Tolterodine

echte totaalaanpak

C.B. van der Veen en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Tolterodine is een muscarine-antagonist die is geregistreerd voor de behandeling van een instabiele blaas met symptomen van verhoogde aandrang, frequente mictie en/of urge-incontinentie. Er wordt geclaimd dat tolterodine minder bijwerkingen heeft dan oxybutynine, het enige geneesmiddel voor urge-incontinentie waarmee tolterodine vergeleken is. Op grond van onvolledige gegevens moet tolterodine vooralsnog niet gebruikt worden.

 

Abstract
Tolteradine is a muscarinic receptor antagonist that has been registered for the treatment of bladder instability with symptoms of increased urgency, urinary frequency, and/or urge incontinence. Tolteradine is claimed to have fewer side effects than oxybutynin, the only other drug for urge incontinence to which it has been compared. Tolteradine should not be used yet because data about it are incomplete.

 

Pharm Sel 1998;14:114-117

Inleiding

Urge-incontinentie komt wereldwijd voor bij een groot aantal mensen. Alleen al in de Verenigde Staten schat men het aantal personen dat last heeft van urge-incontinentie op 17 miljoen. De aandoening komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Door veranderingen in de blaas wordt het moeilijker om de urine op te houden en verkleint het opvangvolume. Dit leidt bij de patiënt tot ongemakken. Bij farmacotherapie worden toegepast parasympathicolytica, zoals oxybutynine (Dridase^®) en emepronium (Cetiprin^®), of het spasmolyticum flavoxaat (Urispas^®), dat direct op de blaas aangrijpt. Het nadeel van farmacotherapie is het grote aandeel van het placebo-effect en het veelvuldig voorkomen van bijwerkingen.[1 ;2]

De blaas
De blaas heeft een reservoirfunctie en een evacuatiefunctie. Voor de reservoirfunctie geldt dat de spierwand het vermogen moet hebben om zonder drukverhoging het volume in de baas te laten toenemen. Bij een bepaald kritisch volume, ongeveer 250 ml, volgt een blaascontractie. Tegelijkertijd ontspant de blaashals zich en volgt mictie. Indien de blaascontractie onvoldoende is, blijft urine achter. Dit verhoogt de kans op infectie en steenvorming. Wanneer de blaas wel samentrekt maar de sluitspier niet ontspant, loopt de druk in de blaas op. Dit kan voorkomen bij bepaalde neurologische ziekten, zoals een thoracale dwarslaesie. In dit geval lopen de hogere urinewegen gevaar en kan nierinsufficiëntie volgen. De blaas heeft dan meestal een dikke spierwand met trabeculatie en divertikels. Bij een instabiele blaas trekt de blaas al samen bij kleine blaasinhoud; dit noemt men motory urge. Ook kan het zijn dat er steeds aandrang is, de zogenaamde sensory urge.[3]

De spiercellen in de blaas
In de blaas treden spontane depolarisaties van de blaasspier op. Dat deze depolarisaties vanuit de spier afkomstig zijn, blijkt uit het feit dat zij ook voorkomen bij gebruik van receptorantagonisten en bij totale zenuwblokkade door een stof als tetrodoxine.
Op de plek van de spontane depolarisaties zullen de spiercellen van de blaas samentrekken. Door het gebrek aan elektrische geleiding tussen spierbundels onderling zal niet de hele blaas samentrekken, waardoor een toename van druk in de blaas voorkomen wordt. De blaas is op deze manier in staat om tot een ideale verhouding tussen inhoud en oppervlak te komen.[3]
De blaas wordt bij de mens cholinerg geïnnerveerd. De cholinerge receptoren in de blaas zijn van het muscarine type. Tot nu toe zijn bij de mens de muscarine-receptor-subtypes M1 tot en met M5 gevonden. De menselijke blaas bevat zowel M2- als M3-receptoren. De contractie van de blaas wordt waarschijnlijk alleen veroorzaakt door de M3-receptoren. Stimulatie van de muscarine-receptoren in de blaas leidt tot contractie van de blaas en relaxatie van de sfincter, terwijl het effect van anticholinergica een relaxatie van de blaas tot gevolg heeft.[4 ;5]
Om tot een synchrone samentrekking van de spiercellen te komen bij het uitscheiden van de verzamelde urine is het, vanwege de slechte elektrische geleiding onderling, noodzakelijk dat een groot aantal gladde spiercellen in de blaas direct door zenuwen wordt geïnnerveerd. Bij de mens is binnen een straal van 200 nm vanaf iedere spiercel in de blaas een zenuw aanwezig. Door innervatie en door geleiding tussen de spiercellen onderling is gesynchroniseerde contractie van de blaas mogelijk.[3 ;6]

