Eenmaal daags bij de maaltijd

Interacties tussen medicijnen en voedsel

J. van der Wal en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Interactie tussen voedsel en geneesmiddelen kan vermindering en verbetering van de absorptie van de laatste tot gevolg hebben. Daarnaast kan voedsel een effect hebben op het metabolisme en op de uitscheiding van medicamenten en kan het de farmacodynamiek beïnvloeden. Geneesmiddelen kunnen op hun beurt invloed hebben op de voedingstoestand van de patiënt en ze kunnen voedingsbestanddelen bevatten waarvoor de patiënt overgevoelig is. De wisselwerking tussen voedsel en geneesmiddelen zou nadrukkelijker moeten worden onderzocht voordat registratie plaatsvindt. De openbare apotheker heeft een cruciale rol in het overbrengen van dit soort informatie naar de patiënt, juist ook als het gaat om middelen die zonder recept verkrijgbaar zijn.

 

Abstract

The absorption of drugs can be diminished or improved as a result of interactions between drugs and food. Moreover, food can affect the metabolism and excretion, and hence the pharmacodynamics, of drugs. In turn, drugs can affect the nutritional state of the patient and can contain ingredients to which the patient is hypersensitive. These drug-food interactions should be investigated in greater detail before registration. Pharmacists have a crucial role in providing patients with this information, even when the drug can be obtained without a prescription.

 

 

Pharm Sel 1998;14:97-101.

Inleiding

Eén van de meest gestelde vragen in de apotheek is deze: 'en wanneer moet ik dat dan precies innemen?' Een bekende grap betreft de patiënt die zijn middel viermaal daags bij de maaltijd moet innemen en de apotheker komt melden dat hij maar drie keer per dag eet. Problemen ontstaan ook bij een vermelding 'bij de maaltijd' en het aangeven van de inneemtijdstippen '7 uur, 15 uur, 23 uur'. Dat laatste is weliswaar prachtig over het hele etmaal verdeeld, maar het strookt beslist niet met de etenstijden van de gemiddelde Nederlander. Vaak zal er het nodige 'natte vinger werk' aan te pas komen om alle balievragen over medicijnen en voedsel van een bevredigend antwoord te voorzien.

 

Een wisselwerking tussen geneesmiddelen en voedsel zal door de apotheker steeds gezien worden als 'hoe verandert er iets aan de lotgevallen van het geneesmiddel'. Maar uiteraard kan er ook sprake zijn van een omgekeerde interactie: de inname van een geneesmiddel beïnvloedt de voedingstoestand van de patiënt. Ook ziektebeelden gaan dikwijls gepaard met een verandering van de eetlust en kunnen daardoor zorgen voor een andere wisselwerking. Denk aan anorexia nervosa, renale of hepatische dysfunctie of aan ziekten die gepaard gaan met chronische diarree. Verslavingen, eetgewoonten en bepaalde diëten moeten ook in ogenschouw genomen worden wanneer zich bij een patiënt problemen voordoen die lijken te duiden op een relatie tussen medicijngebruik en voedsel.[7]

 

In principe zou een lege maag voor de inname van een geneesmiddel aan te bevelen zijn, omdat er dan sprake is van een volledige opnamecapaciteit. Echter de irritatie van de maag die onvermijdelijk plaatsvindt bij het innemen van veel medicamenten, heeft geleid tot de vuistregel dat een geneesmiddel het beste bij de maaltijd kan worden ingenomen. Maar ook aan deze handelwijze kleven nadelen. De maaginhoud gaat weliswaar irritatie tegen, maar kan er ook voor zorgen dat het geneesmiddel wordt gebonden waardoor het minder werkzaam is. Soms kan heel specifiek een voedingsbestanddeel worden aangewezen dat verantwoordelijk is voor problemen en dus vermeden moet worden bij bepaalde medicijnen.

Een verhaal apart is de interactie met alcohol, dat ook als voedingsmiddel beschouwd kan worden. Die interactie zal in dit artikel buiten beschouwing blijven, omdat we al eerder in Pharma Selecta aandacht aan deze materie hebben besteed.[1]

 

Blijft over een poging om enige orde te scheppen in een gebied waarvoor de patiënt in de dagelijkse praktijk van de openbare apotheek veel tijd en aandacht vraagt. Achtereenvolgens worden besproken de invloed van voeding(sbestanddelen) op de absorptie, op het metabolisme, op de excretie en op de farmacologische activiteit van geneesmiddelen. Omgekeerd is er ook beïnvloeding mogelijk van de voedingsstatus van de patiënt door geneesmiddelen. Tenslotte wordt de mogelijkheid genoemd van overgevoeligheid voor voedingsbestanddelen in geneesmiddelen.

