Thuisbehandeling van diep-veneuze trombose

J.G. Maring en E.C. Weening,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De laatste jaren is duidelijk geworden dat laag-moleculaire heparines tenminste even effectief zijn als conventioneel heparine in de behandeling van diep-veneuze trombose. Doordat toediening van laag-moleculaire heparines plaatsvindt door middel van subcutane injecties, is de mogelijkheid ontstaan diep-veneuze trombose thuis te behandelen. Voor de groep patiënten die in aanmerking komt voor thuisbehandeling betekent dit een sterke verkorting van de opnameduur in het ziekenhuis. Goede communicatie tussen huisarts, internist, thuiszorg en apotheker is hierbij een conditio sine qua non.

 

Abstract
In recent years it has become clear that low-molecular-weight heparins are as effective as conventional heparin for the treatment of deep vein thrombosis.These low-molecular-weight heparins are administered by subcutaneous injection, which makes treatment at home possible. This means that the stay in hospital will be considerably shorter for those patients who are eligible for treatment in the home setting. A prerequisite for this is good communication between general practitioner, specialist, pharmacist, and home care services.

 

Pharm Sel 1998;14:68-74.

Inleiding

Veneuze trombose is een aandoening waarbij vorming van bloedstolsels plaatsvindt in het veneuze vaatstelsel. Hoewel dit in principe door het hele lichaam kan gebeuren, ontstaat veneuze trombose bij voorkeur in de diepe venen van de benen. Er is dan sprake van een trombosebeen of diep-veneuze trombose (DVT). Als het stolsel of een deel ervan losschiet, kan deze vast komen te zitten in de bloedsomloop van de longen en is er sprake van een longembolie. Tegenwoordig worden DVT en longembolie als verschillende verschijningsvormen van een zelfde aandoening beschouwd, namelijk veneuze trombo-embolie.
Mechanismen die bijdragen tot het ontstaan van veneuze trombo-embolische aandoeningen zijn stase van de bloedstroom, beschadiging van de vaatwand en veranderingen van de bloedsamenstelling.[1] De oorzaken hiervan kunnen zeer divers zijn. De belangrijkste zijn operaties, langdurige immobilisatie, maligniteiten, zwangerschap, oestrogeengebruik en erfelijke afwijkingen in stollingsfactoren.[1] Bij grote operaties en sommige maligniteiten wordt daarom altijd profylactisch ontstolling toegepast.

De behandeling van trombo-embolische aandoeningen gebeurt tegenwoordig bij voorkeur met laag-moleculaire heparines, indien mogelijk thuis. In Pharma Selecta is eerder aandacht besteed aan laag-moleculaire heparines.[2] In dit artikel zal specifiek worden ingegaan op de rol van laag-moleculaire heparines bij de (thuis)behandeling van veneuze trombo-embolische aandoeningen.

Diagnostiek

Bij ongeveer 75% van de patiënten met verdenking op DVT of longembolie blijkt er geen sprake te zijn van deze aandoening.[3] Goede en objectieve diagnostiek is derhalve van groot belang om te voorkomen dat patiënten met DVT ten onrechte worden uitgesloten van therapie. Röntgencontrastflebografie is de meest gevoelige methode en geldt als de gouden standaard. Maar deze methode is invasief, belastend voor de patiënt en duur. Daarom wordt vrijwel altijd in eerste instantie compressie-echografie met Doppler-ultrageluid toegepast. Deze methode is voldoende gevoelig om veneuze trombose in het bovenste deel van het been op te sporen. De techniek is minder gevoelig in het aantonen van trombose in het onderste deel van het been (kuitvenetrombose), maar problemen geeft dit nauwelijks omdat kuitvenetrombose vaak symptoom-arm verloopt en zelden aanleiding geeft tot complicaties.[1]
Bij een normaal beeld wordt na ongeveer een week echografie herhaald. Als in tweede instantie geen DVT aantoonbaar is, wordt klinisch relevante DVT uitgesloten geacht.
Bij patiënten met verdenking op longembolie moet de diagnose gesteld worden met behulp van een radionuclide ventilatie-perfusie scan en eventueel echografie en/of pulmonaire röntgenflebografie.