De overactieve blaas
De overactieve blaas heeft last van veelvuldige aandrang, een gering opvangvolume en spontane contracties, die kunnen leiden tot urge-incontinentie.
In de overactieve blaas is vaak een verandering van de elektrische geleiding tussen de spiercellen onderling te zien.
Spontane depolarisaties in een gedeelte van de blaas zullen bij een betere elektrische geleiding tussen de spiercellen onderling ervoor zorgen dat de depolarisatie zich door de blaas voortplant. De druk in de blaas zal groter worden en activatie van rek-sensoren zal leiden tot het gevoel van een volle blaas.[3]
Behalve veranderingen in de spiercellen van de blaas, kunnen ook veranderingen in de nerveuze input van de blaas leiden tot een overactieve blaas. De nerveuze innervatie van de urinewegen ligt in de hersenen en in het CZS. Veranderingen of beschadigingen van de inhiberende zenuwen of sensibilisatie van de zenuwen in de blaas kunnen ervoor zorgen dat mictiereflexen tot stand komen.[7]

Farmacologie

Dynamiek
Tolterodine is een competitieve muscarine-antagonist. Door de antagonistische werking van tolterodine kan lichaamseigen acetylcholine niet leiden tot contractie van de blaas. Tolterodine bezit weinig specificiteit voor de tot nu toe bekende muscarine-receptoren M1 tot en met M5. Dit in tegenstelling tot oxybutynine dat, met name voor de M3-receptor, uitgesproken specificiteit bezit.[8] In vivo is tolterodine echter specifieker werkzaam op de blaas dan op de speekselklieren. Dit kan verklaard worden doordat de M3-receptoren in de speekselklieren wellicht gevoeliger zijn voor muscarine-antagonisten. Wellicht spelen ook de M2-receptoren, naast de M3-receptoren in de blaas, een rol spelen bij contractie van de blaas.[9]

Kinetiek
Tolterodine heeft een groot first pass effect en wordt daarbij omgezet in de werkzame metaboliet 5-hydroxymethyl-tolterodine, kortweg DD 01 genoemd. Deze metaboliet is equivalent aan tolterodine. Het enzym CYP 3A4 zet tolterodine door N-dealkylatie om tot een niet-werkzame stof.[10]
Tolterodine wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden. 80% van de dosis wordt gemetaboliseerd uitgescheiden; 1% als tolterodine en 4,4% als DD 01.[11]
Bij ongeveer 7% van het blanke ras is het enzym CYP 2D6 niet aanwezig. Hierdoor zal bij deze personen de metabolisatie alleen via het CYP 3A4 enzym gaan. Deze personen zijn langzame metaboliseerders. Verder houdt dit in dat bij deze personen hogere plasmaspiegels tolterodine voorkomen en dat DD 01 niet aanwezig zal zijn. Bij langzame metaboliseerders is de halfwaardetijd voor tolterodine dan ook ongeveer 10 uur, terwijl deze anders 2 tot 3 uur bedraagt.
De halfwaardetijd van de werkzame metaboliet DD 01 is 3 tot 4 uur.[12]
De mate van eiwitbinding verschilt sterk tussen de twee stoffen. Tolterodine is slechts voor 3,7% aanwezig als ongebonden stof, terwijl DD 01 voor 36% ongebonden is. De werking wordt veroorzaakt door het niet gebonden tolterodine in langzame metaboliseerders en door niet-gebonden tolterodine en DD 01 in personen die wel CYP 2D6 hebben. Omdat de totale hoeveelheid ongebonden werkzame stof niet verschilt bij snelle of langzame metaboliseerders, hoeft geen doseringsaanpassing plaats te vinden.[10]

