Marihuana als geneesmiddel
high expectations?
M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Cannabis wordt al honderden jaren met wisselend succes als geneesmiddel toegepast. De laatste jaren staat het weer in de belangstelling voor de behandeling van met name misselijkheid en braken veroorzaakt door chemotherapie en eetlustproblemen bij patiënten met kanker of AIDS. Het anti-emetisch effect is redelijk goed gedocumenteerd en is vergelijkbaar met dat van prochloorperazine en (laag gedoseerd) metoclopramide. Vergelijking met moderne serotonine-antagonisten ontbreekt. Het eetlust-stimulerend effect is in enkele studies aangetoond. Het is niet duidelijk of dit ook leidt tot gewichtstoename. De toepassing bij multiple-sclerosepatiënten (vermindering van de spasticiteit en verbetering van het algemeen welbevinden) wordt alleen anecdotisch beschreven. Nader onderzoek is hier nodig.
De psychotrope bijwerkingen worden door veel patiënten als hinderlijk ervaren. Ongeveer 20% stopt om deze reden met de therapie. De cardiovasculaire bijwerkingen kunnen het gebruik bij ouderen en cardiovasculair gecompromitteerde patiënten beperken.
Synthetisch THC is in Nederland op artsenverklaring verkrijgbaar. De kosten zijn hoog. Marihuana mag niet op recept via de apotheek verstrekt worden. Dit bemoeilijkt de verkrijgbaarheid en maakt kwaliteitscontrole vrijwel onmogelijk. Een gedoogbeleid in dezen is wenselijk.
Abstract
Cannabis has been used as medicinal agent with varying success for hundreds of years. In recent years interest has again focused on cannabis for the treatment of the nausea and vomiting caused by chemotherapy and the diminished appetite of people with cancer or AIDS. The anti-emetic effect is reasonably well documented and is comparable to that of chlorpromazine and low doses of metoclopramide. There have been no comparative studies of cannabis and modern serotonin antagonists. Several studies have demonstrated the appetite-stimulating effects of cannabis, but it is not clear whether this increased appetite leads to weight gain. There is only anecdotal evidence of its effect (decreased spasticity and enhanced well-being) in patients with multiple sclerosis, and for this reason research in this setting is needed. Many people experience the psychotropic effects as a nuisance and they are the reason why about 20% of patients stop treatment. The cardiovascular side effects can limit the use of cannabis by the elderly and by people with a compromised cardiovascular system. Synthetic THC can be obtained by special prescription in the Netherlands, but is expensive. Marihuana cannot currently be supplied by pharmacists even if it is prescribed, a situation
which makes it difficult to obtain and which makes quality control impossible. A lenient, flexible policy is needed with regard to the medicinal use of marihuana.
Pharm Sel 1998;14:103-107.
Inleiding
De medische toepassing van cannabisproducten staat de laatste tijd zeer in de belangstelling. Met een zekere regelmaat verschijnen meldingen van gunstige effecten van deze producten bij patiënten met doorgaans ernstige ziektes, waarvoor geen bevredigende therapie voorhanden is.
Cannabisproducten worden verkregen uit de plant Cannabis sativa. In het midden van de vorige eeuw beschreef Oesterlen onder andere Herba Cannabis als een plantaardig geneesmiddel, waarvan de werking niet geheel duidelijk was. Hij vergeleek het effect met dat van opium en (deels) belladonna. De indicaties varieerden van prikkelhoest en hemorroïden tot cholera en tetanus. Ook bij psychische aandoeningen werd cannabis toegepast. Het resultaat was echter "[..] meist jedoch ohne jeden Nutzen".[1]
In de tweede helft van deze eeuw werden cannabisproducten populair als (illegaal) genotmiddel en verdween de eventuele medische toepassing naar de achtergrond.