Beïnvloeding van de absorptie

 

Normaliter worden oraal toegediende geneesmiddelen vanuit het lumen van de maag door het epitheel getransporteerd naar de capillaire vaatjes in de wand van het maagdarmkanaal. De bloedstroom in die bloedvaatjes kan door voedsel worden beïnvloed: maaltijden met veel eiwit geven een versterkte doorbloeding, terwijl veel koolhydraten dat niet doen.[2] Ook het volume van de maaginhoud kan effect hebben op de doorstroming.

Algemeen geldt dat de aanwezigheid van voldoende vocht een verbetering geeft van de absorptie van een geneesmiddel. Zuiver theoretisch zou een meer geconcentreerde oplossing een sterkere transportstroom door het membraan geven. Door de grotere snelheid van oplossen en het contact met een groter oppervlak van het maagdarmkanaal treedt echter toch een betere absorptie op bij een groter volume vocht waarmee het geneesmiddel wordt ingenomen.[4]

Andere vormen van wisselwerking tussen geneesmiddelen en voedsel zijn onder meer veranderingen in de motiliteit van de darm, betere opname door aanwezigheid van vetten, beter oplossen en verdelen van het geneesmiddel, verminderde eiwitbinding en veranderingen in de zuurgraad van de maag.

Verandering van de motiliteit van de darm kan betekenen dat de passage van de maag naar de darm vertraging oploopt en juist in die (dunne) darm vindt de grootste opname van geneesmiddelen plaats.[4] Vertraagde maaglediging kan worden veroorzaakt door warme maaltijden, voedsel met een hoog vetgehalte of met een hoge viscositeit. De hierdoor vertraagde absorptie betekent niet automatisch dat er ook minder van het geneesmiddel wordt geabsorbeerd, maar dat de tijd tot aan het bereiken van de piekconcentratie wordt verlengd.

Een geneesmiddel moet in de regel of heel klein zijn om door de poriën een celmembraan te passeren, of niet-geïoniseerd en vetoplosbaar om passief transport door de maagmucosa te ondergaan. Omdat de pH invloed heeft op de ionisatie van stoffen, zal de zuurgraad van de maag invloed hebben op de absorptie van geneesmiddelen.

Naast het voedsel zelf vormen de zogenaamde voedingssupplementen - die overal en nergens te koop zijn - een niet te onderschatten probleem. Naast de vitamines bevatten deze middelen vaak een groot aantal mineralen. Juist die mineralen, zoals ook voorkomend in veel vrij verkrijgbare antacida, zorgen voor veel interacties. In de betere kookboeken staan overigens vaak tabellen waarin van de belangrijkste voedingsbestanddelen de globale samenstelling wordt gegeven.

Vertraagde of verminderde absorptie

 

Van een aantal middelen is bekend dat ze juist vanuit een lege maag aanzienlijk beter worden opgenomen. Voorbeelden zijn cefalexine, erytromycine (base en stearaat), fluorouracil, levothyroxine, lincomycine, penicillamine, veel penicillinederivaten, propantheline en sotalol. Voor de tetracyclines (behalve doxycycline en minocycline) geldt dit ook, maar deze veroorzaken dan wel vaak misselijkheid en braken.

Vanwege de optredende maagdarmstoornissen bij inname op een lege maag geldt het advies 'bij de maaltijd' ook voor acetylsalicylzuur, ferrozouten, isoniazide, ampicilline en rifampicine.[4] Carbasalaatcalcium zou volgens de fabrikant bij voorkeur op een lege maag moeten worden ingenomen.

Slechts van een zeer beperkt aantal geneesmiddelen bestaat documentatie over een klinisch belangrijke interactie met voedingsbestanddelen. Dit zijn de bisfosfonaten, digoxine, levodopa, nitrendipine, penicillamine en warfarine. Daarnaast wordt een aantal stoffen genoemd waarbij waarschijnlijk een interactie optreedt, maar deze is niet goed gedocumenteerd. D'Arcy noemde onder andere atenolol, captopril, carbidopa, chloroquine, flecaïnide, methyldopa, en fenytoïne.[2]

De bisfosfonaten worden onder andere gebonden aan mineralen als calcium, ijzer, magnesium en aluminium. Kalkrijke voedingsstoffen als bijvoorbeeld melk, kaas en hazelnoten, maar ook antacida en laxantia met magnesiumzouten, moeten niet tegelijk met bisfosfonaten worden ingenomen. Evenals de hiervoor genoemde stoffen moeten ook ijzerpreparaten niet binnen twee uur na inname van het bisfosfonaat worden ingenomen.

