integrale Kankercentra.[1]
Therapeutisch gebruik
Er zijn tot op heden geen degelijke onderzoeksresultaten bekend waaruit
blijkt dat therapie met G-CSF een beter ziekteverloop te zien geeft ten
opzichte van placebo bij een reeds bestaande symptomatische neutropenie.
Indien tijdens neutropenie een infectie optreedt, is behandeling met anti-microbiële
middelen aangewezen.
Primaire profylaxe
Het gaat hier om situaties waarbij voordat de eerste keer een neutropenie
optreedt, besloten wordt om met G-CSF te behandelen. Aangezien de reactie
van patiënten op toediening van oncolytica sterk kan verschillen,
is het ontstaan van een symptomatische neutropenie als gevolg hiervan zelden
voorspelbaar. G-CSF wordt in een dergelijke situatie niet zinvol geacht.
Een positief effect op de overleving is nooit aangetoond. Indien er echter
een grote kans is op het ontstaan van een onacceptabele neutropenie, bijvoorbeeld
vanwege co-morbiditeit, terwijl bovendien een dosisreductie van de oncolytica
niet gewenst is, kan gekozen worden voor primaire profylaxe met G-CSF of
het profylactisch gebruik van anti-microbiële middelen. Als voorbeeld
hiervan zou de behandeling van kleincellig longcarcinoom met CDE-kuren
(cyclofosfamide/doxorubicine/etoposide) kunnen dienen. Hierbij is een gunstig
effect van G-CSF op het optreden van koorts en infecties tijdens neutropenie
voldoende aangetoond.[6 ;7] Daarnaast is de kans op het optreden
van een neutropenie relatief hoog en is het tijdig geven van een volledige
kuur van belang voor de prognose. Als er tevens sprake is van co-morbiditeit
waardoor het infectierisico verder wordt verhoogd, dan kan het geven van
G-CSF worden overwogen.
Secundaire profylaxe
Hier ligt in Nederland op dit moment het grootste toepassingsgebied.
Wanneer behandeling met oncolytica heeft geleid tot onacceptabele neutropenie
(= ernstige neutropenie met complicaties) kan er gekozen worden voor dosisreductie
bij de volgende kuur. Wanneer echter het geven van een volledige kuur een
belangrijke verbetering van de prognose kan betekenen door verhoging van
de kans op curatie of op een sterk palliatief effect, kan behandeling met
G-CSF een zinvolle ondersteuning bieden. Dit komt vooral door de waarde
die aan een volledige kuur wordt gehecht en niet vanwege het feit dat het
gebruik van G-CSF ten opzichte van dosisreductie in studies heeft geleid
tot betere behandelingsresultaten.
Voorbeelden van maligne aandoeningen waarbij het geven van volledige
kuren van belang kan zijn, zijn onder meer kleincellig longcarcinoom, mammacarcinoom,
ovariumcarcinoom, osteosarcoom en testiscarcinoom.
Overige toepassingen in de oncologie
Naast de hierboven opgenomen algemene toepassingsgebieden zijn er voor
G-CSF een aantal bijzondere indicaties te noemen. Deze zijn op dit moment
nog vrijwel alle onderwerp van nader wetenschappelijk onderzoek.
Autologe beenmergtransplantatie (ABMT), bijvoorbeeld bij maligne lymfomen,
wordt gekenmerkt door een periode van ernstige neutropenie na de transplantatie.
Met G-CSF zijn goede resultaten geboekt door verkorting van de periode
van neutropenie. Echter een duidelijke vooruitgang is nog niet geboekt
in vergelijking met het nemen van andere maatregelen om infecties te voorkomen,
zoals decontaminatie en eventueel isolatie.
Sterk in opkomst zijn perifere stamceltransplantaties na intensieve
behandeling met oncolytica (myelo-ablatieve chemotherapie) als alternatief
voor autologe beenmergtransplantatie. Hierbij wordt vooraf G-CSF toegediend
om na enkele dagen gestimuleerde voorlopercellen uit het bloed te isoleren
en na chemotherapie weer aan de patiënt toe te dienen. Voor deze indicatie
zijn filgrastim en lenograstim inmiddels geregistreerd.
Er zijn tot slot vele studies gaande waarin G-CSF primair profylactisch
wordt toegediend in combinatie met frequentere behandeling (intensivering)
en/of therapie met hogere doses oncolytica (dosisescalatie) bij diverse
maligne aandoeningen. De resultaten van deze studies moeten worden afgewacht
voordat deze toepassing als zinvol mag worden beschouwd.
Bijwerkingen
In het algemeen worden filgrastim en lenograstim goed verdragen. Botpijn
is van beide middelen de meest voorkomende bijwerking (10-25%). Het treedt
enkele dagen na de start van de behandeling op, waarschijnlijk als gevolg
van de expansie van beenmergcellen. Deze pijn reageert doorgaans goed op
eenvoudige pijnstillers zoals paracetamol. Ook pijn op de (subcutane) injectieplaats
is een veel voorkomende en voor de hand liggende bijwerking, die echter
door een goede injectietechniek tot een minimum beperkt kan blijven. Voorts
kunnen stijgingen in het bloed optreden van alkalische fosfatase, lactaat
dehydrogenase, urinezuur en gamma-glutamyltranspeptidase. Soms komen hoofdpijn,
diarree, mictieklachten, vergroting van de milt en trombocytopenie voor.[3 ;5]
Interacties
Vanwege de hoge gevoeligheid van snel delende (beenmerg)cellen voor myelosuppressieve
oncolytica moet gebruik van G-CSF tijdens een chemokuur als een kunstfout
worden beschouwd. Toepassing van filgrastim van 24 uur vóór
tot 24 uur na toediening van dergelijke middelen moet derhalve worden vermeden.
