Brimonidine

een nieuw middel bij glaucoom

M.Offringa en H.J.Gebben, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De eerste keus bij open-kamerhoekglaucoom is lokale therapie met ² -blokkers. Wanneer deze gecontraïndiceerd zijn, of niet het gewenste resultaat bereiken, zijn sympathicomimetica, parasympathicomimetica en prostaglandinen alternatieven.
Een nieuwe ontwikkeling op het gebied van de behandeling van open-kamerhoekglaucoom is de ± -2-selectieve agonist brimonidine.
Brimonidine is selectiever voor de ± -2- dan voor de ± -1-receptor. Toch komen er bij brimonidine ± -1-gerelateerde bijwerkingen voor, zoals droge mond en vermoeidheid.
Het risico op allergische reacties is bij brimonidine aanwezig. De frequentie van oculaire allergie bij brimonidine is groter dan bij de ² -blokker betaxolol.
De effectiviteit van brimonidine is vergelijkbaar met het effect van timolol. Bij brimonidine lijkt eerder tolerantie te ontstaan. Vooralsnog biedt brimonidine geen voordelen ten opzichte van de bestaande glaucoomtherapie en is er dus geen reden om brimonidine op te nemen in het huidige scala aan glaucoommedicatie.

 

Abstract
Local ² -blockers are the first choice of treatment for open-angle glaucoma; however, if they are contraindicated or are not effective enough, sympathicomimetics, parasympathicomimetics, or prostaglandins are the next choice. The ± -2 agonist brimonidine represents a new development in the treatment of open-angle glaucoma. Although brimonidine has greater selectivity for ± -2 receptors than for ± -1 receptors, it has ± -2 related adverse effects such as dry mouth and fatigue. Brimonidine can give rise to local allergic reactions, and the frequency of ocular allergy is greater with brimonidine than with the ² -blocker betaxolol. Brimonidine is as effective as timolol but tolerance is more likely to develop. Brimonidine has no advantages over existing glaucoma treatments, and so there is no reason to include it in the existing arsenal of glaucoma medications.

 

Pharm Sel 1998;14:85-88.

Inleiding

Glaucoom wordt gekenmerkt door een progressieve beschadiging van de optische zenuw. Het gezichtsvermogen neemt door deze beschadiging af. Eerst vallen de randen van het gezichtsveld weg en wanneer geen therapie wordt toegepast, kan volledige blindheid optreden.
De beschadiging wordt meestal veroorzaakt door een verhoogde intra-oculaire druk (IOP > 21 mmHg), waardoor de oogzenuw in de knel komt. De intra-oculaire druk is echter niet altijd verhoogd bij glaucoom-patiënten. Omgekeerd ontwikkelt slechts een klein percentage patiënten met verhoogde IOP, glaucoom. De behandeling van glaucoom is erop gericht de intra-oculaire druk te verlagen, zodat verdere beschadiging van de oogzenuw uitblijft, of tenminste vertraagd wordt.[1 ;2]
Een verhoogde intra-oculaire druk ontstaat door een disbalans tussen de aanmaak en de afvoer van het kamerwatervocht. De medicatie bij glaucoom vermindert de aanmaak van kamerwater en/of stimuleert de afvoer ervan, zodat het evenwicht hersteld wordt. De vergroting van de afvoer van kamerwater kan zowel optreden door verhoging van de trabeculaire afvoer via het kanaal van Schlemm, als door verhoging van de uveosclerale afvloed.[2] (figuur 1a en 1b: schematische weergave van het oog).

De standaard-therapie bij glaucoom bestaat uit bèta-blokkers (bijvoorbeeld timolol, betaxolol). Andere bekende middelen bij glaucoom zijn de sympathicomimetica (bijvoorbeeld dipivefrine), de parasympathicomimetica (bijvoorbeeld pilocarpine), de koolzuuranhydraseremmers (bijvoorbeeld dorzolamide) en de prostaglandinen (bijvoorbeeld latanaprost).[3]
De afgelopen jaren zijn er enkele nieuwe middelen tegen glaucoom op de markt gekomen, waaronder brimonidine (Alphagan^®).
Brimonidine oogdruppels zijn geregistreerd bij open-kamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie. De behandeling van acute of chronische nauwe-kamerhoekglaucoom blijft derhalve buiten beschouwing.