Klinisch onderzoek

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werd gedurende vier weken de effectiviteit van tolterodine beoordeeld. Twee doseringen tolterodine werden vergeleken met placebo; 1 mg twee maal daags en 2 mg twee maal daags. Na beëindiging van de studie bleek dat alleen bij een dosering van 2 mg twee maal daags een significante toename optrad van het volume urine dat werd uitgescheiden bij eerste contractie. Ook nam de maximale opvangcapaciteit significant toe. Het aantal micties per 24 uur werd in dit onderzoek niet gemeten.[13]
In een ander onderzoek, dat als supplement is gepubliceerd, werd tolterodine in doseringen van 1 mg twee maal daags en 2 mg twee maal daags, gedurende een periode van twaalf weken vergeleken met placebo en oxybutynine, 5 mg drie maal daags. Gedurende de eerste twee weken van het onderzoek was het voor de deelnemers mogelijk om bij slecht verdragen van de medicatie op een lagere dosering over te schakelen. Van de deelnemers op placebo schakelde 4% over naar een lagere dosering, voor 2 mg twee maal daags was dit 9% en voor de oxybutyninegroep bleek 32% van de deelnemers de dosering naar beneden te hebben aangepast.
Na afloop bleek in alle gevallen een significante toename van het uitgescheiden volume ten opzichte van placebo.[14] Na twaalf weken vond 39% van de deelnemers op placebo dat hun blaasproblemen verbeterd waren. Dit in vergelijking met 41% van gebruikers van 1 mg tolterodine twee maal daags, 52% van gebruikers van 2 mg tolterodine twee maal daags en 50% van gebruikers van 5 mg oxybutynine drie maal daags. In elke groep beoordeelde een percentage van 10% van de deelnemers na afloop van de studie hun blaasproblemen als erger dan voor deelname aan de studie. Bijwerkingen werden ondervonden door 78% van de deelnemers op placebo, 74% met 1 mg tolterodine twee maal daags, 75% met 2 mg tolterodine twee maal daags en 93% van de deelnemers op oxybutynine 5 mg drie maal daags.
Van de deelnemers aan de studie beëindigden de volgende percentages het onderzoek voortijdig: 6% van hen die 1 mg tolterodine twee maal daags kregen, 13% met 2 mg twee maal daags, 27% met oxybutynine 5 mg drie maal daags en 10% van de deelnemers die een placebo kregen.[14]

Bijwerkingen

De voornaamste bijwerking van tolterodine is een droge mond. Deze bijwerking kwam bij 8% van de gebruikers van tolterodine 1 mg twee maal daags voor. 10% van gebruikers op 2 mg twee maal daags meldden deze bijwerking. Bij de placebogebruikers kwam de droge mond slechts een maal voor. Moeite met accommodatie werd door 5% van de 2 mg gebruikers en 3% van de 1 mg gebruikers gemeld. Bij de placebogroep kwam deze bijwerking niet voor. Verder werden gemeld obstipatie en hoofdpijn. Beide bijwerkingen kwamen in dezelfde percentages voor bij gebruikers van tolterodine en placebo.[13]
In de vergelijkende studie van tolterodine met oxybutynine werd droge mond ook als voornaamste bijwerking genoemd. Bij de oxybutyninegroep rapporteerde 78% deze bijwerking. Bij de tolterodinegebruikers met 1 en 2 mg twee maal daags waren dit 24% respectievelijk 40%. In de placebogroep bleek 16% last te hebben van deze bijwerking. Andere bijwerkingen die gemeld werden, waren hoofpijn, maag-darmklachten, duizeligheid en urineweginfectie.[14]