De laatste decennia zijn allerlei, veelal casuïstische, mededelingen verschenen waarin gunstige effecten worden beschreven bij een aantal aandoeningen. Met name een anti-emetisch en eetlustopwekkend effect bij patiënten die chemotherapie ondergaan of lijden aan AIDS en een gunstig effect bij MS-patiënten is gemeld.[2]-4 Het betreft hier vooral speculatieve en/of casuïstische publicaties, waarvan de wetenschappelijke waarde beperkt is. Dit heeft de gezondheidsraad tot het standpunt gebracht dat cannabisproducten geen geneesmiddel zijn.[5] Voor de Inspectie voor de Gezondheidszorg was dit aanleiding het op recept afleveren van marihuana door apothekers te verbieden.[6] Inmiddels was in 1995 de Stichting Maripharm opgericht. Deze stichting produceerde op kleine schaal marihuanaproducten die aan apothekers werden geleverd.[7] Er werd gegarandeerd dat het gehalte aan werkzame stof constant was en dat het product niet gecontamineerd was met pathogenen. Door het standpunt van de inspectie werd het voor patiënten echter onmogelijk via de apotheek marihuana te betrekken. Als reactie hierop bood een aantal coffeeshops deze patiënten (op medisch advies) marihuana aan, tegen kostprijs.[8]
Met name in de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk werd in steeds bredere kring gepleit voor meer onderzoek naar de mogelijkheden van medische toepassing van cannabis en de verschillende cannabinoïden.[9 ;10] Met name de medische toepassing van marihuana geeft aanleiding tot discussie. Tegenstanders vinden, met name in de Verenigde Staten, dat een middel, dat bestreden wordt als 'illegal substance' niet medisch gebruikt zou moeten worden, omdat het illegaal gebruik hierdoor bevorderd zou worden. Deze redenering is onhoudbaar. Morfine zou dan immers ook niet meer als analgeticum gebruikt mogen worden, laat staan heroïne en cocaïne.
In Nederland is inmiddels een preparaat met synthetisch THC verkrijgbaar op artsenverklaring.[11] Synthetisch THC wordt wel gezien als (niet geregistreerd) geneesmiddel. Overigens is er ook een discussie gaande over de keuze voor THC of het product marihuana. Voordeel van THC is de goede doseerbaarheid per os. Een geclaimd voordeel van marihuana is de aanwezigheid van honderden meer of minder actieve bestanddelen naast THC. Hierdoor zou het klinisch effect beïnvloed worden.
Het onderzoek van cannabisproducten richt zich vooral de farmacologie van de verschillende cannabinoïden die geïsoleerd zijn. Het belangrijkste werkzame bestanddeel is het delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) waarmee ook het meeste onderzoek is gedaan. De afgelopen jaren is de kennis op dit gebied aanzienlijk toegenomen.
In het centraal zenuwstelsel (CZS) is een specifieke cannabinoïd-receptor geïdentificeerd van het CB1-subtype (CB1R). Messenger RNA, dat codeert voor het humane CB1R, wordt voornamelijk in het CZS gevonden, met zeer hoge concentraties in cellen van de hippocampus en de cortex. Daarnaast is een ander subtype receptor (CB2R) geïdentificeerd, onder andere in een humane promyelocytische leukemische cellijn. Zowel de CB1R als de CB2R worden gestimuleerd door THC. Lichaamseigen liganden die aan deze receptoren binden, behoren tot de eicosanoïden. De eerste die geïdentificeerd is, werd anandamine genoemd. In dierexperimenteel onderzoek blijken de effecten van THC en anandamine vergelijkbaar. Stimulering van CB1R en CB2R leidt tot remming van de vorming van cyclisch AMP. Daarnaast leidt stimulering van CB1R tot remming van de spanningsgestuurde Ca2+-kanalen en tot activering van de K+-kanalen. Hieruit zou een neuroprotectief effect te verklaren zijn.[4]
Zoals hierboven al is opgemerkt, zijn er allerlei casuïstische mededelingen en gesuggereerde gunstige effecten gepubliceerd. Voor sommige indicaties is eveneens wat meer systematisch opgezet onderzoek gedaan. We zullen aan de hand van de verschillende indicatiegebieden de beschikbare literatuur weergeven.