Farmacologie

Brimonidine is een selectieve ± -2-agonist. Het heeft een tweeledig werkingsmechanisme: het vermindert de kamerwaterproductie en bevordert de uveosclerale afvoer van kamerwater.
Brimonidine activeert de ± -2-receptor in het corpus ciliaire, waardoor de productie van kamerwater afneemt.[4] De uveosclerale afvoer neemt onder invloed van brimonidine toe door verdere opening van de weefselspleten (zie figuur 1b). Het exacte werkingsmechanisme van de toename van de uveosclerale afvoer is echter nog onvoldoende opgehelderd. Prostaglandinen zouden hierbij ook een rol spelen.[5 ;4]
Brimonidine is duizend maal selectiever voor de ± -2- dan voor de ± -1-receptor. Mydriasis en vasoconstrictie komen daardoor bij brimonidine minder voor dan bij clonidine, dat in verscheidene landen ook voor glaucoom gebruikt wordt. Brimonidine is bovendien hydrofieler dan clonidine, waardoor centrale bijwerkingen, zoals sedatie, minder voorkomen.[1 ;5 ;6]
Apraclonidine (Iopidine^®), dat sinds 1995 op de markt is, is ook een selectieve ± -2-agonist. De affiniteit van apraclonidine voor de ± -2-receptor is een tiende van de affiniteit van brimonidine voor deze receptor. Bovendien is brimonidine dertig maal selectiever voor de ± -2-receptor dan apraclonidine. De klinische relevantie van de verschillen in affiniteit en selectiviteit is niet duidelijk.[7 ;8 ;9]
Naast een verlaging van de oogboldruk, waardoor de oogzenuw beschermd wordt tegen verdere beschadiging, zou brimonidine ook een direct neuroprotectieve werking bezitten. Dit effect is niet bewezen. Zoals al vermeld, is brimonidine relatief hydrofiel. Het is daarom nog maar de vraag of brimonidine in de nervus opticus en in de ganglioncellen in de retina een voldoende hoge concentratie bereikt om deze effectief te kunnen beschermen.[8]

Kinetiek

Een klein gedeelte van de oogdruppels komt via de neus in de bloedsomloop terecht. Wanneer brimonidine 0,2% gedurende tien dagen tweemaal daags gebruikt wordt, bedraagt de C_max echter minder dan 0,3 µg/l, waardoor de systemische effecten beperkt zijn.[1]
De plasma-halfwaardetijd is twee tot vijf uur. De uitscheiding via de nieren is de belangrijkste eliminatieroute. Daarnaast wordt brimonidine gemetaboliseerd in de lever, waarbij cytochroom P450 en aldehyde-oxidase de belangrijkste enzymen zijn.[1]
Bij eenmalige toediening wordt het maximale effect na twee uur bereikt. De IOP is dan gemiddeld met 27% gedaald. Na acht uur is nog 14,5% van het maximale effect over (n=48).[6]

