75 miljoen pond omzet zou ons verbazen

D.T.M. Visser en H.J. Gebben, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Dexketoprofen is de S(+)-isomeer van het bekende racemaat ketoprofen met een uitgesproken prostaglandinesynthese-remmende activiteit. Het voordeel van de formulering van dit isomeer als trometamol-zout is dat het vlot geresorbeerd wordt. Inname op de lege maag zou bij acute pijn effectief zijn. Effectiviteit en bijwerkingen zullen na enkele jaren van post-marketing surveillance duidelijk worden. Daarom is tot op heden geen reden om dexketoprofen op de Nederlandse markt toe te laten.

Abstract

Dexketoprofen is the S(+)-isomer of the well-known racemate ketoprofen, which is a strong inhibitor of prostaglandin synthesis. The advantage of the isomer in its formulation as the trometamol salt is its rapid absorption. Indeed, when ingested on an empty stomach, dexketoprofen might be effective against acute pain. Post-marketing surveillance will eventually provide us with information about its efficacy and side-effects. So far, there is no reason to introduce dexketoprofen to the Dutch market.

Pharm Sel 1998;14:120-123.

De S(+)-isomeer van ketoprofen is een propionzuurderivaat en geregistreerd voor de symptomatische behandeling van lichte tot matige pijn, zoals pijn in de skeletmusculatuur, dysmenorroe en kiespijn. Het goed oplosbare trometamol-zout van dexketoprofen zou als voordeel een snel intredende werking hebben, vooral na inname op de lege maag. Het is duidelijk dat ook deze non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) erosieve risico's met zich meebrengt voor maag en darmwand.[1] Voordeel ten opzichte van het racemaat ketoprofen is dat de R-isomeer afwezig is. Door deze afwezigheid heeft de patiënt geen last heeft van 'isomere ballast' die niet gemetaboliseerd en uitgescheiden hoeft te worden, hetgeen een voordeel zou kunnen zijn voor patiënten met verminderde lever- en nierfuncties.[2 ;3]

Helaas is er tot op heden weinig bekend over dexketoprofen. Isomeren zijn bij de NSAID's niet nieuw. De isomeer van ibuprofen, te weten dexibuprofen, is inmiddels uitgebreid toegepast en onderzocht voor meerdere indicaties, zoals reumatische artritis, pijn na tandextracties en overige aandoeningen van onder andere de musculatuur. Onderzoek heeft overduidelijk aangetoond dat er nagenoeg geen verschillen zijn voor wat betreft werking en bijwerkingen tussen de actieve isomeer en een dubbele dosering van het racemaat.[4 ;5] Deze resultaten geven aanleiding tot een kritische houding ten opzichte van het nog aan weinig onderzoek onderworpen dexketoprofen.

Farmacologie

Dynamiek

Ruim 25 jaar geleden toonde Vane aan dat aspirine-achtige stoffen enzymen remden die de synthese van prostaglandines (PG's) verzorgden.[6] Van deze enzymen vormt met name de remming van cyclo-oxygenase (COX)-1 en -2 de basis voor de anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische activiteit van deze NSAID's. PG's worden beschouwd als de meest belangrijke ontstekingsmediatoren, die hyperalgesie veroorzaken door stimulatie van nociceptieve, afferente zenuwbanen. Tevens wordt er door deze PG's een vasodilatatie van capillairen veroorzaakt, met oedeem als gevolg. Leukocyten en macrofagen kunnen buiten de bloedvaten treden en vervolgens aanwezige immuuncomplexen fagocyteren. Invloed op de temparatuurregeling van het lichaam geschiedt via de thalamus.[7]

Van de cyclo-oxygenase-remmende enzymen is COX-1 betrokken bij de productie van PG's die een rol spelen bij het normale functioneren van het organisme, zoals maagprotectie en nierfunctie. COX-2 wordt geassocieerd met inflammatoire stimuli afkomstig van cellen die belast zijn met ons afweermechanisme, zoals macrofagen, monocyten, endotheelcellen en synoviale cellen. Hierdoor wordt voornamelijk de remming van de activiteit van COX-2 verantwoordelijk gehouden voor de klinisch relevante effecten als ontsteking-, koorts- en pijnonderdrukking.[1]