Anti-emetisch effect
De toepassing van cannabinoïden bij misselijkheid en braken tijdens chemotherapie bij kankerpatiënten is de best gedocumenteerde indicatie. In een vrij recent overzichtsartikel zijn 13 studies vermeld in de periode 1975 tot 1996.[3] Hiervan zijn vier gerandomiseerd, dubbelblind en cross-over opgezet en tien tenminste dubbelblind uitgevoerd. THC per os of gerookte marihuana wordt vergeleken met prochloorperazine, metoclopramide en/of placebo. THC werd gegeven in doseringen van 5-15 mg/m2 lichaamsoppervlak. Het bepalen van de dosering bij gerookte marihuana is uiteraard moeilijk, maar was meestal wel geprotocolleerd.
In vijf studies bleek THC effectiever dan prochloorperazine en in twee even effectief. In één studie was THC beter dan metoclopramide per os. In één studie was THC slechter dan metoclopramide iv. Er werd overigens bij een hoog percentage deelnemers (tot 80%) een of meer bijwerkingen geconstateerd. Er leek geen duidelijk verschil te bestaan tussen het effect van THC en gerookte marihuana. De praktische waarde van deze onderzoeken is nogal beperkt, omdat er geen vergelijking met de moderne serotonine-antagonisten, zoals ondansetron, is gedaan. In een (zeker rond 1990) opmerkelijk onderzoek is gekeken naar de ervaringen met en de opvattingen over de toepassing van marihuana als anti-emeticum onder een groep van ruim 1000 leden van de American Society of Clinical Oncology (ASCO).[13] Iets meer dan 70% van deze respondenten meldde tenminste één patiënt die marihuana als anti-emeticum had gebruikt. Voor een synthetisch THC preparaat (Marinol®) was dit 57%. Hieruit kan worden afgeleid dat onder oncologen zeker ervaring bestaat met deze toepassing, zonder dat dit leidt tot gestructureerd onderzoek. Door de groep als geheel werd gerookte marihuana iets effectiever en even veilig als synthetisch THC beoordeeld.
In een ander onderzoek is het aan THC verwante cannabinoïd nabilon (2 mg pre-operatief per os) vergeleken met metoclopramide (10 mg pre-operatief per os) bij patiënten na een totale hysterectomie.[12] Er werd geen verschil in post-operatief braken en misselijkheid tussen beide groepen gevonden. Het enige statistisch significante verschil tussen beide groepen was een geringer opioïdgebruik in de recovery in de nabilongroep (52% vs 19%). De klinische betekenis van dit verschil is niet geheel duidelijk.
Eetlust-stimulerend effect
Zowel bij AIDS-patiënten als bij (terminale) kankerpatiënten kan gewichtsverlies optreden, onder andere door eetlustproblemen. In enkele studies is gekeken naar het effect van THC (2 dd 2,5 mg per os) bij terminale kankerpatiënten en bij AIDS-patiënten.[14 ;15] In beide studies werd een (subjectief) verbeterde eetlust gevonden. Een duidelijke gewichtstoename werd niet gezien, maar in de groep AIDS-patiënten daalde het gewicht niet verder. Een andere publicatie maakt wel melding van gewichtstoename, zowel bij AIDS-patiënten als bij kankerpatiënten.[16]
Glaucoom
Een aantal cannabinoïden waaronder THC kan de intra-oculaire druk verlagen. De korte duur van dit effect en het frequent optreden van bijwerkingen lijkt de klinische bruikbaarheid te beperken. Er zijn verder geen aanwijzingen dat dit effect causaal is of dat deze behandeling bijdraagt aan de preventie van blindheid door glaucoom.[3]
Multiple sclerose
Er zijn enkele casuïstische mededelingen gepubliceerd over gunstige effecten van cannabis op de spasticiteit bij MS-patiënten.[17]-19 Ook zijn er incidentele meldingen van patiënten die een verbetering van hun algemeen welbevinden en warmtehuishouding ondervinden.[19] Goed opgezet onderzoek bij MS-patiënten ontbreekt volledig. In Nederland is door TNO een oriënterend onderzoek opgezet naar het gebruik van marihuana door MS-patiënten en de effecten daarvan.[19]
Overige neurologische aandoeningen
Op theoretische gronden zou bij neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington, enig effect te verwachten zijn. De klinische relevantie hiervan is nog niet duidelijk.
