Modafinil
zonder dipjes de dag door
M.H. Bijker, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Modafinil is een centraal stimulerend middel, dat niet tot de groep van amfetaminen behoort. Het is geregistreerd voor de indicatie narcolepsie. Tot nu toe werd voor deze aandoening gebruik gemaakt van het amfetamine-achtige methylfenidaat, eventueel in combinatie met een antidepressivum. Het nadeel van het gebruik van methylfenidaat is dat de kans op cardiovasculaire, gastro-intestinale, nerveuze bijwerkingen groot is, evenals de kans op tolerantie en misbruik.
Uit dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is gebleken dat modafinil de slaperigheid overdag vermindert. In vergelijking met methylfenidaat is de kans op bovenstaande bijwerkingen, tolerantie en misbruik gering. In een 40 weken durende open studie is geen tolerantie en misbruik gezien. Modafinil lijkt een welkome aanvulling op de huidige, geringe mogelijkheden voor de behandeling van narcolepsie. Vanwege het ontbreken van vergelijkende studies is een plaatsbepaling van het middel moeilijk. Voorschrijven van het middel zal moeten wachten tot vergelijkend onderzoek gepubliceerd is en modafinil toegelaten is tot het GVS.
Abstract
Modafinil is a central nervous system stimulant that does not belong to the group of amphetamines. It is registered for the treatment of narcolepsy. Until recently, this condition was treated with methylphenidate, an amphetamine-like agent, alone or in combination with an antidepressant. A disadvantage of methylphenidate is the high risk of cardiovascular, gastrointestinal, and neurological side-effects and the risk of tolerance and abuse. Double-blind, placebo-controlled trials have shown that modafinil reduces day-time sleepiness. Compared to methylphenidate, it has a much lower risk of causing the above-mentioned side-effects, tolerance, and abuse. Indeed, tolerance and abuse were not detected in a 40-week open study. Modafinil would seem to be a welcome addition to the somewhat limited choice of drugs for treatment for narcolepsy. However, it is difficult to place the drug because comparative data are not available, and until such data are published, modafinil should not be prescribed.
Pharm Sel 1998;14:126-129.
Inleiding
Ziektebeeld
Narcolepsie is een ongeneeslijke, chronische, neurologische aandoening, die van invloed is op vele aspecten in het leven van de patiënt. De ziekte is zeldzaam; de prevalentie wordt geschat op 0,2 - 0,6 personen per 1000, wat het stellen van de diagnose niet eenvoudiger maakt. De aandoening wordt vaak niet herkend, waardoor de patiënt ten onrechte als 'gewoon lui' wordt bestempeld. Uit neurochemische studies kan worden afgeleid dat er zich bij patiënten met narcolepsie twee stoornissen in de hersenen voordoen:
- een verlaagde concentratie dopamine
- een verhoogde concentratie acetylcholinereceptoren van het muscarine type. Narcolepsie is een erfelijke aandoening.[1 ;2 ;3]
De symptomen van narcolepsie kunnen al vanaf de kinderleeftijd optreden, maar in de meeste gevallen wordt de ziekte ontdekt tussen het 20e en 30e levensjaar. Er is sprake van narcolepsie, volgens DSM IV, wanneer gedurende ten minste drie maanden overdag onweerstaanbare aanvallen van slaap optreden. Deze slaapaanvallen gaan gepaard met één of met beide van de onderstaande symptomen:
- kataplexie: korte periodes van spierverlamming, die vooral optreden bij hevige emoties
- droombeeldachtige hallucinaties en slaapparalyse in de overgangsfase tussen slapen en waken; dit is een gevolg van het optreden van REM-slaap.