Kinetiek

Na orale toediening van dexketoprofen trometamol wordt de piekconcentratie na gemiddeld 30 minuten bereikt, met een spreiding tussen de 15 en 60 minuten na inname. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 1,65 uur. Het geneesmiddel vertoont net als de meeste andere NSAID's een sterke plasma-eiwitbinding (99%) en het gemiddelde verdelingsvolume is minder dan 0,25 l/kg. Tijdens de eerste 12 uur na toediening wordt 70-80% uitgescheiden in de urine, na conjugatie tot glucuronide.[8] Na toediening van dexketoprofen trometamol wordt in de urine alleen de S(+)-isomeer teruggevonden. Hieruit blijkt dat zich bij de mens geen conversie tot de R(-)-isomeer voordoet. In farmacokinetische studies met herhaalde doseringen wijkt de AUC na de laatste toediening niet af van die na toediening van een eenmalige dosis. Hieruit blijkt dat er geen accumulatie van het geneesmiddel optreedt. Wanneer het geneesmiddel gelijktijdig met voedsel wordt ingenomen, verandert de AUC niet, echter de Cmax daalt en de absorptie verloopt trager.[2 ;9]

Klinisch onderzoek

Recentelijk zijn enkele kleinschalige onderzoeken over dexketoprofen verschenen. Het betreft onder andere een dubbelblind onderzoek bij patiënten met osteoarthritis van de knieën. Het doel van de studie was de vergelijking tussen dexketoprofen trometamol versus diclofenac om pijnstilling en bijwerkingen in kaart te brengen bij patiënten met chronische pijn. Hierbij werd gekozen voor drie maal daags 25 mg dexketoprofen of 50 mg diclofenac, gedurende zeven tot veertien dagen. Beide groepen bestonden uit 50 personen met een leeftijd tussen de 41 en 75 jaar. Deze kleinschalige studie toonde geen significante verschillen aan voor wat betreft de effectieve pijnstilling en bijwerkingen.[12]

Een ander gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij patiënten tussen de 18 en 60 jaar onderzocht de pijnstilling na tandextractie. Dit leverde voor dexketoprofen (10 en 20 mg), vergeleken met ibuprofen (400 mg), wel een snellere, maar even effectieve pijnstilling. Deze studie werd uitgevoerd met 206 patiënten in twee verschillende ziekenhuizen.[13]

Over het racemaat van dexketoprofen, te weten ketoprofen, is wel meer informatie beschikbaar. Onderzoeken uitgevoerd door Garcia Rodriguez e.a. en Langman e.a. met respectievelijk 1.457 en 1.144 patiënten met gastro-intestinale bloedingen laten zien dat er wel degelijk een gradatie bestaat in de mate van ongewenste bijwerkingen van NSAID's.[10 ;11] Beide studies zijn uitgevoerd in Engeland en besloegen een periode van ruim twee jaar. Er werd geen onderscheid gemaakt voor wat betreft de indicatie waarvoor de NSAID's werden voorgeschreven. Garcia Rodriguez e.a. verzamelden hun gegevens uit een door vele artsen gebruikte database. Hierin zijn de medische gegevens van ruim 4 miljoen patiënten opgeslagen. Uit dit bestand werd een selectie gemaakt, bestaande uit 1.922.858 mensen tussen de 25 en 77 jaar. Hieruit selecteerden de onderzoekers 4.727 mensen met gastro-intestinale bijwerkingen als gevolg van NSAID-gebruik. Uitgesloten werden mensen met een recent verleden van alcoholisme, cirrose, maagzweren, Mallory-Weiss syndroom en maligniteiten. Uit deze groep bleven 1.457 gevallen over met de diagnose maagbloeding of -perforatie. De controlegroep bestond uit 10.000 aselect gekozen personen uit hetzelfde bestand. Er werd gekeken naar een oorzakelijk verband tussen NSAID-gebruik en de maag darmproblemen. Hieruit bleek een uitgesproken verschil te bestaan tussen de verschillende NSAID's. Een opsomming van de gevonden odds ratio's betreffende gastro-intestinale bloedingen en perforaties geeft de volgende cijfers: odds ratio's:

Hieruit concluderend is met name ibuprofen (in doseringen tot 1200 mg per dag), gevolgd door naproxen en diclofenac, relatief veilig. Indometacine, piroxicam en azapropazon blijken vele malen toxischer voor het maagdarmkanaal. Wat betreft ketoprofen is er sprake van enige discrepantie tussen beide studies. Nochtans kan ketoprofen niet worden gerekend tot de relatief veilige NSAID's. Gezien het feit dat de S(+)-isomeer het werkzame isomeer is, dat ook de prostaglandinesynthese remt, is het niet aannemelijk dat de erosieve werking van dit isomeer minder zal zijn dan die van het racemaat.

Langman e.a. verzamelden hun gegevens bij 1.144 patiënten die opgenomen waren met maagbloedingen en -perforaties in de ziekenhuizen van vijf grote steden in Engeland. De populatie was 60 jaar en ouder. Er werd een controlegroep gekozen binnen de ziekenhuizen en aselect onder niet gehospitaliseerden van respectievelijk 1.126 en 989 personen. Ter vergelijking volgen hier de gevonden

Nieuwe ontwikkelingen

Recentelijk is aangetoond dat het effect van NSAID's niet alleen is te danken aan perifere inhibitie van prostaglandines. Er komen steeds meer aanwijzingen dat de NSAID's hun effect tevens bewerkstelligen via mechanismen op centraal niveau.[14] Het centrale effect zou deels geregeld worden door de activiteit van endogene opioïden, door blokkade van de serotonine-afgifte en zelfs door de inhibitie van exitatoire aminozuren of NMDA-receptoren.[15 ;16 ;17 ;18] Het werkingsmechanisme is daarmee nog steeds niet geheel ontrafeld. De R-isomeer van ketoprofen is nader onderzocht om te komen tot een veilig analgeticum. Deze isomeer zou maar voor 10% worden omgezet in dexketoprofen. Uit deze onderzoeken zou blijken dat deze R-isomeer minstens zo effectief is voor wat betreft pijnstillende eigenschappen als de S-isomeer, waarschijnlijk op grond van centrale werkingsmechanismen. Er wordt geclaimd dat er vrijwel geen maag-darmbezwaren optreden, bij een zelfde analgetische activiteit. Momenteel wordt er een fase 3 clinical trial voorbereid.[19 ;20] De toekomst zal leren of een van beide isomeren of het racemaat het meest effectief is met een acceptabel bijwerkingenprofiel.

Bijwerkingen

Frequent gemelde bijwerkingen van dexketoprofen zijn dyspepsie, zuurbranden, buikpijn, hoofdpijn en duizeligheid. Minder vaak komen voor misselijkheid, braken, diarree, obstipatie, paresthesieën, nervositeit, hartkloppingen, slapeloosheid, rillingen, perifeer oedeem, hypertensie en huiduitslag. Emstige bijwerkingen van het maagdarmkanaal kunnen zich voordoen, zoals ulcus pepticum, maagbloeding of maagperforatie.

Ook emstige bijwerkingen in andere orgaansystemen zijn mogelijk, zoals hematologische reacties als neutropenie en trombocytopenie, lever- of nierbeschadiging, dermatologische en fotosensibilisatiereacties, bronchospasmen of anafylactische shock. De overige bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van andere preparaten uit de NSAID-groep.[9]

Interacties

Af te raden zijn combinaties met andere NSAID's en hoge doses salicylaten, dit in verband met een optredend synergistisch effect van deze middelen met een grotere kans op ulcera en maag-darmbloedingen. In combinatie met orale anticoagulantia, parenteraal heparine en ticlopidine ontstaat een verhoogd bloedingrisico via remming van de trombocytfunctie en schade aan het maagdarmslijmvlies. NSAID's verhogen de lithiumbloedspiegels die hierdoor toxische waarden kunnen bereiken. Bij behandeling met methotrexaat in hoge dosering (15 mg/week of meer) treedt verhoogde hematotoxiciteit op van het methotrexaat via verlaging van de renale klaring. Eveneens kunnen de toxische effecten van fenytoïne en sulfonamiden worden versterkt.