Na een CVA of een schedeltrauma lijkt gezien de resultaten van dierexperimenteel onderzoek een neuronen-sparend effect van sommige CBR-agonisten mogelijk. Gezien de zeer beperkte behandelmogelijkheden van met name het CVA verdient deze toepassing bijzondere aandacht.[4]
De bijwerkingen zijn vooral afhankelijk van de toedieningsvorm, de dosering, de duur van het gebruik en de leeftijd van de patiënt.
Zowel THC per os als marihuana die wordt gerookt, veroorzaken een psychotroop effect. Voor de recreatieve gebruiker is dit ook het gewenste effect, maar voor de patiëntengroepen die hierboven zijn besproken, wordt dit veelal als onaangenaam ervaren. In de meeste studies (met name naar het gebruik als anti-emeticum) wordt een uitval van ongeveer 20% van de patiënten door een psychotroop effect gemeld.[3] Met name worden gemeld derealisatie, euforie, dysforie en concentratiestoringen. Soms worden ook hallucinaties, depersonalisatie en paranoia gemeld.[3]
Daarnaast vormt het roken van marihuana een belasting voor longen en luchtwegen. Dit kan bronchitis en CARA-exacerbaties veroorzaken. Mogelijk is cannabisrook ook carcinogeen. THC per os heeft cardiovasculaire effecten zoals tachycardie, hypotensie en verhoogde perifere doorbloeding.[3 ;4] Met name voor ouderen en cardiovasculair gecompromitteerde patiënten kunnen deze cardiovasculaire effecten ernstige gevolgen hebben. Voor deze groepen patiënten is voorzichtigheid dus geboden.
Een heel ander probleem is de mogelijke contaminatie van marihuana met allerlei pathogene bacteriën en schimmels. Met name bij immuungecompromitteerde patiënten (chemotherapie en AIDS-patiënten) kan deze contaminatie aanleiding geven tot opportunistische infecties.[3] Overigens zou dit probleem voorkomen kunnen worden door een goed gecontroleerde productie.
Na langdurig gebruik van cannabis is wel melding gemaakt van het optreden van blijvende neuropsychologische schade, zoals schizofrenie en psychotische toestanden.[3 ;4] Uit een recent gepubliceerd literatuuronderzoek blijkt echter dat er geen aanwijzingen zijn voor het optreden van irreversibele neuropsychologische effecten door cannabisgebruik.[20] Een uitzondering vormen voor schizofrenie gepredisponeerde jongeren, waarbij cannabisgebruik een psychose kan uitlokken. Het verslavingspotentieel van cannabis tenslotte is geringer dan dat van tabak of alcohol.[21]
Gebruik van cannabis vlak voor of tijdens de zwangerschap is in verband gebracht met meconiumhoudend vruchtwater, lager geboortegewicht, neurologische afwijkingen, het optreden van leukemie bij het kind en intelligentie- en gedragsproblemen op jonge leeftijd.[3 ;4] Gebruik tijdens de zwangerschap dient dan ook sterk te worden ontraden.
Over het gebruik van cannabis tijdens de lactatie zijn geen gegevens bekend. Het lijkt niet onwaarschijnlijk dat cannabinoïden in de moedermelk kunnen overgaan, zodat gebruik tijdens de lactatie moet worden afgeraden.
Dosering, preparaten en toedieningswegen
Cannabinoïden kunnen op verschillende manieren worden toegediend. Dit geldt zowel voor de marihuana als voor een enkel synthetisch cannabinoïd (als regel THC).