Contra-indicaties
Chronische myeloïde leukemie (CML) en myelodysplastisch syndroom zijn
aandoeningen waarbij G-CSF nog niet voldoende veilig is gebleken. Hierbij
bestaat vooral angst voor stimulatie van maligne cellen.
Ook overgevoeligheid voor de werkzame stof of overige bestanddelen
van de farmaceutische vorm van filgrastim en lenograstim is een contra-indicatie.
Zwangerschap en lactatie
Over het gebruik van zowel filgrastim als lenograstim tijdens zwangerschap
en lactatie zijn onvoldoende gegevens bekend. Beide middelen dienen bij
deze omstandigheden niet te worden gebruikt.
Preparaat, dosering en prijs
Filgrastim wordt als oplossing voor subcutane (bij voorkeur) of intraveneuze
toediening in de handel gebracht door de firma Amgen onder de merknaam
Neupogen®. Rhône Poulenc Rorer
brengt lenograstim op de markt als poeder voor subcutane injectie onder
de naam Granocyte®.
Zeer recent is van filgrastim een voorgevulde wegwerpspuit voor subcutane
toediening (Neupogen® Singleject) beschikbaar
gekomen voor dezelfde prijs als de injectieflacon. De sterkte van de preparaten
is voor de vergelijkbaarheid het beste uit te drukken in het aantal internationale
eenheden.
De aanbevolen dosering bij chemotherapie is 0,5 x 106
IE/kg lichaamsgewicht, niet eerder te starten dan 24 uur na de kuur. In
de praktijk wordt meestal afgerond naar hele verpakkingen, zodat de meeste
patiënten uitkomen met een dagdosering van 1 x daags 30 resp. 34 x
106 IE. Er wordt gedoseerd totdat het dal
(nadir) van het aantal neutrofielen is gepasseerd en er weer een normale
waarde is bereikt. Voor de meeste patiënten betekent dit een behandeling
van maximaal 14 dagen.
Op de mogelijke doseringsschema's bij bijzondere toepassingen van G-CSF
wordt hier niet ingegaan.
De verstrekking van G-CSF is gereguleerd door plaatsing op bijlage
2 van de Regeling farmaceutische hulp 1996, hetgeen inhoudt dat het voorschrijven
ervan alleen kan geschieden door een binnen het toepassingsgebied ervaren
specialist.
Prijzen (apotheek-inkoop excl. BTW, KNMP-taxe juni 1998)
Voorlichting aan de patiënt
Het is aan te bevelen om na te gaan of patiënten aan wie G-CSF wordt
afgeleverd, vertrouwd zijn met de wijze en plaats van subcutane toediening.
Rechtstandig injecteren in een tussen twee vingers genomen huidplooi op
de onderbuik kan bij onduidelijkheid als techniek worden geadviseerd. Voor
eventuele optredende spier- of skeletpijn kunnen gewone pijnstillers zoals
paracetamol worden geadviseerd.
Conclusie
Er zijn van filgrastim en lenograstim geen belangrijke onderlinge verschillen
in eigenschappen aangetoond. Ondanks de hoopvolle verwachtingen in de beginjaren
'90 zijn de resultaten van behandeling met filgrastim of lenograstim bij
neutropenie ten gevolge van behandeling met oncolytica tegengevallen. Er
is slechts in beperkte mate winst geboekt bij het voorkomen van additionele
morbiditeit bij kankerpatiënten. Een verlaging van de mortaliteit
is nooit aangetoond. Hierdoor is het gebruik van G-CSF alleen voor een
zeer beperkt aantal profylactische toepassingen verdedigbaar.
Bij bijzondere indicaties, zoals autologe beenmergtransplantaties en
perifere stamceltransplantaties, hebben beide middelen zich een plaats
verworven.
De toepassing van G-CSF in Nederland is inmiddels mede dankzij richtlijnen
die zijn opgesteld vanuit de praktijk beheersbaar geworden. Deze gang van
zaken dient als een goed voorbeeld van de manier waarmee in Nederland met
dure geneesmiddelen kan worden omgegaan.
Literatuur
Als relevante literatuur worden hier met name enkele bruikbare overzichten
vermeld. Het opnemen van alle voor dit artikel geraadpleegde literatuur
is vanwege ruimtegebrek achterwege gelaten.
| stofnaam | merknaam | sterkte | prijs per flacon |
|---|---|---|---|
| filgrastim | Neupogen® | 30 x 106 IE | f 247,50 |
| 48 x 106 IE | 396,00 | ||
| lenograstim | Granocyte® | 13 x 106 IE | 112,69 |
| 34 x 106 IE | 216,97 |
1 ;Anoniem. Richtlijn gebruik hematopoïetische groeifactoren (G- en GM-CSF). Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 1994.
2 ;Vrhovac R et al. Myeloid hemopoietic growth factors. Review article. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31(5):241-252.
3 ;Frampton JE et al. Lenograstim. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in neutropenia and related clinical settings. Drugs 1995;49(5):767-793.
4 ;Fauci S et al (Ed) Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York, McGraw-Hill; 1998; Hematopoiesis:634-638.
5 ;Frampton JE et al. Filgrastim. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in neutropenia. Drugs 1994;48(5):731-760.
6 ;Crawford J et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164-170.
7 ;Nemunaitis J. A comparative review of colony-stimulating factors. Drugs 1997;54(5):709-729.