Behandeling van DVT

Als de diagnose DVT eenmaal is gesteld, moet zo spoedig mogelijk gestart worden met het toedienen van heparine, bij voorkeur in gefractioneerde vorm . Deze therapie moet vier tot zeven dagen volgehouden worden.[3] Als er sprake is van zeer uitgebreide trombose in het bovenbeen en/of van longembolie, dan moet tevens fibrinolyse (met bijvoorbeeld streptokinase) worden overwogen.[3] Binnen 24 uur na aanvang van de heparine-behandeling moet gestart worden met het toedienen van een coumarine-derivaat. Deze moet zo worden ingesteld dat de international normalized ratio (INR) tussen 2,0 en 3,0 ligt. De INR is de verhouding van de protrombinetijd (PT) van de patiënt en een standaard-PT, gemeten met geijkte tromboplastinepreparaten. De behandeling met orale anticoagulantia moet gemiddeld drie tot zes maanden worden gecontinueerd bij patiënten die voor het eerst een trombo-embolische aandoening ontwikkelen.[3] Bij dragers van een continue risicofactor of bij patiënten met trombofilie - met deze term wordt neiging tot recidiverende veneuze trombo-embolie aangeduid - kan langduriger behandeling zinvol zijn. Hoe lang precies is niet goed onderzocht.
Een late complicatie van DVT is het post-trombotisch syndroom, dat bestaat uit pijn, zwelling en soms ulceratie van de huid (ulcus cruris). Ter preventie van het ontstaan van dit syndroom moeten gedurende twee jaar op maat gemaakte steunkousen worden gedragen.

Farmacologie

Dynamiek

Ongefractioneerd heparine bestaat uit een heterogeen mengsel van glycosaminoglycanen (polysacchariden), verkregen uit varkensdarmen, met een molecuulgewicht van 3000 tot 30.000 dalton.[4] Laag-moleculaire (gefractioneerde) heparines (LMWH's) worden verkregen door chemische of enzymatische depolymerisatie van conventioneel heparine. Het gemiddeld molecuulgewicht van LMWH's bedraagt 4000 tot 6000 dalton.[5] De werking van zowel conventioneel als laag-moleculair heparine berust op activatie van antitrombine.

Figuur 1. Invloed van heparine op de bloedstolling. Weefselbeschadiging leidt tot activatie van een reeks stollingsfactoren. Uiteindelijk wordt factor X geactiveerd tot factor X-a, welke op zijn beurt factor II activeert tot II-a. Door factor II-a wordt fibrinogeen omgezet in fibrine en ontstaan fibrinedraden. De stolling wordt in de hand gehouden door inactivatie van factor X-a en II-a door antitrombine (AT-III). Deze inactivatie wordt versterkt door heparine.

De interactie met antitrombine komt tot stand via een pentasaccharide-sequentie welke willekeurig verdeeld over de heparineketens voorkomt. De binding met het pentasaccharide veroorzaakt een conformatieverandering in het antitrombinemolecuul waardoor de interactie van antitrombine met factor X-a ongeveer 1000 maal versterkt wordt.[6] Door het wegvangen van factor X-a uit het bloed wordt stolling tegengegaan. Naast een effect op factor X-a hebben heparines ook een effect op trombine (factor II-a). De inactivatie van trombine door heparine kan echter alleen tot stand komen als een ternair complex bestaand uit trombine, antitrombine en pentasaccharide gevormd wordt.[6] Hiervoor zijn pentasaccharide bevattende heparineketens van tenminste 18 saccharide-eenheden nodig. Dergelijke lange ketens zijn in LMWH-preparaten veel minder aanwezig dan in conventioneel heparine. LMWH's zijn derhalve minder sterk werkzaam op trombine maar remmen factor X-a in dezelfde mate als ongefractioneerd heparine.[4] De anti-X-a / anti-II-a ratio geeft de selectiviteit van een LMWH voor factor X-a weer. Waarschijnlijk is de anti-X-a werking niet de enige weg via welke de LMWH's hun effect uitoefenen.[4]