De aanvallen van slaap zijn het meest invaliderend. Ze kunnen ervoor zorgen dat de patiënt zich lichamelijk en geestelijk niet goed voelt met als gevolg mindere prestaties op school of op het werk. Ook de kans op verkeersongevallen is sterk toegenomen bij patiënten met narcolepsie. Voor het optreden van de slaapaanvallen geldt dat ze aanwezig blijven (zonder behandeling), maar sterk per patiënt in ernst kunnen variëren. Tijdens het leven van de patiënt kunnen de aanvallen van kataplexie zelfs zonder behandeling verminderen. Of dit wordt veroorzaakt door een spontane vermindering van kataplexie of doordat de patiënt de trigger 'emotie' weet te vermijden, is de vraag.[4 ;5]
Therapie
Voor de behandeling van narcolepsie wordt gebruik gemaakt van psychostimulantia. Centraal stimulerende middelen gaan de slaapaanvallen tegen. Combinaties met medicijnen die de REM-slaap onderdrukken, vaak clomipramine of fluoxetine, worden gegeven wanneer er sprake is van kataplexie. Tot de psychostimulantia behoren methylfenidaat, d-amfetamine en pemoline. Van deze wekaminen is alleen methylfenidaat nog in de handel. Door remming van de heropname van dopamine en noradrenaline in het centrale zenuwstelsel zorgt methylfenidaat voor een centraal stimulerend effect. Dit leidt tot toegenomen alertheid overdag en een verminderd aantal slaapaanvallen per dag. Het grote nadeel van de amfetamine-achtigen is het optreden van cardiovasculaire, gastro-intestinale en nerveuze bijwerkingen, het risico van misbruik en de gewenning aan de psycho-activerende werking. Deze middelen zijn niet geschikt voor lange-termijnbehandeling. Modafinil is een niet-amfetamine-achtige stof waarvan dezelfde effecten op het alertheidsniveau als methylfenidaat worden geclaimd. De genoemde bijwerkingen, de kans op misbruik en tolerantie zouden minder zijn.[5 ;6]
Dynamiek
Modafinil verschilt chemisch en farmacologisch van de amfetaminen en van methylfenidaat. In tegenstelling tot de psychostimulantia wordt het stimulerende effect van modafinil niet verklaard door activatie van dopaminerge systemen. Het werkingsmechanisme
van modafinil is nog niet volledig opgehelderd. Uit onderzoek is gebleken dat het effect van modafinil volledig tegen gegaan wordt door prazosine, een selektieve ± 1-antagonist. Modafinil bindt niet aan cerebrale ± 1-receptoren, maar voor het effect is wel een ± 1-adrenerge tonus nodig die in de hersenen gelokaliseerd is. Hieruit is duidelijk geworden dat de stof ± 1-postsynaptische, agonistische eigenschappen heeft.
Vanwege het ontbreken van een effect op het dopaminerge systeem in de hersenen is het risico op tolerantie en misbruik geringer bij modafinil dan bij methylfenidaat.[1 ;5 ;7 ;8]
Kinetiek
Na orale toediening wordt modafinil goed maar langzaam geresorbeerd. Inname samen met voedsel heeft geen invloed op de absorptie. De plasmaconcentratie bereikt een maximum 2 tot 3 uur na inname. De farmacokinetiek van modafinil is lineair, ongeacht de toegediende dosis. De plasma-eiwitbinding, voornamelijk binding aan albumine, is matig (62%). De kans op een interactie met sterk aan eiwit gebonden geneesmiddelen is hierdoor gering.
De belangrijkste metaboliet van modafinil is het farmacologisch niet-actieve modafinilzuur. Ongeveer 40-50% van de dosis wordt omgezet in deze metaboliet. 10% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden. De uitscheiding van modafinil en haar metabolieten vindt voornamelijk renaal plaats.
De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 10 tot 12 uur. Een doseerschema gebaseerd op een één maal daagse of twee maal daagse toediening is hierdoor mogelijk. Dit in tegenstelling tot methylfenidaat, dat twee of driemaal daags gedoseerd moet worden.