Marihuana wordt door recreatieve gebruikers vooral gerookt als sigaret of verwerkt in voedingsmiddelen zoals spacecake. Voor de medicinale toepassing wordt naast de sigaret ook het roken in een waterpijp gebruikt. Voordeel hiervan is dat de rook grotendeels gezuiverd wordt van niet werkzame bestanddelen zoals teer. Een andere mogelijkheid is het bereiden van thee van het kruid (1 gram op 1 liter water anderhalf uur laten trekken) . Voordeel van deze thee is dat de concentratie van cannabinoïden begrensd is door de betrekkelijk geringe wateroplosbaarheid. Te hoge doseringen, met psychotrope bijwerkingen, worden zo vermeden. Een kop thee (200 ml) is voldoende voor een anti-emetisch effect dat de hele dag aanhoudt..
Zoals gezegd is de aflevering van marihuana via de apotheek verboden. Patiënten zullen dus in het alternatieve circuit op zoek moeten naar een betrouwbare leverancier die een kwalitatief goed product levert. Er bestaat overigens een Stichting Patiëntenbelangen Medicinale Marihuana die hierbij wellicht behulpzaam kan zijn. Voor marihuana wordt in de coffeeshop ongeveer f 15,- per gram betaald. Wanneer hier 1 liter thee van wordt getrokken bedraagt de dagprijs dus ongeveer f 3,-. Het bepalen van een dagprijs voor het roken van marihuana is van veel factoren afhankelijk, zodat een schatting moeilijk te maken is. Het alternatief voor medicinaal marihuana is synthetisch delta-9-tetrahydrocannabinol dat in de vorm van capsules in de sterktes 2,5 mg, 5 mg en 10 mg verkrijgbaar is. In Nederland is (voorlopig) alleen de 2,5 mg capsule beschikbaar.
In veel studies wordt een dosering van 2 dd 2,5 mg gebruikt, als eetlustopwekker en als anti-emeticum. Voor deze laatste indicatie is in veel gevallen waarschijnlijk een dosering tussen 10 en 20 mg/dag nodig voor een optimaal effect. Het handelsprodukt Marinol® wordt door Fagron op de markt gebracht. 25 capsules van 2,5 mg kosten ongeveer f 500,-. De dagprijs voor de laagste dosering (2 dd 2,5 mg) is dan f 40,-. Marinol® wordt als niet-geregistreerd geneesmiddel in principe niet vergoed.
Cannabinoïden zijn farmacologisch actieve verbindingen, die een brede range aan klinische effecten kunnen veroorzaken. De klinische relevantie van deze effecten lijkt vaak beperkt. De anti-emetische werking is in een aantal vergelijkende studies aangetoond en is vergelijkbaar met die van prochloorperazine en (laag gedoseerd) metoclopramide. Vergelijking met moderne serotonine-antagonisten is niet beschikbaar, maar het lijkt op grond van vergelijkende studies met onder andere metoclopramide zeer aannemelijk dat deze effectiever zijn. Het eetlustopwekkend effect en de toepassing bij MS-patiënten zijn minder goed gedocumenteerd, maar het is waarschijnlijk dat individuele patiënten een (subjectieve) verbetering ervaren. Aangezien het hier aandoeningen betreft waarvoor de therapeutische mogelijkheden beperkt zijn en de prognose slecht is, zouden patiënten die dat wensen de mogelijkheid moeten hebben proefondervindelijk vast te stellen of gebruik van marihuana een gunstig effect heeft. Gezien de mogelijke bijwerkingen is deskundige medische en farmaceutische begeleiding hierbij noodzakelijk. De taak van de apotheker bestaat dan, naast het afleveren van een kwalitatief goed product, uit het adviseren met betrekking tot dosering en de diverse gebruiksmogelijkheden.
Cannabinoïden verlagen de intra-oculaire druk, maar therapeutische toepassing bij glaucoom is niet zinvol.