Figuur 2. Interactie van ongefractioneerd en gefractioneerd heparine met antitrombine Heparine vormt met antitrombine (AT-III) een complex, waardoor een conformatieverandering van het antitrombine optreedt. Hierdoor versterkt de interactie met factor X-a. Tevens kan complexvorming met factor II-a plaatsvinden als de heparineketen voldoende lang is. De inactivatie van factor II-a vindt alleen plaats als zowel antitrombine als factor II-a aan heparine gebonden zijn in een zogenaamd ternair complex.

Kinetiek

Na subcutane injectie worden LMWH's goed geabsorbeerd, beter dan conventioneel heparine. De biologische beschikbaarheid van LMWH's is ongeveer 90%, terwijl deze voor heparine slechts 10-30% bedraagt.[4] LMWH's binden in tegenstelling tot ongefractioneerd heparine slechts in geringe mate aan plasma-eiwitten, endotheelcellen en thrombocyten. De interindividuele spreiding in plasma-eiwitconcentraties en in plasma-eiwitbinding veroorzaakt voor een belangrijk deel het onvoorspelbare effect van conventioneel heparine op de bloedstolling.[4] Bij sommige patiënten zijn door sterk verhoogde plasmaconcentraties van factor VIII en heparine-bindende eiwitten zeer hoge doseringen heparine nodig om de gewenste mate van ontstolling te bereiken. Men spreekt dan van heparine-resistentie. De geringe plasma-eiwitbinding van LMWH's in combinatie met de goede biologische beschikbaarheid maken het effect van LMWH's goed voorspelbaar en daardoor bepalingen van stollingsparameters overbodig.[4]
De plasmahalfwaardetijd van LMWH's is ongeveer vier uur en daarmee een factor twee tot vier maal langer dan van ongefractioneerd heparine. Aangezien de langere heparineketens sneller worden geklaard dan de kortere houdt de anti-X-a activiteit langer aan dan de anti-II-a activiteit.[4] De eliminatie van LMWH's geschiedt deels door opname in de lever, deels door renale klaring.

Klinisch onderzoek

LMWH's zijn uitgebreid onderzocht voor de behandeling van DVT. In drie grote klinisch uitgevoerde, gerandomiseerde studies werden enoxaparine, nadroparine en tinzaparine subcutaan vergeleken met heparine intraveneus. Het onderzoek betrof 736 patiënten. Centraal stond het effect op de trombusgrootte van zes tot tien dagen therapie met LMWH's subcutaan in vergelijking met heparine i.v.[7]-9 Warfarine werd na twee tot tien dagen gestart en gedurende tenminste drie maanden gecontinueerd. De gepoolde resultaten van deze studies tonen aan dat de subcutane toediening van LMWH sterker dan intraveneus heparine gedurende de eerste vijftien dagen de incidentie van recidief DVT reduceert (0,8% vs. 3,2%; p=0,02). Uit een meta-analyse van deze drie studies samen met vijf kleinere onderzoeken is naar voren gekomen dat LMWH's niet alleen trombusgroei beter kunnen voorkomen dan conventioneel heparine, maar ook de mortaliteit sterker verlagen.[10] Dit voordeel op de overleving trad met name op in de subgroep van patiënten met kanker.
In de meeste onderzoeken was de incidentie van bloedingen voor LMWH's en heparine vergelijkbaar. In het onderzoek met tinzaparine werd echter wel een significante reductie in het aantal bloedingen gezien.[9]
De thuisbehandeling van DVT met LMWH's subcutaan versus klinische behandeling met heparine intraveneus is in een tweetal trials onderzocht. In een studie bij 400 patiënten bleek nadroparine s.c. tenminste even effectief als heparine i.v. (6,9% vs. 8,6% recidief) en werden in beide groepen geen significante verschillen in het voorkomen van bloedingen gezien (0,5% vs. 2,0%).[11] Enoxaparine s.c. is versus heparine i.v. in 500 patiënten onderzocht en ook in deze studie bleken beide behandelingen even effectief (5,3% vs. 6,7% recidief) en veilig (0,1% vs. 0,2% bloedingen).[12] In beide studies werd warfarine gestart binnen 48 uur na randomisatie.
Belangrijke exclusiecriteria voor thuisbehandeling zijn ernstige co-morbiditeit, verdenking op longembolie, post-trombotisch syndroom, recente bloeding, hemorragische diathese, ernstige leverinsufficiëntie, ernstige hypertensie, zwangerschap en onvoldoende mantelzorg.[11 ;12] In al deze gevallen zal de behandeling met LMWH's in het ziekenhuis moeten plaatsvinden.