 

Bij anti-Aids-medicatie vermindert voedsel onder andere de piekspiegels en de biologische beschikbaarheid van zidovudine en didanoside, die dus voor de maaltijd moeten worden ingenomen. Ook andere middelen die bij de begeleidende infecties van Aids worden gebruikt, geven nogal eens een wisselwerking met voedsel. Daardoor is een schema voor het innemen van alle medicatie voor een Aids-patiënt een voortdurende bron van (farmaceutische patiënten)zorg. Voor een bespreking van deze problemen zij verwezen naar het boekje 'Aids en apotheker'.[11]

 

Vezelrijke voeding kan zorgen voor adsorptie van geneesmiddelen. Dit is beschreven van digoxine, lithiumzouten, lovastatine en tricyclische antidepressiva.

 

Levodopa en methyldopa vormen complexen met ijzer. Van methyldopa is een afname van de resorptie met ruim 60% beschreven bij gelijktijdige inname met een ijzerverbinding.

 

Stijging van de pH zorgt voor verminderde absorptie van onder andere itraconazol.

Vermeerdering van absorptie

 

Bij het verwerken van vetbestanddelen uit het voedsel worden met behulp van lipasen en galzouten micellen gevormd die zorgen voor opname van de monoglyceriden en vetzuren. Deze micellen en galzuren kunnen de bevochtiging van slecht oplosbare geneesmiddelen verbeteren, waardoor via solubilisatie een grotere oplosbaarheid kan worden verkregen.

Griseofulvine-bloedspiegels zijn bij een vetrijke maaltijd tweemaal zo hoog als wanneer het middel wordt ingenomen op een lege maag. Ook voor danazol, halofantrine, ± -tocoferol nicotinaat, atovaquon en retinoïnezuurderivaten is eenzelfde effect aangetoond. Deze middelen moeten dus in ieder geval met de (vetrijke) hoofdmaaltijd worden ingenomen.[6]

Magnesiumhydroxide vergroot de absorptie van ibuprofen als gevolg van de stijging van de pH, waardoor ibuprofen beter oplosbaar wordt.

Van nitrofurantoïne wordt 200-400% meer opgenomen wanneer het met voedsel of melk wordt genomen. De vertraagde maaglediging geeft namelijk meer tijd voor het oplossen van de nitrofurantoïne.

De absorptie van cefuroximaxetil wordt verbeterd door de aanwezigheid van voedsel, maar waarom dat gebeurt, is niet duidelijk.

Invloed op het metabolisme

 

Soms ondergaat al bij opname een aanzienlijk deel van het geneesmiddel een metabole omzetting in de darmwand of bij de eerste passage van de lever. Dit first pass metabolisme kan door de aanwezigheid van voedsel geremd worden, waardoor een stijging optreedt van de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Voedsel vermindert het vermogen van de lever tot een uitgebreid first pass metabolisme van hydralazine, propranolol en metoprolol. Dit positieve effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid lijkt echter bij gebruik van een doseringsvorm met vertraagde afgifte grotendeels teniet gedaan te worden

Verscheidene psoraleenderivaten en ook het flavonoïd-glycoside naringenine in grapefruitsap zijn in staat de iso-enzymen CYP1A2, CYP2A6 en vooral CYP3A4 van het cytochroom-P450-systeem in de darmwand te remmen. Deze interactie werd bij toeval ontdekt in een studie naar de interactie van felodipine met alcohol toen getracht werd met grapefruitsap te blinderen voor de toediening van alcohol. Er treedt een sterke stijging op van de biologische beschikbaarheid van enkele calciumantagonisten van het nifedipine-type, bijvoorbeeld nisoldipine, felodipine en nitrendipine, maar ook van saquinavir. Van een aantal andere middelen is een mogelijk relevant effect aangetoond dat iets minder uitgesproken is dan bij de zojuist genoemde stoffen. Het betreft nifedipine, nimodipine, verapamil, ciclosporine, midazolam, triazolam en terfenadine. Deze lijst is verre van compleet, omdat bij veel geneesmiddelen niet is gekeken naar het effect van grapefruitsap.[5]

Overigens is het effect het meest uitgesproken bij gelijktijdige inname. Het drinken van grapefruitsap twee uur na innemen van het geneesmiddel geeft een minder uitgesproken interactie. Of eventueel met grapefruitsap een medicijnsparend effect kan worden bereikt, is nog onvoldoende onderzocht. Deze 'strategie' kan derhalve (nog) niet worden aangeraden.