De combinatie van dexketoprofen met de volgende middelen verdient ook de aandacht: diuretica, ACE-remmers, methotrexaat in lage dosering (tot 15 mg/week), pentoxyfylline, zidovudine, sulfonureumderivaten, bètablokkers, cyclosporine en tacrolimus en thrombolytica.[1 ;9]

Contra-indicaties

Patiënten die overgevoelig zijn voor dexketoprofen of een andere NSAID of voor een van de hulpstoffen in het preparaat zijn gecontraïndiceerd. Ook patiënten die bij eerder gebruik van NSAID's of salicylaten een astma-aanval, bronchospasmen of acute rhinitis hebben ervaren, mogen dit preparaat niet gebruiken. Dit advies geldt eveneens voor patiënten met de volgende ziektebeelden:

actief ulcus pepticum of verdenking hiervan, chronische dyspepsie, maagbloedingen in de historie, de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, astma bronchiale, ernstig hartfalen, matig tot emstige nierinsufficiëntie, emstige leverinsufficiëntie, hemorragische diathese of andere stollingsziekten en bij behandeling met anticoagulantia.[1 ;9]

Zwangerschap en lactatie

Dexketoprofen dient niet te worden ingenomen tijdens zwangerschap en het geven van borstvoeding. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om de veiligheid in deze perioden te kunnen beoordelen.

NSAID's kunnen het contraheren van de uterus blokkeren en zo de bevalling vertragen. Ook kan de intra-uteriene constrictie of afsluiting van de ductus artenosus voorkomen, met als gevolg pulmonale hypertensie en ademhalings -insufficiëntie van de pasgeborene. NSAID's kunnen de trombocytactiviteit in de foetus verminderen en de foetale nierfunctie remmen, met als gevolg oligohydramniosis en neonatale anurie. Het is niet bekend of dexketoprofen overgaat in de moedermelk.[1 ;9]

Handelspreparaat

Dexketoprofen kan waarschijnlijk in het voorjaar van 1999 worden verwacht op de Nederlandse markt. Menarini Farma Nederland zal deze stof introduceren. De tabletten worden verkrijgbaar in twee sterktes, te weten 18,45 mg of 36,90 mg dexketoprofen trometamol, overeenkomend met respectievelijk 12,5 en 25 mg dexketoprofen. Over de prijs, en daarmee de verhouding tot groepsgenoten, is tot op heden geen indicatie van de fabrikant verkregen. Bij introductie zal wel rekening worden gehouden met de positie ten opzichte van de groepsgenoten.

Overigens voorspelden analisten van de Financial Times (Lehman Brothers) nog voor de eerste introductie van dexketoprofen in 1996 in Spanje, een wereldwijde omzet van £ 75 miljoen per jaar.[21 ;22 ;23] Voorbarigheid of werkelijkheid, de toekomst zal het leren.

Voorlichting aan de patiënt

Voor de behandeling van lichte tot matige pijn zijn vele middelen in de handel. De apotheker zal in alle gevallen een eerste keus preparaat moeten adviseren. Indien de voorschrijver de keus laat vallen op dexketoprofen, ligt er een duidelijke taak bij de apotheker om de wijze van gebruik toe te lichten. Eveneens dient te worden gewezen op de mogelijke bijwerkingen van het preparaat bij gebruik op een lege maag, de toedieningswijze die de fabrikant adviseert bij gewenste acute pijnstilling. Deze wijze van gebruik dient enkel beperkt te blijven tot acute pijnstilling. Anders is inname tijdens of na de maaltijd aangewezen. Gezien de halfwaardetijd van dexketoprofen zal drie tot zes maal daags 12,5 mg of drie maal daags 25 mg de gebruikelijke dosering zijn met een maximum van 75 mg per dag. Bij ouderen en mensen met lever- en nierfunctiestoornissen geldt een maximum van 50 mg per dag.