Interacties

Fluoxetine, een CYP 2D6-remmer, remt de omzetting van tolterodine naar de actieve metaboliet DD 01. Serumconcentraties van tolterodine nemen als gevolg hiervan toe. Bij fluoxetine werd de totale hoeveelheid niet-gebonden tolterodine en DD 01 slechts licht verhoogd, hetgeen erop wijst dat de tolterodinedosering niet hoeft worden aangepast. Mogelijk geldt dit ook voor andere CYP 2D6-remmers.[10]
Bij gelijktijdig gebruik van sterker werkzame CYP 3A4-remmers, zoals erythrocine en claritromycine, en bij gebruik van ketoconazol, itraconazol en miconazol is nog niet helemaal bekend wat de implicaties zullen zijn. Het effect van metoclopramide en cisapride kan door tolterodine verminderd worden. Dit omdat deze stoffen direct of indirect cholinerge eigenschappen hebben.[15]

Contra-indicaties

Tolterodine is gecontraïndiceerd bij patiënten met urineretentie, onvoldoende gereguleerd gesloten kamerhoekglaucoom, myasthenia gravis, ernstige colitis ulcerosa en bij een toxisch megacolon.[15]
Bij personen met levercirrose, zijn de serumconcentraties en de halfwaardetijd verhoogd vergeleken met gezonde proefpersonen.
De hoeveelheid DD 01 waar personen met levercirrose aan worden blootgesteld, is echter twee maal zo hoog als bij gezonde proefpersonen, zodat halvering van de dosering noodzakelijk is bij verminderde leverfunctie.
Het effect van een slechte nierfunctie op de kinetiek van tolterodine is nog niet bekend en in verband met een mogelijke accumulatie van metabolieten moet tolterodine niet zonder meer gebruikt worden bij personen met een slechte nierfunctie totdat meer gegevens beschikbaar zijn.[10]

Zwangerschap en borstvoeding

Over het gebruik van tolterodine bij de mens tijdens zwangerschap zijn onvoldoende gegevens beschikbaar. In dierproeven is tolterodine in zeer hoge concentraties schadelijk gebleken. Verder is niet bekend of de stof overgaat in de moedermelk. Tolterodine dient derhalve niet gebruikt te worden bij zwangerschap en lactatie.[15]

Handelspreparaten, dosering en prijs

Tolterodine wordt door Pharmacia & Upjohn op de markt gebracht onder de naam Detrusitol^® en is verkrijgbaar als tabletten van 1 mg en 2 mg in een stripverpakking van vier maal 14 stuks. De stof is geregistreerd voor de behandeling van een instabiele blaas met symptomen van verhoogde aandrang, frequente mictie en/of urge-incontinentie. De aanbevolen dosering is 2 mg twee maal daags. Voor personen met een leverafwijking is de aanbevolen dosering 1 mg twee maal daags.[15]
  apotheek-inkoopprijs KNMP-taxe, oktober 1998

Voorlichting aan de patiënt

De fabrikant heeft bij het lanceren van het geneesmiddel ook een folder en een boekje voor de patiënt uitgebracht. De folder benadrukt dat medicatie vaak niet voldoende is bij een overactieve blaas en dat blaastraining nodig is. De training kan worden uitgevoerd met behulp van het Detrusitol^® Dag- en Nachtboekje.
In dit boekje kan worden bijgehouden op welke tijdstippen de tolterodine tabletten zijn ingenomen en hoe vaak de patiënt naar het toilet moet gedurende de eerste twee weken van de behandeling. Verder wordt bijgehouden of de wachttijd, dat is de tijd die de patiënt met zichzelf afspreekt om te wachten na het voelen van aandrang alvorens naar het toilet te gaan, gehaald wordt. De wachttijd begint bij 1 minuut. Als het lukt om deze minuut te wachten, zet de patiënt een plusje in het boekje. Als de wachttijd van 1 minuut goed gaat, wordt de wachttijd opgevoerd naar achtereenvolgens 3, 5, 10, 15, 20, 30 en 60 minuten. Bij ongewild urineverlies kan ook dit in het boekje worden genoteerd.
Om het effect van de medicatie en training goed te kunnen beoordelen, kan na drie maanden therapie nog eens een week worden bijgehouden.[16]