In geval van lever- en/of nierfunctiestoornissen is een dosisaanpassing nodig: 100 mg/dag in plaats van 200 mg/dag.[5 ;8]
Een aantal klinische studies is uitgevoerd met modafinil. Het betreft voornamelijk placebo-gecontroleerde onderzoeken. Vergelijkende onderzoeken met methylfenidaat bij narcolepsiepatiënten ontbreken.
In een groot (18 studiecentra), dubbelblind, gerandomiseerd, parallel onderzoek werden de werkzaamheid en de veiligheid van modafinil vergeleken met placebo bij de behandeling van slaapaanvallen (n=283). De onderzoekspopulatie werd verdeeld in drie behandelgroepen: 200 mg modafinil per dag, 400 mg modafinil per dag of placebo. Na een studieperiode van negen weken is de behandeling open label
voortgezet. Resultaten tot 40 weken behandeling zijn bekend. De mate van slaperigheid overdag is bepaald met behulp van de Multiple Sleep Latency Test (MSLT) en de Maintenance of Wakefulness Test (MWT). De tijd tot inslapen (MSLT) was in de twee modafinilgroepen, in week 9 van het onderzoek, groter dan in de placebogroep; voor de 200 mg- en de 400 mg-modafinilgroepen was hierbij geen significant verschil aan te geven (200 mg: 4,7 min.; 400 mg: 5,2 min.; placebo: 3,3 min.). Ten opzichte van de beginsituatie, waarbij de tijd tot inslapen 2,8 min. bedraagt, was in de beide modafinilgroepen een significante stijging te zien (p < 0,001) van de tijd tot inslapen. De MWT liet een soortgelijk resultaat zien. Metingen zijn uitgevoerd vóór behandeling en na drie, zes en negen weken behandelen. Na drie weken behandeling liet de MWT zien dat de patiënten uit de beide modafinilgroepen, onder de condities van de MWT, significant langer wakker konden blijven dan de patiënten uit de placebogroep (200 mg: 8,1 min.; 400 mg: 9,2 min.; placebogroep: 5,6 min.). Ten opzichte van vóór de behandeling was deze tijd significant toegenomen in de modafinilgroepen en niet veranderd in de placebogroep (vóór behandeling: 5,8 min.). Tevens heeft men een subjectieve maat gebruikt voor de bepaling van de slaperigheid overdag, de Epworth Sleepiness Scale (ESS). Hieruit bleek dat patiënten uit de modafinilgroepen zich minder slaperig voelden dan de patiënten uit de placebogroep.
De uitval als gevolg van bijwerkingen was gering: 200 mg: 1%, 400 mg: 12% en placebo: 0%. Uitval leek dosis-afhankelijk. Van de gemelde bijwerkingen kwam alleen hoofdpijn significant (p < 0,05) vaker voor in de modafinilgroepen (200 mg: 52%; 400 mg: 51%) dan in de placebogroep (36%). De hoofdpijn was mild van aard. Het voorkomen van een individuele bijwerking was niet dosis-afhankelijk. Een nadeel van deze studie is dat patiënten met symptomen van kataplexie zijn uitgesloten van deelname. Na 40 weken behandeling met modafinil (open label fase, 200 mg, 400 mg of placebo) werd er geen tolerantie en misbruik van modafinil gezien.[1 ;6]
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd, gekruist onderzoek (uitgevoerd in vier studiecentra) zijn de effecten van modafinil op slaperigheid overdag, kataplexie en nachtelijke slaap vergeleken met die van placebo (n=50). De dosering was hoger dan de standaarddosering. 's Morgens werd 200 mg gedoseerd en om 12.00 uur nog eens 100 mg. Een tweede groep kreeg 's morgens 100 mg en 's middags 200 mg. De patiënten werd gevraagd een slaaplogboek bij te houden en een Maintenance of Wakefulness Test te ondergaan. Uit het slaaplogboek bleek dat de nachtelijke slaap niet verstoord werd door modafinil en dat de mate van slaperigheid overdag significant minder is ten opzichte van placebo, zowel het aantal slaapaanvallen (1,3 resp. 0,95) als de slaaptijd (0,78 resp. 0,53 uur). Modafinil had geen invloed op het aantal aanvallen van kataplexie ten opzichte van placebo (0,32 resp. 0,22). De tijd dat patiënten wakker konden blijven, tijdens de MWT, liet hetzelfde resultaat zien als in de hiervoor beschreven studie.[9 ;10]
In placebo-gecontroleerd, klinisch onderzoek kwam de bijwerking hoofdpijn significant vaker voor in de modafinilgroepen dan in de placebogroep (51% ten opzichte van 36%).[1 ;6]
Verder zijn de volgende bijwerkingen gemeld: aanvallen van nervositeit en agressiviteit, slapeloosheid, anorexie.