Vergelijkend onderzoek

Om vast te stellen wat de optimale concentratie brimonidine is, werden in een enkelblind, gerandomiseerd onderzoek 186 patiënten met open-kamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie geselecteerd. De patiënten kregen tweemaal daags placebo, 0,08% brimonidine, 0,2% brimonidine of 0,5% brimonidine toegediend. De duur van dit onderzoek was 28 dagen. Bij 0,5% brimonidine bedroeg de daling van de IOP 30,7% (7,2 + 3,1 mmHg) ten opzichte van de beginwaarde. Bij 0,2% brimonidine was deze daling 27,2% (6,7 + 3,6 mm Hg) en bij 0,08%brimonidine slechts 8,6% (2,5 + 0,4 mmHg). Volgens dit onderzoek is er dus geen significant verschil in effectiviteit tussen 0,2 % en 0,5% brimonidine.
Bovendien gaf brimonidine 0,5% een twee- tot driemaal groter risico op lokale en systemische bijwerkingen dan brimonidine 0,2%.[4]
In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek (n=96) werd aangetoond dat er geen significant verschil is in de daling van de intra-oculaire druk tussen tweemaal daags en driemaal daags druppelen. Bij beide doseerfrequenties was de daling van de IOP na twaalf weken gemiddeld 4,3 mmHg. De frequentie van de bijwerkingen verschilden niet significant. (8% bij tweemaal daags en 9,8% bij driemaal daags).[4]
Uit indirect vergelijkend onderzoek komt naar voren dat het effect van brimonidine op de oogboldruk vergelijkbaar lijkt te zijn met het effect van apraclonidine (30% daling van de IOP ten opzichte van de uitgangswaarde na twee weken toedienen).[6]
Voor zowel brimonidine als apraclonidine geldt dat het maximale effect bereikt is na één à twee weken druppelen. Vervolgens treedt stabilisatie van het effect op door het bereiken van een nieuw evenwicht.[6] Na ongeveer een jaar druppelen met apraclonidine, neemt het effect op de IOP langzaam af door het optreden van tolerantie. Tolerantie lijkt ook bij brimonidine op te treden: na drie maanden is de gemiddelde daling van de IOP 5,7 mmHg, na zes maanden nog maar 3,6 mmHg (n=103).[1 ;6 ;9]
Greenfield e.a.[8] vergeleek in een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek (n=206) 0,2% brimonidine met 0,25% betaxolol. Na drie maanden therapie bedroeg de daling van de oogboldruk 5,6-6,2 mmHg bij brimonidine en 3,5-4,1 mmHg bij betaxolol. Brimonidine lijkt dus een groter effect op de verlaging van de oogboldruk te hebben dan betaxolol.
Bij brimonidine kwamen wel vaker lokale allergische reacties voor dan bij betaxolol (4,0% versus 0%). De bijwerking wazig zien werd significant vaker bij betaxolol gemeld (5,0% versus 0%). De frequenties van de overige bijwerkingen verschilden niet in de beide groepen.
In een dubbelblind en gerandomiseerd onderzoek (n=374) werd 0,2% brimonidine vergeleken met 0,5% timolol. De oogdruppels werden tweemaal daags toegediend gedurende twaalf maanden. De daling van de IOP in de brimonidine-groep was 5,9-7,0 mmHg. In de timolol-groep was deze daling 5,2-6,3 mmHg. Het verschil in de daling van de IOP tussen deze twee groepen is dus niet significant.
De frequentie van de bijwerkingen was in beide groepen gelijk, met uitzondering van droge mond en branderige/ prikkelende ogen. Droge mond kwam meer voor bij brimonidine (33,0% versus 19,4%), terwijl branderige/prikkelende ogen vaker voorkwamen bij timolol (41,9% versus 28,1%).[9]
Er zijn geen vergelijkende onderzoeken tussen brimonidine en andere alternatieven voor de bèta-blokkers, zoals dorzolamine en latanoprost.
Brimonidine is als monotherapie en als combinatietherapie met een ² -blokker geregistreerd. Over de combinatietherapie is echter geen literatuur bekend.

Bijwerkingen

Lokale bijwerkingen
Bij brimonidine 0,2% komt significant minder vaak een lokale allergische reactie voor dan bij apraclonidine 0,5%, namelijk 4,8-9,6% (n=103) versus 14-36% (indirect vergelijkend onderzoek).[9 ;8]
Als er een allergische reactie is, treedt deze gemiddeld pas na 1,5 maand druppelen op. Ook wanneer al drie maanden brimonidine druppels gebruikt worden, kan de allergische reactie zich nog manifesteren. Als een allergische reactie optreedt, dient de therapie te worden gestaakt.[6]
Overige bijwerkingen die gemeld zijn gedurende één jaar brimonidinetherapie zijn hyperaemie (26,3%), corpus alienum sensatie (17%), wazig zien (15%), verbleking van de conjunctiva (12%) en een prikkelend of brandend gevoel van de ogen (27%) (n=513).[1]