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van LMWH's zijn bloedingen. Zelden treden allergische reacties op zoals erytheem, astma bronchiale, koorts, collaps en vaatkrampen.[13] Trombocytopenie kan optreden en is reden de behandeling te staken. De behandeling kan worden voortgezet met danaparoïd natrium tweemaal daags 2000 units subcutaan.[4] Danaparoïd bevat geen heparine of heparine-fragmenten, maar bestaat uit een mengsel van gesulfateerde glycosaminoglycuronanen.[13] Met dit middel bestaat slechts in geringe mate immunologische kruisreactiviteit.

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van stoffen die de bloedstolling beïnvloeden.[13] Bij de behandeling van DVT en longembolie worden LMWH's bewust gecombineerd met orale anticoagulantia. Opgepast moet worden met trombocytenaggregatieremmers, prostaglandinesynthetaseremmers en dextranen, alsmede met stoffen met een ulcerogene werking zoals corticosteroïden.
Digoxine, tetracyclinen, nicotine en antihistaminica kunnen de werking van tinzaparine gedeeltelijk teniet doen.[13]

Contraïndicaties

LMWH's zijn gecontraïndiceerd bij eerder opgetreden trombocytopenie door heparine-achtige anticoagulantia bij een positieve in vitro aggregatietest.[13] Ernstige bloedstollingsstoornissen en bloedverlies uit de tractus digestivus door ulcus pepticum, tumoren, hiatus hernia of diverticulose vormen een contraïndicatie, evenals een cerebrovasculair accident (behalve bij systemische embolieën), ernstige hypertensie, retinopathie door hypertensie of diabetes mellitus en acute bacteriële endocarditis.[13]

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van LMWH's tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzigingen voor schadelijkheid in dierproeven. De injectiepreparaten met dalteparine en tinzaparine bevatten benzylalcohol, zodat rekening gehouden moet worden met mogelijke toxiciteit voor prematuren na toediening voor of tijdens een bevalling of sectio caesarea.[13] Zwangerschap is een contraïndicatie voor thuisbehandeling.

Preparaten, doseringen en prijzen

Er zijn momenteel drie LMWH-preparaten op de Nederlandse markt geregistreerd voor de behandeling van DVT. De anti-X-a activiteit van deze preparaten is onderling niet vergelijkbaar, zodat op basis hiervan geen overschakeling op een ander preparaat mogelijk is. Aanpassing van de dosering kan noodzakelijk zijn.
In de onderstaande tabel wordt een overzicht gegeven van preparaten, richtdoseringen bij DVT en prijzen. De berekende dosering op basis van lichaamsgewicht wordt gewoonlijk afgerond op volle wegwerpspuithoeveelheden.