Zelden komen gastro-intestinale klachten voor. Misselijkheid kan voorkomen worden door de tabletten tijdens de maaltijd in te nemen.
Verder zijn gemeld jeukende huiduitslag en bucco-faciale dyskinesie.[5 ;8]
Modafinil is een CytP450-inducerende stof. Hierdoor
bestaat het risico op een verminderde betrouwbaarheid van laaggedoseerde
orale anticonceptiva gedurende de behandeling. Na het staken van de
behandeling met modafinil houdt deze onbetrouwbaarheid nog één cyclus
aan. Aan de patiënte moet geadviseerd worden een 'pil' te gaan gebruiken
met een hoog (
50 µg) oestrogeengehalte of een andere vorm van
anticonceptie te kiezen.[5 ;8]
Een farmacokinetische interactie is beschreven in de literatuur voor modafinil en het tricyclische antidepressivum clomipramine. Het mechanisme achter de interactie is onbekend. De bloedspiegels van clomipramine en de metaboliet desmethylclomipramine stijgen bij gelijktijdig gebruik van modafinil (200 mg en 400 mg) en clomipramine (75 en 100 mg). Een dosering van 25 mg clomipramine en 200 mg modafinil is veilig gebleken.[11] Geadviseerd wordt de bloedspiegels van tricyclische antidepressiva, die gelijktijdig met modafinil gebruikt worden, te controleren.
Modafinil moet niet gebruikt worden tijdens het geven van borstvoeding en wanneer er een overgevoeligheid bestaat voor modafinil of één van de gebruikte hulpstoffen.[5 ;8]
Over het gebruik van modafinil tijdens de zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Modafinil dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien dit noodzakelijk wordt geacht door de arts.
Modafinil wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het gebruik tijdens de lactatieperiode wordt afgeraden.[5 ;8]
Preparaat, dosering en prijzen
Modafinil wordt geproduceerd door Nourypharma onder de merknaam Modiodal®. Op het moment is modafinil nog niet geplaatst op bijlage 1 of bijlage 2 van de Regeling farmaceutische hulp, maar staat het in de zogenaamde 'wachtkamer'. De firma Nourypharma heeft besloten modafinil pas op de markt te brengen wanneer het beoordeeld is door de Ziekenfondsraad. Deze beoordeling wordt in januari 1999 verwacht. Modafinil zal waarschijnlijk niet geclusterd worden met methylfenidaat, omdat het ingedeeld kan worden bij een nieuwe therapeutische klasse van geneesmiddelen voor de indicatie narcolepsie. Volledige vergoeding behoort tot de mogelijkheden.
Modiodal® is leverbaar in tabletvorm. Elke tablet bevat 100 mg werkzame stof. De tabletten zijn verpakt in doosjes van 30 stuks met 3 strippen van elk 10 tabletten.