Systemische bijwerkingen
Brimonidine heeft evenals apraclonidine geringe effecten op het hartritme en de bloeddruk.[4 ;6] De verlaging van de bloeddruk lijkt in de eerste weken van de therapie het grootst te zijn. Na 21 dagen brimonidinetherapie is de gemiddelde verlaging op de diastolische bloeddruk 5,2 mmHg, terwijl deze verlaging na twaalf maanden nog slechts 1,3 mmHg bedraagt. De verlaging van de bloeddruk lijkt niet gepaard te gaan met klinisch relevante bijwerkingen.[6]
Ondanks de selectiviteit voor de ± -2-receptor komen zowel bij brimonidine nog wel ± -1-gerelateerde bijwerkingen voor, zoals droge mond, vermoeidheid en hoofdpijn.[6] De frequentie van droge mond neemt bij brimonidine toe naarmate het langer toegepast wordt. Na één jaar gebruik van brimonidine oogdruppels meldt eveneens 30% van de patiënten deze bijwerking (n=186).[9]
De bijwerkingen duizeligheid, maagdarmklachten, asthenie en abnormale smaak komen soms voor bij brimonidine.[10]
Zelden komen depressie, systemische allergische reactie en droge neus voor.

Interacties

Er zijn geen fysische of chemische onverenigbaarheden van brimonidine met andere oogdruppels waargenomen.[10]
Hoewel er geen specifiek onderzoek is verricht naar interacties met andere geneesmiddelen, dient rekening gehouden te worden met een additief of versterkend effect van CZS-dempende middelen (alcohol, barbituraten, sedativa en anesthetica).[10]
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het metabolisme en de opname van aminen in de bloedsomloop beïnvloeden, zoals chloorpromazine, methylfenidaat en reserpine.[10]
Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van ± -agonisten en ± -antagonisten.[10]

Contra-indicaties

Indien een allergische reactie optreedt op brimonidine, of op één van de andere bestanddelen van de oogdruppels, dient de behandeling gestaakt te worden.[10]
Brimonidine is gecontraïndiceerd bij patiënten die monoamine-oxidase-remmers (MAO-remmers) gebruiken en bij patiënten die anti-depressiva gebruiken die de noradrenerge transmissie beïnvloeden (bijvoorbeeld tricyclische anti-depressiva en mianserine).[1 ;2 ;10 ;11]
Voorzichtigheid is geboden bij de patiënten met ernstige of instabiele en ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, alsmede bij patiënten met een verminderde cerebrale doorbloeding.
Het is nog niet onderzocht of de dosering bij een verminderde lever- of nierfunctie aangepast moet worden. Voorzichtigheid is derhalve geboden bij een lever- of nierinsufficiëntie.[1 ;2 ;6 ;10 ;11]
Ook bij patiënten met depressie, bij patiënten met de ziekte van Raynaud, bij patiënten die bloedverdunners gebruiken en bij patiënten met orthostatische hypotensie is voorzichtigheid geboden.[1 ;2 ;6 ;11 ;10]

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn bij de mens nog onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van brimonidine tijdens zwangerschap. Gebruik van brimonidine oogdruppels tijdens deze periode wordt daarom ontraden.[10]
Het is het niet duidelijk of brimonidine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Brimonidine wordt daarom eveneens ontraden tijdens de lactatieperiode.[10]

Dosering, handelspreparaat en prijs

Brimonidine oogdruppels zijn geregistreerd bij patiënten met een verhoogde intra-oculaire druk en bij patiënten met open-kamerhoekglaucoom, wanneer ² -blokkers gecontraïndiceerd zijn of niet voldoende effect hebben. Het kan als monotherapie toegepast worden, en het kan ook gecombineerd worden met een ² -blokker.[1 ;6]
Brimonidine wordt door Allergan BV op de markt gebracht onder de naam Alphagan^®. Alphagan^® is verkrijgbaar in 5 ml witte polyethyleen (lage dichtheid) druppelflesjes met een 35 microliter tip. De sluiting bestaat uit een gewone schroefdop of een Compliance Cap (C-Cap).[10]
Zowel bij glaucoom als bij verhoogde intra-oculaire druk is de adviesdosering 1 druppel elke 12 uur.[10]
Alphagan^® wordt slechts gedeeltelijk vergoed. De eigen bijbetaling per 5 ml bedraagt f 15,87.
 