Prijzen (apotheek-inkoop excl. BTW, KNMP-taxe, juni 1998)

Voorlichting aan de patiënt

Teneinde complicaties te voorkomen is het van groot belang dat de patiënt danwel thuishulp op de juiste manier de subcutane injectie toedient. Het leren injecteren zal in principe tijdens opname in het ziekenhuis gebeuren. Voor injectie moet de huid met alcohol worden ontsmet. De luchtbel in de spuit mag niet worden verwijderd maar moet bij de stamper blijven zitten. Als injectieplaats kan gekozen worden voor het gebied rond de navel of voor de voorzijde van het bovenbeen. De injectie moet loodrecht worden toegediend, zonder een huidplooi op te pakken. Door de stamper iets op te trekken moet worden gecontroleerd of bloed wordt aangezogen. Na verwijdering van de injectiespuit mag de huid niet worden afgeveegd of gemasseerd en mag niet op de plaats rond injectie worden gedrukt.[14]

Conclusie

Laag-moleculaire heparines (LMWH's) bieden een aantal voordelen boven ongefractioneerde heparine bij de behandeling van DVT. LMWH's worden langzamer geklaard en zijn dus lang werkzaam. Daarnaast is de dosis-reponsrelatie beter voorspelbaar, waardoor bepaling van stollingsparameters niet nodig is. Tenslotte kunnen LMWH's subcutaan toegediend worden, waardoor thuisbehandeling mogelijk is. De effectiviteit en veiligheid van behandeling met LMWH's in de thuissituatie zijn vergelijkbaar met die van LMWH's of heparine in het ziekenhuis. Hoewel de prijs van LMWH's vele malen hoger is dan die van heparine worden deze kosten ruimschoots gecompenseerd door de verkorting van de ziekenhuisopname.

Literatuur

1 ;Lisdonk EH van de. Trombosebeen: zaak voor huisarts, internist of beiden? Tijdschr v Huisarts en Geneesk 1998;15:288-291.

stofnaam	preparaat	richtdosering	prijs/wwsp
dalteparine	Fragmin® wwsp	200 ie/kg/dag
	0,2 ml = 5000 ie		f 7,84
	0,3 ml = 7500 ie		11,76
	0,4 ml = 10.000 ie		15,68
	0,5 ml = 12.500 ie		19,60
	0,6 ml = 15.000 ie		23,52
	0,72 ml = 18.000 ie		28,22
enoxaparine	Clexane® wwsp	2 mg/kg/dag
	0,2ml = 20 mg		3,14
	0,4ml = 40 mg		6,27
	0,6ml = 60 mg		9,41
	0,8ml = 80 mg		12,54
nadroparine	Fraxiparine® wwsp	184 ie/kg/dag
	0,3ml = 2850 ie		4,70
	0,4ml = 3800 ie		6,27
	0,6ml = 5700 ie		9,40
	0,8ml = 7600 ie		12,54
wwsp = wegwerpspuit

 

2 ;Kan HJM van. Laag-moleculair gewicht heparine. Pharm Sel 1992; 8:129-132.

3 ;Ginsberg JS. Management of venous tromboembolism. N Engl J Med 1996;335:1816-1828.

4 ;Weitz JI. Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688-698.

5 ;Anoniem. Low molecular weight heparins for venous thromboembolism. Drug Ther Bull 1998;36:25-29.

6 ;Hirsch J. Heparin. N Engl J Med 1991;324:1565-1574.

7 ;Simonneau G et al. Subcutanous low-molecular-weight heparin compared with continuous intravenous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1993;153:154-1546.

8 ;Prandoni P et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992;339:441-445.

9 ;Hull RD et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med. 1992;326:975-982.

10 ;Lensing AWA et al.Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight-heparins: a meta-analysis. Ach Int Med 1995;155:601-607.

11 ;Koopman MM et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractionated heparin administered in the hospital as compared with subcutaneous low-molecular-weight heparin adminstered at home. The Tasman study group. N Engl J Med 1996;334:682-687.

12 ;Levine M et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:667-681.

13 ;Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas. 1998 Amstelveen. Ziekenfondsraad.

14 ;CBO/VWR consensus. Het subcutaan injecteren van heparine. Utrecht 1997.