Omdat pyridoxine kan fungeren als co-decarboxylase, kan inname van grotere hoeveelheden van deze vitamine de bloedspiegel verlagen van onder andere levodopa.

Invloed op de excretie

 

Wanneer door een strikt vegetarisch dieet of eiwitarme voeding de pH van de urine stijgt, kan de excretiesnelheid van zwak basische stoffen (bijvoorbeeld kinine of pethidine) lager zijn dan verwacht.

Van diverse geneesmiddelen is bekend dat ze invloed kunnen hebben op de mineraalhuishouding van het lichaam. Onder andere de steroïden (mineralocorticoïden) en oestrogenen geven natriumretentie, terwijl de thiazide- en lisdiuretica depletie geven van K, Na, Ca, Mg en Zn. Niet zelden zijn deze effecten reden om de voeding aan te passen. Een natriumbeperkt dieet kan worden aangeraden of, in geval van depletie, het eten van kaliumrijke voedingsstoffen als gedroogde abrikozen of perziken, bonen, erwten of linzen. Een natriumbeperkt dieet kan echter ongewenst zijn. Natriumbeperking kan namelijk aanleiding geven tot een verlaging van de uitscheiding van calcium met de urine, hetgeen kan leiden tot de vorming van nierstenen. Ook kan terugresorptie van lithium in de proximale tubulus leiden tot intoxicatie.[10]

Farmacodynamische interacties

 

Ook is het mogelijk dat voedsel farmacologisch actieve bestanddelen bevat die de effectiviteit van een tegelijkertijd ingenomen geneesmiddel kunnen veranderen.

De bevliegingen van bepaalde diëten zouden er theoretisch toe kunnen leiden dat men bij op groenten gebaseerde kuren dermate veel vitamine K binnen krijgt, dat de werking van anticoagulantia verminderd wordt. Peterselie en boerenkool bevatten veel vitamine K en ook van spinazie, broccoli, knolraap en spruitjes zou iemand die op anticoagulantia is ingesteld, niet te veel moeten eten (maximaal 100 g per dag).[9]

Bijna klassiek is de interactie tussen MAO-remmers en tyraminerijk voedsel zoals kaas, gistproducten, avocado, wijn (o.a. Chianti), bier, wild, lever (vooral kippenlever) en chocolade. Het gevolg is een hypertensieve crisis. Hoewel gezegd wordt dat de 'selectieve' MAO-A-remmer moclobemide minder problemen zou geven, wordt in de bijsluiter nog steeds het gelijktijdig gebruik van tyraminerijk voedsel genoemd als mogelijk risico.

Beïnvloeding van de voedingsstatus door geneesmiddelen

 

Van een aantal medicijnen is bekend dat ze de behoefte van het lichaam aan bepaalde vitamines kunnen vergroten. Colchicine kan de opname van vitamine B12 verminderen. Orale anticonceptiva, hydralazine, isoniazide en penicillamine geven een verhoogde behoefte aan pyridoxine (B6). Salicylaten en tetracycline vragen meer vitamine C. Paraffine kan een vermindering geven van de opname van vetoplosbare vitamines (A, D, E en K).[7]

 

Vooral bij ouderen wordt de voedingsstatus door sommige geneesmiddelen sterk beïnvloed. Digoxine kan, met name bij overdosering, anorexie geven, hetgeen bij ouderen sneller tot complicaties kan leiden.

Overgevoeligheid voor voedingsbestanddelen in geneesmiddelen

 

Overgevoeligheid voor bestanddelen van voedsel kan reden zijn om op te passen met bepaalde formuleringen van geneesmiddelen. Gluten kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken bij patiënten met coeliakie. Farmaceutische grondstoffen die gluten kunnen bevatten, zijn tarwezetmeel en voorverstijfseld zetmeel bereid uit tarwezetmeel. Het gebruik van dit type voorverstijfseld zetmeel is met ingang van 1-1-98 niet meer toegestaan. Het is niet waarschijnlijk dat de hoeveelheid gluten die bij gebruik van tarwezetmeelbevattende geneesmiddelen maximaal per dag wordt ingenomen een exacerbatie van coeliakie zal veroorzaken, maar geheel uit te sluiten is het niet. In het Pharmaceutisch Weekblad staat een lijst van geneesmiddelen die mogelijk gluten bevatten.[12]

Voorzichtigheid is eveneens geboden voor patiënten met een lactose-intolerantie. Dat laatste is voor de zelfbereidende openbare apotheek van belang, omdat in de meeste capsules lactose wordt gebruikt als standaard-vulmiddel. Bij een lactose-intolerantie is sprake van een drempelgevoeligheid. Pas vanaf een bepaalde dosis zullen klachten ontstaan. Doses tot 6 gram per keer hoeven geen klachten op te leveren. Lactosebevattende geneesmiddelen bevatten zo weinig lactose dat ze in principe door mensen met een intolerantie zonder problemen gebruikt kunnen worden.[13]