De aanbevolen dosering is 200 mg per dag. De tabletten worden zonder kauwen met wat water, tijdens de maaltijd ingenomen. De dosis kan 's morgens in z'n geheel ingenomen worden of verspreid over de dag: een tablet 's morgens en een tablet rond het middaguur. Na 14.00 uur mag er geen tablet meer ingenomen worden aangezien dit kan leiden tot een eventuele verstoring van de nachtrust.[8]
Prijzen (apotheek-inkoop excl BTW en WTG, KNMP-taxe oktober 1998)
de apotheek-inkoopprijs is niet
bekend, omdat modafinil nog niet op de markt is in Nederland. In Frankrijk
en Groot-Brittannië is modafinil reeds op de markt. De Nederlandse prijs
zal de prijzen in deze landen volgen en waarschijnlijk hoger zijn dan die
van methylfenidaat.
Voorlichting aan de patiënt
| stofnaam | merknaam | ddd | prijs/ddd |
|---|---|---|---|
| modafinil | Modiodal® | 200 mg | f ? *) |
| methylfenidaat | Ritalin® | 30 mg | 0,73 |
*)
De tabletten moeten in z'n geheel worden ingenomen met wat water en bij voorkeur tijdens de maaltijd. De tabletten dienen of 's morgens beide of 's morgens één en 's middags om 12 uur één te worden ingenomen. De patiënt moet erop gewezen worden dat inname van een tablet na twee uur 's middags tot een verstoorde nachtrust kan leiden. De bijwerkingen van modafinil, nervositeit, slapeloosheid, hoofdpijn en misselijkheid, kunnen kort toegelicht worden. Belangrijk is te vermelden dat ze mild en van voorbijgaande aard zijn.
Modafinil is, naast methylfenidaat, geregistreerd voor de behandeling van narcolepsie. Het grote verschil met methylfenidaat is dat het een niet-amfetamine-achtige stof is en dat het bijwerkingenprofiel mild is. Uit placebo-gecontroleerd onderzoek blijkt dat modafinil effectiever is dan placebo. Het vermindert de slaperigheid overdag, de meest invaliderende factor voor een narcolepsiepatiënt. Het heeft echter geen tot weinig invloed op aanvallen van kataplexie.
Modafinil leidt in de tot nu toe uitgevoerde lange-termijnonderzoeken niet tot tolerantie en misbruik, dit in tegenstelling tot de amfetamine-achtigen. Dit is een groot voordeel. Tot nu toe zijn er geen publicaties bekend van vergelijkend onderzoek met methylfenidaat bij narcolepsiepatiënten. Publicaties van vergelijkende studies zijn nodig om de precieze plaats van dit veelbelovende middel in de behandeling van narcolepsie te bepalen.
1 ;Fry JM. Randomized Trial of Modafinil for the Treatment of Pathological Somnolence in Narcolepsy. Ann Neurol 1998;43:88-97.
2 ;Pelin Z et al. HLA-DQB1*0602 homozygosity increases relative risk for narcolepsy but not disease severity in two ethnic groups. Tisue Antigens 1998;51:96-100.
3 ;Mignot E et al. HLA DQB1*0602 is Associated With Cataplexy in 509 Narcoleptic Patients. Sleep 1997;20(11):1012-1020.
4 ;Billiard M. Introduction: Modafinil, a new treatment of narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Drugs of Today 1996;32(suppl I):1-5.
5 ;Farmocotherapeutisch Kompas 1998:127-129.
6 ;Fry JM. Treatment modalities for narcolepsy. Neurology 1998;50(suppl I):S43-48.
7 ;Lyons TJ, French J. Modafinil: the unique properties of a new stimulant. Aviat Space Envir Med 1991;62:432-435.
8 ;Deel IB van het registratiedossier Modiodal®. Nourypharma bv. November 1997.
9 ;Billiard M et al. Modafinil: A Double-Blind Multicentric Study. Sleep 1994;17:S107-112.
10 ;Boivin DB et al. Effects of Modafinil on Symptomatology of Human Narcolepsy. Clinical Neuropharmacology 1993;16(1):46-53.
11 ;Grözinger M et al. Interaction of Modafinil and Clomipramine as Comedication in a Narcoleptic Patient. Clinical Neuropharmacology 1998;21(2):127-129.