Conclusie

Mogelijk zal dexketoprofen worden geïntroduceerd op de Nederlandse markt als een snel en sterk analgetisch werkend NSAID, geïndiceerd bij lichte tot matige pijn. Of dit preparaat werkelijk veel voor heeft op ketoprofen is de vraag. Uitgebreid onderzoek tussen dexibuprofen en ibuprofen heeft voor deze stoffen laten zien dat de effectiviteit en het bijwerkingenpatroon voor beide stoffen vrijwel identiek zijn. Ook is bekend dat de maximaal haalbare pijnstilling voor alle NSAID's ongeveer even groot is. Beschikbare gegevens over dexketoprofen zijn dermate mager dat wij geen plaats voor dit middel op de Nederlandse markt achten.

Literatuur

1 ;Informatorium Medicamentorium, 1998. KNMP, Den Haag. blz 33.

2 ;Mauleon D et al. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drugs 1996;52(suppl 5):24-46.

3 ;Ariens EJ. Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsence in pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol 1984;26:663-668.

4 ;Rahlfs VW et al. Reevaluation of some double-blind, randomized studies of dexibuprofen (Seractil^®): a state-of-the-art overview. J Clin Pharmacol 1996;36:33S-40S.

5 ;Gabard B et al. Comparison of bioavailability of dexibuprofen administered alone or as part of racemic ibuprofen. Eur J Clin Pharmacol 1995;48:505-511.

6 ;Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature 1971;231:232-235.

7 ;McCormack K et al. Dissociation between the antinociceptive and anti-inflammatory effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a survey of their analgesic efficacy. Drugs 1991;41:533-547.

8 ;Hayball PJ. Chirality and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Drugs 1996;(suppl 5):47-58.

9 ;Deel 1B van het registratiedossier van Ketesse^® resp. Enantyum^®. College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, juli 1998.

10 ;Garcia Rodriguez LA et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:769-772.

11 ;Langman MJ et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994;343:1075-1078.

12 ;Eguidazu I et al. Dexketoprofen versus diclofenac. A randomized double-blind study in patients with osteoarthritis of the knee. Br J Rheumatol 1998;37(abstr suppl):292.

13 ;Gay C et al. Analgesic efficacy of low doses of dexketoprofen in the dental pain model. Clin Drug Invest 1996;11(6):320-330.

14 ;Ferreira SH. Peripheral analgesia: mechanism of the analgesic action of aspirin drugs and opiate-antagonists. Br J Clin Pharmacol 1980;10:237S-245S.

15 ;Jurna I et al. Centyral effects of the non-steroid anti-inflammatory agents, indometacin, ibuprofen and diclofenac, determined in C fibre-evoked activity in single neurons of the rat thalamus. Pain 1990;41:71-80.

16 ;McCormack K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and spinal nociceptive processing. Pain 1994;59:9-43.

17 ;Gerra G et al. Succesful treatment of opiate withdrawal using lysine acetylsalicilate. Curren Ther Res 1983;33:733-739.

18 ;Malmberg AB et al. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance P receptor blocked by spinal cyclooxygenase inhibition. Science 1992;257:1276-1279.

19 ;Cooper SA et al. Analgesic efficacy and safety of (R)-ketoprofen in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol 1998;38:11S-18S.

20 ;Wechter WJ. (R)-ketoprofen in clinical trials. J Clin Pharmacol 1998;38:1S-2S.

21 ;Chiroscience gains first drug approval. Inpharma 1995;11:22.

22 ;First Launch for dexketoprofen. Scrip 1996;nr 2144:16.

23 ;Green D. Biotech company secures approval for first drug. Financial Times 1995;oct 4:28-29.