Conclusie

Doordat nog te weinig vergelijkend onderzoek met oxybutynine heeft plaats gevonden, is nog niet te zeggen of tolterodine minder bijwerkingen heeft dan oxybutynine. Tolterodine is vergeleken met oxybutynine 5 mg drie maal daags, terwijl in de praktijk vaak lager gedoseerd wordt. Wat betreft de interacties scoort tolterodine slechter dan oxybutynine. Kwantificeerbaarheid van de bijwerkingen, bijvoorbeeld de mate waarin droge mond voorkomt in vergelijking met oxybutynine, is in vergelijkende onderzoeken niet aanwezig, zodat afgewacht moet worden of het geclaimde, mildere bijwerkingenprofiel, met name de minder vaak voorkomende droge mond bij langdurig gebruik, ook daadwerkelijk bestaat.
Tolterodine is de eerste van een lange rij nieuwe middelen voor urge-incontinentie die de industrie in de pijplijn heeft. Behalve nog meer muscarine-antagonisten zijn ook stoffen in ontwikkeling die aangrijpen op de spiercontracties in de blaas zelf, zodat ook hier gezien moet worden of tolterodine de goede verbinding is voor urge-incontinentie. Voorlopig zijn er geen voordelen ten opzichte van oxybutynine en dient tolterodine alleen in strak gedefinieerde studies te worden voorgeschreven. Voor tolterodine is in de eerste lijn derhalve geen plaats.

Literatuur

1 ;Terlach GM. New drug may offer relief to overactive-bladder patients. Drug Topics 1998;142:40.

stofnaam	merknaam	prijs per maand
tolterodine 1 mg	Detrusitol®	f 39,60
tolterodine 2 mg	Detrusitol®	78,60
oxybutynine 5 mg	Dridase®	52,20
oxybutynine 2,5 mg	Dridase®	73,80
emepronium	Cetiprin®	30,00
flavoxaat 200 mg	Urispas®	46,80

 

2 ;Kompas, 1998, Ziekenfondsraad, Amstelveen, blz 502.

3 ;Turner WH, Brading AF. Smooth Muscle of the Bladder in the Normal and the Diseased State: Pathofysiology, Diagnosis and Treatment. Pharmacol Ther 1997;75:77-110.

4 ;Nilvebrandt L et al. Tolterodine - a new bladder specific selective muscarinic receptor antagonist: preclinical pharmacological and clinical data. Life Sciences 1997;60:1129-1136.

5 ;Brody TM et al. Human Pharmacology, ed 2, St. Louis, blz 89-92.

6 ;Brading AF. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology 1997;50(suppl 6a):57-67.

7 ;Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997;50(suppl 6a):36-52.

8 ;Nilvebrandt L et al. Tolterodineña new bladder - selective antimuscarine agent. Eur J Pharmacol 1997;327:195-207.

9 ;Graul A et al. Tolterodine. Drugs of the Future 1997;22:733-737.

10 ;Brynne N et al. Influence of CYP 2D6 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolterodinne. Clin Pharmacol Ther 1998;63:529-539.

11 ;Hills CJ et al. Tolterodine. Drugs 1998;55:813-820.

12 ;Brynne N et al. Pharmocokinetics and pharmcodynamics of tolterodine in man: a new drug for the treatment of urinary bladder overactivity. Int J Clin Pharmacol Ther 1997;35:287-295.

13 ;Jonas U et al. Efficacy and safety of two doses tolterodine versus placebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency: urodynamic evaluation. World J Urol 1997;15:144-151.

14 ;Appell RA. Clinical efficacy and safety of tolterodine in the treatment of overactive bladder: a pooled analysis. Urology 1997;50(suppl 6a):90-96.

15 ;Deel 1B van het registratiedossier van Detrusitol^®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, januari 1998.

16 ;Detrusitol^® Dag- en Nachtboekje.