Voorlichting aan de patiënt

Het verdient de aandacht, evenals bij andere oogdruppels, de patiënt duidelijk te maken hoe moet worden gedruppeld. Het gebruik van een easi-drop^® kan het druppelen vergemakkelijken. Direct na het indruppelen dient de patiënt de nasolacrimale buis gedurende een minuut dicht te drukken. Dit vermindert de absorptie van brimonidine in de circulatie, waardoor het risico op systemsiche bijwerkingen kleiner is. Alphagan^® bevat het conserveermiddel benzalkoniumchloride, dat door zachte contactlenzen kan worden geabsorbeerd. Patiënten die zachte (hydrofiele) contactlenzen dragen, moeten na het druppelen tenminste 15 minuten wachten met het inbrengen van de lenzen.[10]
Omdat brimonidine duizeligheid en vermoeidheid kan geven, wordt deelname aan het gemotoriseerde verkeer bij gebruik van brimonidine ontraden.[1 ;10]

Conclusie

Brimonidine is een effectief middel bij de behandeling van glaucoom en oculaire hypertensie. Het is even effectief als timolol. De bijwerking droge mond komt relatief veel voor bij brimonidine (30%). Bovendien vertoont 4,8-9,6% van de patiënten lokale allergische reacties, welke een reden is tot het staken van de therapie.
Er is nog onvoldoende klinisch vergelijkend onderzoek gedaan tussen brimonidine en de andere ± -2-agonist, apraclonidine. Ook zijn er nog geen lange-termijngegevens bekend over brimonidine. Van apraclonidine is bekend dat er na één jaar effectieve therapie tolerantie van het oogboldrukverlagend effect kan optreden. Bij brimonidine lijkt tolerantie ook op te treden.
Aangezien er nog weinig ervaring is met brimonidine en gezien het feit dat het geen beter bijwerkingsprofiel heeft dan de bestaande lokale glaucoommedicatie, en omdat het duurder is, is er vooralsnog geen plaats voor brimonidine in de farmacotherapie van glaucoom.
Voor de behandeling van open-kamerhoekglaucoom blijven de ² -blokkers de eerste keus.

Literatuur

1 ;Adkins JC, Balfour JA. Brimonidine. A review of its Pharmacological Properties and Clinical Potential in the Management of Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension.Adis Drug Elevation 1998;12(3):225-241.

	prijs per 5 ml	bijbetaling per 5 ml
betaxolol 0,5% (Betoptic®)	f 13,09	f 0,00
timolol 0,25% (Timoptol®)	11,09	0,00
timolol 0,25% (generiek)	10,70	0,00
latanoprost 0,05% (Xalatan®)	47,05	47,05
apraclonidine 0,5% (Iodipine®)	35,90	35,90
brimonidine 0,2% (Alphagan®)	27,83	15,87

 

2 ;Rietveld E et al. Recent geïntroduceerde middelen bij de behandeling van glaucoom. Geneesm Bul 1998;32(7):79-83.

3 ;Willensky JT. The Role of Brimonidine in the Treatment of Open-Angle Glaucoma. Surv Ophthalm 1996;41:S3-S8.

4 ;Walters TM. Development and Use of Brimonidine in Treating Acute and Chronic Elevations of Intraocular Pressure: A Review of Safety, Efficiacy, Dose Response, and Dosing Studies. Surv Ophthalm 1996;41:S19-S26.

5 ;Burke J, Schwartz M. Preclinical Evaluation of Brimonidine. Surv Ophthalm 1996;41:S9-S18.

6 ;Derick RJ et al. Brimonidine Tartrate. A One-month Dose Response Study. Ophthalmology 1997;104:131-136.

7 ;Hill R. New Agents for the treatment of Glaucoma. Ophthalm 1997;166(2):140.

8 ;Greenfield et al. Brimonidine: A New Alpha2-adrenoreceptor Agonist for Glaucoma Treatment. Journal of Glaucoma 1997;6:250-258.

9 ;Schuman JS et al. A 1-Year Study of Brimonidine Twice Daily in Glaucoma and Ocular Hypertension. Arch Ophthalmol 1997;115:847-852.

10 ;1-B-tekst Brimonidine, december 1997.

11 ;Grandham SB. New Topical Medications in the Treatment of Glaucoma. Journal of Ophthalmic Nursing & Technology 1997;16(6):290-291.