Wetenschappelijk gezien verdient het gebruik van THC de voorkeur, aangezien samenstelling en dosering exact bekend zijn. De meerwaarde van marihuana, met een groot aantal werkzame bestanddelen, wordt uit het beschikbare onderzoek niet duidelijk. Praktisch gezien lijkt het gebruik van marihuana als thee echter wel voordelen te bieden. Hiervoor is het nodig dat marihuana van goede kwaliteit wordt gebruikt. De huidige situatie, waarin levering door de apotheek niet is toegestaan, maar levering door anderen wordt gedoogd, maakt controle op kwaliteit en contaminatie vrijwel onmogelijk. Een gedoogbeleid ten aanzien van levering door de apotheek onder het regime van de opiumwet zou een eerste stap in de goede richting zijn.
De kosten van synthetisch THC zijn zeer hoog en zullen voor veel patiënten een onoverkomelijke belemmering vormen. Om tot een verantwoorde plaatsbepaling te komen is goed opgezet onderzoek bij duidelijk gedefinieerde indicaties nodig, zowel voor THC als marihuana. Verder onderzoek bij patiënten met een CVA of schedeltrauma biedt wellicht op langere termijn nieuwe perspectieven voor de behandeling.
1 ;Oesterlen F. Handbuch der Heilmittellehre, 6e Auflage, Tubingen, 1856, blz 750 ev.
2 ;Geus J et al. Alternatieve en additieve middelen bij HIV en aids. Pharm Weekbl 1998;133:578-579
3 ;Voth EA, Schwartz RH. Medical applications of delta-9-tetrahydrocannabinol and marijuana. Ann Int Med 1997;126:791-798.
4 ;Killestein J, Nelemans SA. Therapeutische toepassingen en biomedische effecten van cannabinoïden: farmacologische aanknopingspunten. Ned Tijdschr Geneesk 1997;141:1689-1693.
5 ;Venema FJ. Gezondheidsraad: marihuana geen geneesmiddel. Pharm Weekbl 1996;131:1484-1485.
6 ;Vree PH. Brief: Voorschrijven en afleveren Marihuana op recept. Nr 1997-13 IGZ, dd 22 juli 1997.
7 ;Venema FJ. Wereldproducent van medicinale marihuana. Pharm Weekbl 1996;131:812-814.
8 ;Sheldon T. Medicinal marijuana provided at cost price. Br Med J 1997;315:504.
9 ;Kassirer JP. Federal Foolishness and Marijuana. N Engl J Med 1997;336:366-367.
10 ;Mayor S. BMA wants licensing of cannabis to be changed. Br Med J 1997;315:1329.
11 ;Smeets OSNM et al THC-capsules ter vervanging van marihuana. Pharm Weekbl 1998;133:361-362.
12 ;Lewis IH et al. Effect of nabilone on nausea and vomiting after total abdominal hysterectomy. Br J Anaesth 1994;73:244-246.
13 ;Doblin RE, Kleiman MAR. Marijuana as Antiemetic Medicine: A Survey of Oncologists' Experiences and Attitudes. J Clin Oncol 1991;9:1314-1319.
14 ;Nelson K et al. A phase II study of delta-9-tetrahydrocannabinol for appetite stimulation in cancerassociated anorexia. J Palliat Care 1994;10:14-18.
15 ;Beal JE et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995;10:89097.
16 ;Plasse TF et al Recent clinical experience with dronabinol. Pharmacol Biochem Behav 1991;40:695-700.
17 ;Meinck HM et al. Effects of cannabinoids on spasticity and ataxia in multiple sclerosis. J Neurol 1989;236:120-122.
18 ;Martyn CN et al. Nabilone in the treatment of multiple sclerosis. Lancet 1995;345:579.
19 ;Anoniem. Marihuana als medicijn bij MS ? MenSen 1996;4:12-13.
20 ;Amsterdam JGC van et al. Cognitieve effecten en psychotische effecten na stopzetting van chronisch cannabis gebruik. Ned Tijdschr Geneesk 1998;142:504-507.
21 ;Brink W van der, Geerlings PJ. Farmacotherapie in de zorg voor verslaafden. Pharm Weekbl 1997;132:599-614.