De rol van de openbare apotheker

Pharma Selecta propageert al sinds jaar en dag de openbare apotheek als een plek waar de patiënt naast zijn geneesmiddelen ook informatie kan krijgen. Het werk van de apotheker en zijn assistenten is niet afgelopen als hun het doosje uit handen genomen is. De zorg voor een optimaal gebruik van geneesmiddelen vereist het geven van informatie, juist ook over het tijdstip van innemen. De fabrikant moet verplicht worden de informatie aan te leveren over de interacties van zijn geneesmiddel met voedsel. En het is de taak van de apotheek om die informatie op een begrijpelijke manier door te geven aan de patiënt. Aangezien er nog niet veel bekend is over de interacties tussen voedsel en geneesmiddelen, ligt er nog een schone taak om de patiënt bewust te maken van de mogelijkheid van een wisselwerking tussen zijn medicijnen en zijn dagelijks voedsel.

 

Ook de (huis)arts zou er goed aan doen bij het vaststellen van de te volgen farmacotherapie in de afwegingen ook de voedingstoestand en de eetgewoonten van de patiënt te betrekken.

 

Waar een duidelijk advies relevant is over de al dan niet wenselijkheid van tegelijk voedsel en geneesmiddel in de maag, zal dat meestentijds door de apotheek wel gegeven worden bij het afleveren. Het zal in elk geval ook mondeling gegeven moeten worden, omdat gelezen èn gezegd beter beklijft dan enkel wijzen op het etiket. Wanneer het geen verschil maakt of wanneer er geen duidelijkheid is te geven over het inneemtijdstip, kan het best aangeraden worden een vaste tijd aan te houden. Dat kan bij een eenmaal daags gebruik het best telkens dezelfde tijd van het etmaal zijn. Bij meermalen daags doseren kan men de patiënt erop te wijzen dat hij er goed aan doet zijn geneesmiddel zoveel mogelijk onder dezelfde omstandigheden in te nemen: steeds een vaste tijd tussen inname en maaltijd, en met voldoende vloeistof.

Bij het verkopen van middelen die mineralen bevatten, zowel antacida als laxantia en combinaties van vitaminen en mineralen, zou de apotheek - juist ook bij zelfzorgmiddelen - de verstrekking via de apotheekcomputer moeten verwerken. Op die manier kan de interactie met bestaande medicatie worden bewaakt, en kunnen mogelijk problemen voorkomen worden. In de praktijk van alledag kost dat wat meer tijd. Onze professionaliteit vereist echter dat we meer tijd vrijmaken voor zekerheid.

Literatuur

 

1 ;Guchelaar HJ. Geneesmiddelinteracties met alcohol. Pharm Sel 1994;10:8-13.

2 ;d'Arcy PF. Nutrient drug interactions. Adverse Drug React Toxicol Rev 1995;14: 233-254.

3 ;Kirk JK. Significant drug-nutrient interactions. Am Fam Physician 1995;51:1175-1182.

4 ;Merkus FWHM, de Smet PAGM. Geneesmiddelen vóór, tijdens of na de maaltijd. In: Medicatiebegeleiding. KNMP 1990; p. 382-397.

5 ;Fuhr U. Drug interactions with grapefruit juice. Extent, probable mechanism and clinical relevance. Drug Saf 1998;18:251-272.

6 ;Charman WN et al. Physicochemical and physiological mechanisms for the effect of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J Pharm Sci 1997;86:269-282.

7 ;Thomas AJ. Drug-nutrient interactions. Nutr Rev 1995;53:271-282.

8 ;Williams L et al. The influence of food on the absorption and metabolism of drugs: an update. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1996;21:201-211.

9 ;Harris JE. Interaction of dietary factors with oral anticoagulants: review and applications. J Am Diet Assoc 1995;95:580-584.

10 ;Bennett WM. Drug interactions and consequences of sodium restriction. Am J Clin Nutr 1997;65(suppl):678S-681S.

11 ;Mil JWF van (red.). Aids en apotheker, een onbekend terrein. KNMP 1997.

12 ;Weda M et al. Geneesmiddelen en gluten, het probleem is straks de wereld uit. Pharm Weekblad 1998;133:1392-1398.

13 ;Vries S de, Schaafsma E. Lactose in farmaca geeft geen problemen. Pharm Weekbl 1998;133:650.